【doc】芬氟拉明和右芬氟拉明的下市及其不良反应
芬氟拉明和右芬氟拉明的下市及其不良反
应
14.药物不良反虚杂志1999年第1期删1999,No1 芬氟拉明和右芬氟拉明的下市及其不良反应
橱景勋(中国药品生物饼品检定所,北京1~5o) 摘要两种威胁生命的不良反应,原发,陆肺动脉高压及心瓣膜异常,与芬氟拉明和
右芬氟拉明因果相关.
奉文介绍了白这些不良反应的出现到芬氟拉明和右芬氟拉明从世界撤销的全过
程,井介绍了擞捕造成的'移
响以及芬氟拉明和右芬氟拉明不良反应机制研究的新进展. 美?词芬氧拉硐;右芬氟拉明;不良反应;下市
1概况
肥胖病患者估计全世界约有1亿人,美
国有三分之一的人口患肥胖病由于肥胖是
正热量平衡(positivecaloricbalance)的结
果,所以最好的减肥
是用运动增加热能
的消耗,并控制饮食,减少热量的摄人.但
成功率不高.因此就换用其它方法减肥,例
如手术或药物治疗.现在的减肥药一般是通
过抑制食欲达到减肥的目的,并不是增加热
量消耗达到减肥的目的.目前的减肥药多数
为拟交感胺类衍生物,芬氟拉明和右芬氟拉
是世界上应用最广泛的减肥药.
芬氟拉明(t[enfluramine)是拟交感胺类
衍生物,其减肥作用的机制不明,可能与大
脑中的5一羟色胺浓度或转换率有关.也有
可能与增加葡萄糖的利用有关.右芬氟拉明
(dexfenfluramine)为芬氟拉明的活性旋光异 构体,其作用机制同芬氟拉明.芬氟拉明和 右芬氟拉明都是法国施维雅公司的产品,前 者于36年前上市,后者于13年前上市.世 界上已有6000万人用过芬氟拉明.1000万 人用过右芬氟拉明.它们在美国的上市时间 较晚,芬氟拉明于1973年上市,右芬氟拉 明于1976年上市,分别由美国wveth—Av. east和Interneuron公司生产供应.其商品名 分别为Pondimin和Redux.其它各国的芬氟 拉明和右芬氟拉明产品由法国的施维雅公司 供应.
美国市场上的另一种需处方的减肥药为 芬特明(phentermine).芬特明也是一种拟 交感胺类药,在动物试验和人的临床试验中 有明显的抑制食欲和减肥作用.其作用机制 和其它苯丙胺类衍生物相同,未能证明有原 发性食欲抑制作用,其厌食作用可能继发于 对中枢神经系统的刺激.美国的芬特明由多 家公司供应,有各种不同的商品名,如 Medeva公司的Lolamin.史克公司的Fastin 等,另外还有几种非专利药.芬氟拉明和右 芬氟拉明一般为单独使用,不与其他碱肥药 联合使用,但美国的情况特殊,95%以上芬 氟拉明或右芬氟拉明是与芬特明联合使用. 被称为"芬芬(Fh—Phen)".据说这种联 合使用,可降低芬氟拉明或右芬氟拉明的抑 郁不良反应,并能使芬特明的兴奋作用得到 抑制.但据美国FI)A说美国只批准过单一
的芬氟拉明和芬特明,没批准过芬氟拉明与 芬特明合用产品,"芬芬"属于脱标使用 (off—labe1).
2原发性肺动脉高压(PPH)与芬氟拉明 和右芬氟拉明
1995到1996年问欧盟委员会的专利药 品委员会(CPMP)对芬氟拉明,右芬氟拉 明,安非拉酮,氯苄雷司,芬普雷司,芬美 曲秦等10余种食欲抑制药进行了风险/利益 比评价.重点为其安全性及有效性,特别考 虑了与某些食欲抑制药相关的,风险重并有 生命威胁的原发性肺动脉高压(PPH).得 出的结论为:?只限用于严重肥胖病人,即 BMI(bodyiTlassindex)超过30kg/的病 人.?单一减肥方案无效的病人用作二线
药物不良反应杂志1999年第1期ADRJ1999,^b.1?15
药.?用药时间超过3个月原发性肺动脉高 压的风险加大,所以要考虑用药时间.?由 治疗肥胖病有经验的医生用药.
