与泌尿及男生殖系相关的多原发恶性肿瘤

与泌尿及男生殖系相关的多原发恶性肿瘤 l临床泌尿外科杂志2003年1o月筮鲞筮塑?627? ? 综述? 与泌尿及男生殖系相关的多原发恶性肿瘤 郎金田马建辉 [关键词]泌尿生殖系肿瘤;肿瘤,多原发性 [中图分类号]R737[文献标识码]A[文章编号]1001—1420(2003)10—0627—03 多原发恶性肿瘤(multipleprimarymalignant neoplasms,MPMNs)是一种特殊的肿瘤现形式, 自1889年Billroth首次报道以来不断有学者对此 进行研究.在临床上,MPMNs易与恶性肿瘤晚期 转移相混淆,造成误诊,误治.为提高对它的认识, 现将与泌尿男生殖系相关的MPMNs综述如下. 1MPMNs的定义 MPMNs是指宿主同时或先后发生两个及两 个以上原发恶性肿瘤.按两个肿瘤发现的时间间 隔可分为同时性和异时性两种,多将间隔6个月及 以内者归为同时性,超过6个月者归为异时性. 2流行病学 MPMNs的发生率无国家级统计资料,文献中 报道的均为各医疗单位中MPMNs占所有恶性肿 瘤患者中的比率.一般发达国家高于我国,尸检高 于临床.欧美发达国家的文献报道在0.734, l1.79/6",我国陈瑞芬(1995),任保祯(1998)等报 道,发生率为0.27,1.43.已患一种恶性肿瘤 后再次发生另一种恶性肿瘤的概率是否增加,存在 较大的争议,但认为发生率上升的较多.一般采用 Lombard等(1946)提出的人一年暴露(person—year exposure)分析方法进行对比研究. 随着经济发展,人均寿命的延长,先进的诊断, 治疗技术的广泛应用以及环境污染的加重等等, MPMNs的检出率呈增高趋势.美国癌症协会 (1996)报告,有1/5美国人在其一生中会患上一种 癌症,其中1/3会再次患上另一种肿瘤. 3发病机制 目前MPMNs发病机制尚不明确,可能为:? 致癌物同时作用于多部位,多个靶器官.有研究认 为肺癌,肾癌和膀胱癌的发生与饮水中的砷可同时 作用于多个部位,引起DNA修复机制出错有关. ?遗传倾向.最近发现前列腺癌,乳腺癌和膀胱癌 中都有一种新的基因——UROC28,认为它与三种 肿瘤的发生都有关系?;另外,MPMNs患者有肿 瘤家族史的比例远高于散发肿瘤患者".?医源 诱发.第一原发恶性肿瘤放疗,化疗后,发生另一 q-国协和医科大学q-国医学科学院肿瘤医院泌尿外科(北 京,100021) 审校者 种恶性肿瘤的概率增加.Travis等(1997)总结 28843例睾丸癌,治疗后1406例发生第二原发癌 (不包括对侧睾丸),结果显示放疗后胃癌,结肠癌, 膀胱癌,肾癌及腹膜后肉瘤的概率较一般人群增加 3,7倍;而化疗后的患者发生白血病的概率增加, 主要是拓扑异构酶一?抑制剂及烷化剂的应用引起 的.有学者?统计分析,接受鬼臼乙叉甙累积剂量 分别为?2g/m(1868例)和>2g/m(537例)两 组病例,平均随访5年,白血病的发生率分别是 0.5和2.同样累积剂量的鬼臼乙叉甙在短时 间内应用其致白血病概率低于长时间内应用者. 前列腺癌放射治疗后发生实体瘤和白血病的 概率增加.Brenner等?回顾分析前列腺癌单纯放 疗或手术治疗后MPMNs的发生情况:放疗组 51584例,手术组70539例,对比发现放疗后发生第 二实体癌的概率升高,总的发生率是1/290,而长期 生存者(?10年)的概率是1/70.因此认为提高放 疗技术对减少第二癌很有意义.Neugut等(1997) 采用同样的对比方法,放疗组34889例,手术组 106872例,结果发现放疗后1O年发生急性髓细胞 性白血病约为0.1.Gershkevitsh等建议控制 骨髓照射量,主要是控制骨盆和椎骨的照射剂量来 进一步降低发生白血病的危险. 4与泌尿及男生殖系相关MPMNs的构成情况 与泌尿男生殖系相关MPMNs发生部位各不 相同,发生在泌尿男生殖系内的肿瘤西方发达国家 以前列腺癌居多,中国以膀胱癌居多;发生在泌尿 系外的肿瘤西方发达国家以肺癌居多,我国以消化 道肿瘤居多. 我们检索中国生物医学数据库,统计了1982~ 2001年国内核心期刊的文献报道,与泌尿男生殖系 相关MPMNs共288例. MPMNs均发生在泌尿及男生殖系内63例, 包括膀胱癌(149个,占51.7%),肾癌(82个,占 28.5),前列腺癌(27个,占9.4),上尿路上皮癌 (22个,占7.6),阴茎癌(16个,占5.6%),睾丸肿 瘤(10个,占3.5%),其他少见肿瘤(<10个),如肾 上腺皮质腺癌,尿道癌,精囊癌,阴囊皮肤癌,精索 肉瘤等(共45个,占15.6),与国内膀胱癌和肾癌 的发病率相对较高有关. ? 628? MPMNs在其他系统发生情况见表1. 表1MPMNs在其他系统的发生情况"例() "MPMNs都发生在泌尿男生殖系内未计人此表;包 括本系统内少见器官肿瘤;"包括血液,骨骼,神经等系统 5诊断标准及临床诊断 MPMNs的诊断标准主要有两个,首先是Bill— roth于1889年提出的诊断标准:?