结直肠高级别上皮内瘤变的研究进展

结直肠高级别上皮内瘤变的研究进展 3778 Nov(2012，Vol(18，No(22医学综述2012年11月第 18卷第22期MedicalRecapitulate， 结直肠高级别上皮内瘤变的研究进展 张石玉 中图分类号:R574(6 1? (综述)，仇学明 2※ ，樊荣 2 (审校) (1(蚌埠医学院，安徽蚌埠233000;2(中国人民解放军 第八二医院消化内科，江苏淮安223001) 文献标识码:A 1 2084(2012)23-3778-03文章编号:1006- 2000年推荐应用“上皮内瘤变”摘要:为了避免临床上的过 度治疗，这一概念取代以往使用的 “异型增生”“原位癌”，和该概念引入后，结直肠上皮内瘤 变的研究成为近年的热点。其概念的定义，相关基因及其表 达，术前、术后病理特点的分析和处理方法等诸多方面有了 新的研究进展，这对临床工作具有极大的指导价值。 关键词:上皮内瘤变;结直肠肿瘤;治疗 ResearchProgressofHigh-gradeColorectalIntraepithelialNeo plasiaZHANGShi-yu1，QIUXue-2( ming，FANRong(1(BengbuGraduateMedicalCollege， Bengbu233000，China;2(DepartmentofGastroen-nd 82People’sLiberationArmyHospital，Huaian223001， China)terology， Abstract:Inordertoavoidclinicalexcessivetreatment， in2000WHOrecommendedusingthe”intraep-theintroductionofthisithelialneoplasia”ininsteadof”dysplasia”and”carcinom ainsitu”usedbefore， concepttiwww.wenku1.comestheresearchintorecentyears’r esearchhotspot(Newresearchdevelopmentshavebeenmadein relatedgeneandexpression， thepathologycharacteristic’sanaly-manyaspectssuchasitscon 2 ceptdefinition， sisbeforeandafteroperation，theprocessingmethodandsoon，whichhaveenormousinstructivevaluetotheclinicalwork( Keywords:Intraepithelialneoplasia;Colorectaltumor;Treatment 应当持谨慎态度。国内外大量研究表明，术前诊断为结直肠HIN的患者，很大一部分存在癌变。诊断为胃肠道HIN的患者应立即手术切除，在30%,50%病变中同 ,4, 时存在浸润性癌。王刚,5, 等报道，诊断为结肠HIN的肿瘤绝大多数(97(72%)已存在癌变，部分已有局部淋巴结转移及远处转移。蔡 2000年WHO肿瘤新分类中，提出上皮内瘤变,1, 的概念，上皮内瘤变定义为上皮浸润前的肿瘤性 以结构和细胞学异常是否占据上皮的上半部改变，为界，可进一步分为低级别上皮内瘤变和高级别上 HIN)。皮内瘤变(highgradeintraepithelialneoplasia， 结直肠癌被定义为“一种结肠或直肠的恶性上皮肿瘤，在这一部位，只有肿瘤通过黏膜基层穿透到黏膜 。现就结直肠HG的研究进下层时才能视为恶性” 展予以综述。1基本概念 WHO提出上皮内瘤变，取代之前的“癌前病”、“异型增 3 生”、“原位癌”变等名词，其目的是为了 影响避免过度的医疗而对人体造成不必要的损伤， 预后及生存质量。