法国医药局(TheFrenchMedicinesA-
gency)在分析了78例法国报道的肺动脉高 压后,确定今后芬氟拉明和右芬氟拉明以及 安非拉酮,氯苄雷司,芬普雷司和芬美曲秦 应由专家医生处方并且只能用于严重肥胖病 人,用药时间不能超过3个月.该局分析了 挑选出的78倒PPH病人,他们的情况如 下:
78例中有63人的结果已经知道.其中
有23例死亡(14例死于右芬氟拉明;4例 死于芬氟拉明;4侧死于安非拉酮及1例死 于氯苄雷司).4位病人需要肺移植(3人用 过右芬氟拉明:1人用过芬氟拉明),8位病 人等待肺移植(6人用过右芬氟拉明;2人 用过芬氟拉明).其余的人,3人用过芬氟 拉明业已恢复健康,25人尚未恢复健康. 加拿大卫生福利部在一封写给医生的信 中警告说:含芬氟拉明的产品只能短期使 用,不能超过3个月,因为在NewEngland JournalofMedicine上最近刊登的文章报道 说发生原发性肺动脉高压的风险加大了23 倍.这类药的长期疗效尚未确定,而且所有 食欲抑制药的适应证,只限用于MBI不低 于30kg/m2的病人.PPH在一般人群中的 发病率为每年每百万成人1,2例.使用食 欲抑制药3个月以上,患PPH的风险性增 大到每年每百万成人23到43例.PPH患者 55%的存活率为4年.
美国FI)A在l996年国际原发性肺动脉 高压研究(IPPH)的
结束之后.要求 右芬氟拉明的生产厂和供销商修改产品信 息,并将PPH风险性加大的信息通知医生 及病人.在写给医生的信中提出警告说右芬 氟拉明不应用于"美容"减肥.该品只能用 于BMI不低于30kg/rnz的病人. 3心脏?膜异常和芬氟拉明'及右芬'.【拉明 的下市
芬氟拉明和右芬氟拉明由于在美国出现
了心脏瓣膜异常.于1997年夏从世界范围 撤销了.但实际上在1994年10月,1997年 7月之间,比利时业已收到过43侧使用减 肥药的妇女发生心脏瓣膜病的报告.所有病 人都用过芬氟拉明或右芬氟拉明,其中31 例有超声心动图确诊.因为大多鼓病人无症 状,并曾服用多种减肥药包括中草药,所以 结论为"偶然性结果".
美国首先观察到使用"芬芬"和瓣膜心 脏病有相关性是明尼苏达州梅奥诊所和北达 科他州法戈诊所的研究人员.他们观察到 24倒服用"芬芬"的年轻妇女与心脏瓣膜 病相关.报告发
在1997年8月28日NE. JM上.同时美国FI)A也收到了另外9份报 告,总共33份报告.FI)A提出警告说:虽 然用药和瓣膜病之间的直接因果关系投肯 定,但在健康的年轻女性中出现严重而罕见 的疾病,是公共卫生严重担心的闻题.目前 还不知道心脏瓣膜损伤是如何发生的,是芬 特明或芬氟拉明单独引起的还是联合用药的 结果,抑或其它因素所致.
33例病人年龄由30岁到72岁,平均 43.2岁,用药的时间由1个月到16个月以 上.平均9.5月,半鼓以上病人除瓣膜病外 兼有PPH.瓣膜形态学异常出现在僧帽瓣, 主动脉瓣和域二尖瓣.到目前为止,有6 人需做瓣膜置换:发病瓣膜组织与类癌瘤综 合征的瓣膜类似,或与麦角胺中毒的瓣膜类 似.
1997年9月FI)A向芬氟拉明和右芬氟 拉明的供应公司,Wyeth—Ayerst及 Iternetmon公司.展示了来自5个中心的 291侧服用"芬芬"病人超声心动图检查结 果,其中心瓣膜异常者92人,占总人数的 30%.92名超声心动图异常者中主动脉回 流76例,二尖瓣回流21例,其中有2侧兼 有主动脉回流及二尖瓣回流.这些无症状病 人用药时间都在两年左右.
FI)A说:"不正常的百分敷比预想高很
?