每个肿瘤必须 有独立的组织学类型;?肿瘤必须是分别发生在不 同的器官;?每个肿瘤有其自身的转移.但该标准 前两条过于严格,将同种组织学类型,分别发生在 不同器官及同一器官,相互独立,不同组织类型的 多原发恶性肿瘤排除在外;且第三条意义也不明 确.1932年Warren和Gates对之修订,提出如下 标准:?每一肿瘤必须都是恶性肿瘤;?必须相互 独立;?除外互为转移.后一标准已为大多数学者 接受.对MPMNs的诊断标准的研究实质上是区 分原发和转移,但在临床实践中有时难以区分.在 泌尿男生殖系统中,以同一组织类型的双侧肾癌为 例,目前单靠病理形态尚无法区分是双侧原发还是 一 侧为对侧转移.有些学者试图通过分子遗传学 的技术方法来鉴别同一组织类型的尿路上皮多发 癌和双侧肾癌.'"是否为单克隆起源.还有学 者试用免疫荧光原位杂交的方法回顾性分析遗传 基因,寻找预测第二肿瘤的可能途径n. 在临床上,MPMNs和恶性肿瘤伴转移的发病 过程,对治疗的反应及预后明显不同,而前者发生 率较低,往往易被忽视,而延误或选择不当的治疗, 造成误诊误治.因此在发现不同器官同时或异时 发现占位性病变时,应考虑到有MPMNs的可能. 目前对实体瘤的诊断主要依靠B超,CT,MRI, PET以及肿瘤标记物的应用.在影像学上 MPMNs各部位的肿瘤多具有各自原发肿瘤的特 点,多数情况下只要增加对MPMNs的认识,诊断 并无困难.但对同时性MPMNs,特别是伴发肺肿 瘤时易于误诊,Quint等n.分析149例泌尿男生殖 系肿瘤伴发肺部单发结节性质,结果显示膀胱癌或 前列腺癌患者伴发的肺部单发结节多为肺癌;肾上 腺及肾恶性肿瘤患者,转移和原发概率相当;而睾 JournalofClinicalUrology,Oct2003,Vol18,No10 丸恶性肿瘤则多为转移瘤.异时性发生的 MPMNs,两个肿瘤发生的时间间隔文献报道各不 相同,一般女性明显比男性间隔时间长.Kaldor (1990)报道第一原发癌与第二原发癌之间平均时 间间隔男性为2.51年,女性为9.15年,而Bittorf 等H报道女性和男性的时间间隔之比为2:1. 在鉴别诊断时,首先应结合病史,不同部位肿 瘤发现的时间先后,各部位原发肿瘤与转移肿瘤的 在影像学上不同表现及各肿瘤常见转移部位加以 鉴别;其次,对于不同部位单发肿瘤,在鉴别诊断有 困难时,如无手术禁忌证,可考虑到手术切除,病理 检查,以明确诊断和决定合理的治疗. 6治疗和预后 MPMNs应遵循综合治疗,个体化治疗的原 则.对同时性MPMNs,如情况允许,多主张同时 手术治疗,特别是对于年轻患者;否则,原则上先治 疗恶性程度高的,然后观察治疗效果,如果效果好 则进一步治疗另一肿瘤.影响预后的因素主要 是各个肿瘤的分期,分级及治疗方法的选择是否合 理,再发肿瘤的间隔时间长短等等.一定的时间间 隔有利于分别采取合理,有效的治疗,一般异时性 较同时性MPMNs的预后好"钉.但是,值得注意 的是,第二原发癌容易被误认为是转移瘤而采取姑 息的治疗方法,因而延误治疗. [参考文献] 1DemandanteCG,TroyerDA.MilesTP.Multiple primarymalignantneoplasms:casereportandacorn— prehensivereviewoftheliterature.AmJClinOncol, 2003,26:79—83. 2SmithAH,GoycoleaM,HaqueR,eta1.Markedin— creaseinbladderandlungcancermortalityinaregionof NorthernChileduetOarsenicindrinkingwater.AmJ Epidemiol,1998,147:66O一669. 3AnG,NgAY,MekaCS,eta1.Cloningandcharac- terizationofUROC28,anovolgeneoverexpressedin prostate,breastandbladdercancers.CancerRes, 2000,60:7014—7020. 4BittorfB,KesslerH,MerkelS,eta1.Multipleprima— rymalignancies:Anepidemiologicalandpedigreeanaly— sisof57patientswithatleastthreetumours.EurJ SurgOncol,2001,27:302,313. 5KollmannsbergerC,HartmannJT,KanzL,eta1. Therapy—relatedmalignanciesfollowingtreatmentof germcellcancer.IntJCancer,1999,83:860—863. 