上皮内瘤变的病理特点包括了结 细胞异常指细胞核不规则、深构上和细胞极性丧失， 染、核质比例增高和分裂活动性增加。依据WHO结直肠肿瘤新分类进行评估:不通过黏膜基层浸润到黏膜下层者归入HG。由于淋巴管主要分布于近黏膜肌层和黏膜下层，黏膜层几乎不存在淋巴管，结直肠具有恶性细胞学特征的病变只要不超过黏膜肌层 ,2, 具有腺癌形态就不会发生转移。按WHO的定义， 特征的病变限于上皮或只侵犯固有膜而没有通过黏膜肌层浸润到黏膜下层者，实际上并无转移的危险，只有当癌组织侵入黏膜下层有转移的危险时方可诊断为癌。即使肿瘤穿透腺体肌层膜侵入固有层，也 ,3, 只能称黏膜内瘤变，而不宜称黏膜内癌。2HIN的临床研究现状 HIN不应根据WHO结直肠肿瘤新分类的精神， 过度治疗，但几乎所有的学者都认为对HIN的治疗,6, 宏等报道，即使是黏膜肌层浸润的早期结直肠癌 也已出现区域淋巴结的微转移，当癌变浸润至患者， 4 黏膜下层时淋巴结微转移和转移的发生率更高。贾 ,7, 37例按WHO新分类不能维民等资料显示， 诊断为癌的患者术后病理诊断全部是癌。WHO新旧分类在结直肠活检中对腺癌诊断具有明显的差,8, 异。可见，术前HIN的诊断远未能反映患者病情，若对于术前诊断为HIN的患者积极治疗，必然会对 增加对患者的伤害，而若一部分患者造成治疗过度， 则会使相当一部分已经是癌的患者错不采取治疗， 过治疗机会，因此是否对所有诊断为HIN的患者都 ,9-10, 。因此，实行根治性手术值得商榷大量学者认为 诊断名对黏膜肌层浸润的早期结直肠癌使用“HIN” ,3，9-11, 。此外，称，需持慎重态度并进一步研究总结还 需有大量学者认为WHO新分类标准存在争议， ,3，9-11, 。谨慎 3结直肠HIN的诊断和处理 WHO新分类标准引起的争议，问不在HIN的定义和处理，关键在于诊断，即术前诊断为HIN的患 是否真的符合WHO肿瘤新分类中HIN的标者，,5, 5 准。HIN与癌的区别不在于细胞的病理形态上，而在于肿瘤的浸润层次和有无淋巴结转移。事实上HIN也是一种肿瘤，只是还没有浸润到黏膜下层，还 术后诊没有淋巴结转移。很多研究所报道的术前、 断差异的原因可能有:?与内镜活检取材的因素，病理科医师对HIN这一诊断的把握尺度存在差异或不 ,5-7, 。?取材组织块越稳定，存在保守心里等原因 ,12, 多，直径越大，诊断黏膜下层浸润的概率就越高。对结直肠肿瘤来说，肠镜活检标本如果取材表浅、局 Nov(2012，Vol(18，No(22医学综述2012年11月第18卷第22期MedicalRecapitulate， 3779 HIN的诊断就会存在遗漏浸润性癌的可能性。限， WHO也强调在活检时应用HIN诊断名称不排除存在浸润性癌的可能。鉴于HIN术前诊断的可靠性不高，在临床实践中该如何正确把握HIN的治疗原则， ,13, 尚无明确的标准。张浩波等认为HIN的患者应 并发症发生率高的肿瘤根治性手避免施行创伤大、 术，特别对距离肛门6cm以下的活检为HIN的肿 6 因手术牵涉到能否保留肛门括约肌，更应慎重。块， 除少者认为不能进行肿瘤根治性手术外，大多数学者认为持谨慎态度。对于,3cm者进行根治手术，对于,3cm者先尝试切除肿瘤后根据病理情况 ,8，10, ，若具有临床和肠镜特点高度决定下一步治疗 症状严重，特别是消瘦、绒毛状腺瘤合并HIN、疑癌、 9增高、癌胚抗原或CA19-肿瘤直径,2cm，尤其是 ,3cm等危险因素，提倡积极处理，但上述高危因素 ,9, 尚有待进一步明确。开展腹腔镜配合手术或经肛内镜微创手术不失为处理结直肠高级别瘤变较好的 ,14, 微创方法。国外有提倡术前常规超声内镜或染色内镜检查者，有助于判断肿瘤良、恶性，提高准确率 ,15, 后决定如何治疗。有学者认为结直肠上皮内瘤变大多数情况下不能作为独立的诊断名称，应在基础 如绒毛病变诊断的基础上明确上皮内瘤变的级别，,16, 来茂德建议以状腺瘤伴HIN。根据现有的认识， 下诊断用语，见表1。 