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多"是病人不能接受的并要求供应公司自愿 撤销芬氟拉明和右芬氟拉明.供应公司 Wyeth—Ayea'st和Interr~uron说:尽管FDA 的数据是初步分析,不是正式的研究结果, 而且没有基线值,对结果难于作出评价,但 鉴于这些数据,立刻撤销芬氟拉明和右芬氟 拉明还是慎重的.9月16日Wyeth公司在 美国主要报纸上宣布撤销芬氟拉明和右芬氟 拉明,同时也从其它国外市场,如墨西哥, 加拿大和哥伦比亚撤销了他们供应的减肥 药.法国的施维雅公司也模仿美国公司的作 法从世界上其它国家撤销了芬氟拉明和右芬 氟拉明.但美国FDA没要求撤销芬特明, FDA的解释为投有收到单一芬特明引起的 瓣膜病报告,与之相反却收到了单一芬氟拉 明或右芬氟拉明引起的瓣膜病报告.
美国FDA也针对芬氟拉明和右芬氟拉 明撤销后提出的一些问题,作了解释.例 如:观察到的明显瓣膜回流是由芬氟拉明或 右芬氟拉明引起的,还是由肥胖病本身引起 的?FDA回顾了流行病学的数据,提示肥 胖病人的瓣膜回流背景率不比一般人群高. FDA把一般人群的瓣膜异常基线值假定为 1%--2%,并根据Circulation杂志上登出的 超声心动图研究结果把瓣膜异常定义为:其 严重程度超过Trace/triviel/minimal的主动 脉回流或其严重程度超过轻微的二尖瓣回 流.
撤销之后,FDA又公布了截止到1997 年8月29日为止,美国上市后监测机构. Meatch报告的101例心瓣膜异常结果. 同时,又有新的报告支持撤销减肥药. 4芬氟拉明和右芬氟拉明撤销后的问题 4.1白9月15日FDA公布要求禁用芬氟 拉明和右芬氟拉明起,传媒和电视上涌现了 大量的报道,主要集中于肥胖病人以后用什 么药?据说有些病人转向了"Phen—Pro" 即由芬特明和礼来公司的氟西汀(Prc~c) 组成,或转向芬特明和舍曲林(Zoloft,ser— traline)合用H)A说他终于知道了许多医 蕊
生把芬特明和氟西汀联合使用治疗肥胖病, 但他强调礼来公司没报过数据.礼来公司 说:氟西汀在美国仅批准用于治疗抑郁,强 迫观念与行为病和饮食病(食欲过剩),没
批准用于治疗肥胖病.用于治疗肥胖病属于 脱标使用.因此不打算向医生提出警告.美 国新闻报道说:一位乔智亚大学医学院医生 的着作中认为"Phen—Pro"比"Fen— Phen"还好.
另外有两种治疗肥胖病的药即将上市, 即Knoll公司的Sibutraline和罗氏公司的 Orllnstat.前者由于高血压问题被H)A顾问 委员会搁置了一段时间后才收到批准函.后 者由于FDA要求补报乳腺癌的资料,罗氏 公司撤回申请.
4.21996年估计"芬芬"处方达7OO万 张.在芬氟拉明及右芬氟拉明下市后,用药 者的瓣膜是否受损,必然是引起用药者的关 注.为此,美国卫生与人类服务部提出两点 建议:?凡用过芬氟拉明或右芬氟拉明的 人,无论用药时间的长短,都应请医生检查 身体,如有新出现的心脏杂音或呼吸短促, 则应作超声心动图.?敦促所有的用药病 人,不论有无心,肺病征,在作牙科或其它 有创伤检查时,如医生建议用抗生素预防心 内膜炎,则在检查之前要作超声心动图以确 定是否用抗生素预防.还有就是病人要求赔 偿问题,有不少的病人单独或集体向法院控
. 告药品供应商,要求赔偿
4.3关于瓣膜异常的药理解释问磨,有人 把芬氟拉明或右芬氟拉明引发心脏瓣膜问磨 设想为血中5一羟色胺维度增高所致.但有 的公司反驳说:很多文献记载,芬氟拉明是
降低血中的5一羟色胺,而不是增高5一羟 色胺.于是对芬氟拉明类药品是否降低血中 5一羟色胺维度并增大大脑突触中5一羟色 胺出现不同看法.