6BrennerDJ,CurtisRE,HallEJ,eta1.Secondma— lignanciesinprostatecarcinomapatientsafterradiother— apycomparedwithsurgery.Cancer,2000,88:398— 406. 7GershkevitshE,RosenbergI,DearnaleyDP.eta1. BonemarrowdosesandleukemiariskinradiotheraPvof prostatecancer.RadiotherOncol,1999,53:189—197. 临床泌尿外科杂志00生旦蔓鲞笙塑 8HafnerC,KnuechelR,ZanardoL,eta1.Evidencefor oligoclonalityandintraluminalseedinginmuhifocal urothelialcarcinomasoftheupperandlowerurinary tract.Oneogene,2001,20:4910—4915. 9HartmannA,SchlakeS,ZaakD,eta1.Occurrenceof chromosome9andp53alterationsinmultifocaldyspla— siaandcarcinomainsituofhumanurinarybladder. CancerRes,2002,62:809—818. 10KitoH,SuzukiH,IgarashiT,eta1.Distinctpatterns ofchromosoma11ossesinclinicallysynchronousanda— svnchronousbilateralrenalcellcarcinoma.JUrol, 2002,168:2637—2640. 11KumeH,OdaH,NakatsuruY,eta1.Geneticidentifi— cationofbilateralprimaryormetastaticnonpapillaryre— na1cel1carcinoma.BJUInternationa1,2000,86:208— 212. 12LillingtonDM.MicallefIN,CarpenterE,eta1.Ge一 核酶研究概况 朱旋赵军 [关键词]核酶;设计;基因转导 [中图分类号]R342.3[文献标识码]A[文章编号]1001—1420(2003)10一 核酶是一类具有酶活性的RNA分子.由于能 序列特异性地剪切底物RNA或修复突变的RNA, 因此在调节基因表达水平,阻止病毒复制,修复突 变基因等基因治疗领域有广阔的应用前景. 核酶按其分子大小和反应机制不同,大致可分 为两类,即?大分子核酶:RNaseP,I组内含子和 ?组内含子.其分子大小为几百到几千个核苷酸; ?小分子核酶:锤头状,发卡,hepatitisdeltavirus (HDV)和neurosporavarhudsatellite(VS)核酶. 其大小为35,155个核苷酸.其中,以锤头状核酶 的结构最为简单,易于人工设计,对其进行的研究 也最多;其次是发卡形核酶,其催化效率较高,对金 属离子和pH值变动地依赖性也较小.本文将重 点介绍这两种核酶的研究概况. 1核酶的基本结构 如图1所示,锤头状核酶一般具有三个螺旋环 结构区和一个催化中心.它通过I,?螺旋与底物 RNA相结合,形成RNA—RNA杂交链,从而决定 了催化反应的底物特异性.催化中心内的C3到 基金项目:国家自然科学基金资助项目(No.39600164) 华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科(武汉, 430022) 审校者 ? 629? A9形成一催化袋结构,其剪切活性需要有一个二 价金属离子的存在,通常为镁离子.一般来说,核 苷酸C3到A6,G8到G10.1,C11.1到A14对 于催化反应是必需的.在底物RNA中,16.2,16.1 和17位点处的一个NUH三联体对于剪切反应也 是必需的.其中N为任意核苷酸,H可为除G以 外的任一核苷酸".核酶的特异性切割点在NUH 三联体的3末端. 如图2所示,最小的有功能的发卡形核酶由约 5O个核苷酸组成.当它与底物结合时,其二级结构 可分成二个结构域,中间由一个起铰链作用的核苷 酸连接.每个结构域又由螺旋一环一螺旋组成.螺旋 结构遵循碱基互补原则,其中螺旋1和螺旋2将核 酶与底物紧密结合.与螺旋结构相反,环上的核苷 酸大多比较保守,它们的变化或修饰都可能影响剪 切效果.剪切反应发生在底物环5的N与G之 间.如发生分子间的反式切割反应,靶序列一般为 BNGUC,为剪切位点,B可为除A之外的任一 核苷酸,N可为任一核苷酸,G是高度特异性的,不 可改变,U和C的存在可使切割效果达到最佳. 2核酶的设计 核酶设计包括两个重要方面:核酶核心与结合 一一:重一舢..蓍砌一一一一一一一一,,一一一,跳