表1 7 管 状 结直肠腺瘤诊断术语建议方案伴HIN腺瘤伴黏膜内瘤变合浸润性腺癌 重度异型 增生原位癌黏膜内癌癌变浸润超过黏膜肌层 肿瘤切除腺瘤切除结肠切除 绒毛状、管状绒毛状锯齿状混合性 4 HIN的分子生物学研究 近年来众多学者对HIN有关的基因及表达的研 ,17, 究有了新的进展，存活素和脆性组氨酸三联体、O6-DNA甲基转移酶和胸苷酸合成甲基鸟嘌呤-,18,,19, Ki-67,20,在低级别酶、α甲酰基辅酶A消旋酶、 HIN及腺癌中的阳性表达率有显著差上皮内瘤变、 异。CD147蛋白、基质金属蛋白酶1蛋白在结直肠腺癌中的表达阳性评分高于结直肠腺瘤，在不同浸润深度、不同肿瘤分期及是否淋巴结转移组中的表达差异有统计学意义，细胞外基质金属蛋白酶诱导物可作为高级别结直肠黏膜上皮内瘤变时癌的预示指标，基质金属蛋白酶1和细胞外基质金属蛋白酶诱导物可共同作为结直肠浸润、转移、预后的评价 8 指,21, 标。这些基因突变或缺失及异常表达在结直肠癌的发生、发展中可能发挥重要作用，并对结直肠癌分 化程度判断有指导价值。 5小结与展望 WHO肿瘤的分类中“上皮内瘤变”的命名是为了更加准确地表达癌前病变的本质不是癌，而是处于浸润期前的上皮内肿瘤，其目的是为了避免过度 精神负担。自从WHO提的医疗和减少患者的经济、 出上皮内瘤变以来，给相当一部分临床和病理科医师带来了困扰。虽然很多学者先后提出了处理方案，但目前尚无统一标准，亦缺少大样本临床研究的证实和循证医学的检验。大部分的胃肠道HIN可在1年内进展成浸润性癌，因此对于消化道HIN患者需要积极处理。WHO提出HIN的初衷是避免临床上的过度治疗，并非是不治疗。对于结直肠HIN的处理，一定要结合肿瘤的部位、大小、分化程度等多方面的因素，仔细权衡利弊，了解WHO引入关于HIN这一概念的目的，慎重处理。恰当的处理要建立在 未来如何提高结直肠HIN的诊恰当的诊断基础上， 断可靠性，值得关注。超声内镜能了解胃肠道病变的浸润深度、范围，目前超声内镜用于大肠的报道较少，用途主要局限于大肠癌的分期和为内镜下黏膜切除术选择合适的病 9 例。应用超声内镜对于HIN的诊断是否有指导作用,色素内镜可以指导活检，也 提高诊断的准确性。内镜可用于HIN的辅助诊断， 下黏膜剥离术应积极应用于结直肠HIN的诊断治疗中，最恰当的治疗是内镜下黏膜剥离术。内镜下黏膜剥离术已成功用于消化道早期癌的治疗，也可应用于HIN的治疗。其优点在于剥离下来的黏膜可以是完整的，送病检较活检标本更能明确肿瘤的浸润度。近年来研究表明，存活素、脆性组氨酸三联体、O6-DNA甲基转移酶等在结直肠正常黏甲基鸟嘌呤-HIN及癌中的表达阳性率和膜、低级别上皮内瘤变、 能否借助肿瘤恶变过程中这些表达水平存在差异， 特异分子标志物来协助诊断目前尚无定论，值得进一步研究。参考文献 ,1,HamiltonSR，AaltonenLA，WorldHealthOrganization，etal(Pa-thologyandgeneticsoftumousofthedigestivesystem ,M,(World HealthOrganizationclassificationoftumours(Lyon:IARCPress，2000:105-118( ,2,MorsonBC(Thepathogenesisofcolorectalcancer(Introduction ,J,(MajorProblPathol，1978，10:1-13(,3,余心如(上 10 皮内瘤变的概念及临床意义,J,(实用肿瘤杂志， 2004，19(2):91-94(,4,朱雄增(学习和掌握肿瘤WHO分类，提高病理诊断和研究的 ,J,(，2006，35(11):649(水平中华病理学杂志 ,5,王刚，童创，王建国，等(结直肠高级别上皮内瘤变44例诊治 J,(安徽医药，2010，31(6):583-585(体会, ,6,蔡宏，莫善兢，王亚农，等(早期结直肠癌淋巴结转移的基础和 