5芬特明与瓣膜病
最近的研究提示,芬特明是"芬芬"联 合用药的一部分,在瓣膜病中也起部分作
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用.此工作是以动物试验为基础,并观察单 独使用芬特明的病人.研究人员相信芬芬联 用是有毒的,因为两药联合使用,破坏身体 控制血中5一羟色胺浓度的能力.血流中5 一
羟色胺浓度过高损伤血管,影响瓣膜,并 可导致PPH和使一些联合使用的病人出现 瓣膜损伤.
此研究是在1998年巴黎召开的第8届 国际肥胖病会议上报告的.研究人员提出, 芬特明是一种单胺氧化酶(MAo)抑制剂但 未被人们承认,他们说早在1967年就知道此 事,然而,芬特明的说明
上没有提到. 身体中有两种清除5一羟色胺的机制, 它可被血小板吸收或被MAO破坏掉.研究 人员认为MAo抑剂制和5一羟色胺再摄取 抑制剂合用.例如:芬特明与芬氟拉明合 用,实质上起到"消灭"身体维持5一羟色 胺浓度的机制.并很有可能使血浆游离5一 羟色胺增高而发病.
芬特明的MAo抑制剂作用是偶然发现
的.研究人员原想测量低剂量芬特明对人体
多巴胺水平的影响.9名男性受试者服用
15mg芬特明后,研究人员注意到受试者多
巴胺水平增高,但血小板内5一羟色胺浓度
也有较大的提高,这只能是MAO受抑制的
结果.
假如此理论是正确的,则芬氟拉明和右
芬氟拉明撤销后,在美国越来越流行的
"Phen—PIo即芬特明与氟西汀合用,可能
受到牵连.同样,芬特明与其它5一羟色胺
再摄取抑制剂(SSRI)联合也会有危险的不
良反应.辉瑞公司的Zoloft(舍曲林),史克
公司的帕罗西汀均属于SSRI,应防止与芬
特明合用.研究人员说还有一些未被承认的
MAo抑制剂如伪麻黄碱,苯丙胺等.另外,
他们也证明Knoll公司的治疗肥胖病的新药
Sibutramin也抑制单胺氧化酶.
参考文献
1RestrictionoIluse0fsr~--eeticsW啪腑/n一
向_船,1996,10(4):187.
2Dietdru窟o0mbi瑚tionIinkedtoheartvalvedise.
Scr/pNo2250July18廿l1997:16.
3"Fen—Phen''rwllnk~to82cas?ofheartvalve di?ea吕eScr/pNo2264Septeraber5廿l1997:20 4Dexfentltmmfineandfentkmm~ine,thc~wnrodd— wideScr/pNo22鹋Septeraber19廿l1997:16. 5FDAp1aiI1swith0fantkt~tydn. &一No2270Septeraber26th1997:20--21
6APHtaeldesdietdnwith~wnlityScrip
N02274Oetober10th1997:7.
7Fnw枷ab叫t"alfen—phen.Scr/pNo
2285November18th1997:12.
8Newdamsuppc~'tval~epmbletnswithantkt~ty dn.Scr/pNo2286N~mber21st1997:15. 9CPMPqueriessafetyofrrxar,ce'eeti~Scr/pNo 2289December2rld1997:21.
10Heartvalvep】D‰first8E匝withdbtyd】擎
in1994/5.Scr/pNo2294December19th1997 2O
11French8出fch眦valvedata.Scr/pNo231)3 JarIuary23rd1998:2.
12Pm代f1elktOheartvalved{舶1a窖e.Scr/p
No23鹋&口t甘曲9th1998:24
系列问答l——何谓药物不良反应?
按照wH0国际药物监测合作中心的规定.药物不良反应(adverSedn堰c_舢,简称ADR)系指正
常剂量的药物用于预防,诊断,治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应.诫定
义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应.
我国是WHO国际药物监测合作计划的成员国,在ADR监铡工作中应遵照WHO所规定的ADR定义
进行ADR报告.为正确理解WHO的ADR定义,现将原文摘录如下: Areact_mwhichisno)doI1sam廿1ded,andwhichoectll~atdo瞄盯nauyusedinrI1arIforthe哪h血x—
is,dia?s,Ortl~reIry0fdiseases,offtheificadonel"phl0gifun~cn.
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