J,(中国实用外科杂志，2005，25(5):273-277(临床研究, ,7,贾维民，李成(在结肠直肠癌活检中WHO新分类对病理诊断 2006，38(3):284(的影响,J,(内蒙古医学杂志， ,8,廖谦和(结直肠高级别上皮内瘤变89例临床病理分析,J,(中 2009，15(6):597-599(国中西医结合外科杂志， 3780 Nov(2012，Vol(18，No(22医学综述2012年11月第18卷第22期MedicalRecapitulate， nificationchromoendoscopyfordiagnosinginvasiveneoplasia in 11 nonpolypoidcolorectallesionsandstratifyingpatientsforendo scop-icresectionorsurgery,J,(Endoscopy，2006，38(5):470-476( (临床与实验病理学来茂德(结直肠腺癌诊断名称的应用,J, 2006，22(2):129-131(杂志， fhit在结直肠良恶性病变王佩飞，陈建武，郑佩赞，等(Survivin、 2008，37(1):37-40(中的表达及意义,J,(医学研究杂志， ，，，(MGMTTS斯向东周燕姚丽芳等结直肠癌和的表达及其 (实用肿瘤学杂志，2008，23(4):与临床病理因素的关系,J, 326-330(卢洪胜，甘梅富，周涛，等(P504s在直肠癌及上皮内瘤变形成 2005，15(6):596-597(中的表达及意义,J,(中国癌症杂志， 67刘卫东，彭龙祥，荆友科，等(结直肠上皮内瘤变组织中KI-2008，48(21):98-99(的表达及其意义,J,(山东医药， MMP-1表达及张香梅，何常，张维元，等(结直肠癌中 12 CD147、 2008，15(2):124-126(其临床病理意义,J,(诊断病理 学杂志， 04-20修回日期:2012-06-24编辑:相丹峰收稿日期:2012- ,9,钟晓刚，黄顺荣，殷舞，等(结直肠高级别上皮内瘤 变的临床分 38,J,(2007，15(17):1968-1971(析例世界华人消化 杂志， ,10,TanakaS，HarumaK，OkaS， etal(Clinicopathologicfeaturesand endoscopictreatmentofsuperficiallyspreadingcolorectalneo- (GastrointestEndosc，2001，54(1):plasmslargerthan20mm,J, 62-66( ,11,蔡宏，莫善兢，王亚农，等(黏膜肌层浸润大肠癌 的临床治疗 ,J,(中华外科杂志，2004，12(15):904-907( ,12,HurlstoneDP，McAlindonME，SandersDS， etal(Furthervalidation ofhigh-magnificationchromoscopic-colonoscopyforthedetectionof intraepithelialneoplasiaandcoloncancerinulcerativecolitis 13 ,J,( 2004，126(1):376-378(Gastroenterology， ,13,张浩波，朱延波，赵任，等(结直肠肿瘤高级别上皮内瘤变临床 2010，18(1):34-36(诊断意义的探讨,J,(临床外科杂志， ,14,CocilovoC，SmithLE，StahlT，etal(Transanalendoscopicexcision 2003，17(9):1464-1463(ofrectaladenomas ,J,(SurgEndosc， ,15,BiancoMA，RotondanoG，MarmoR，etal(Predictivevalueofmag- ,16,,17,,18,,19,,20,,21, 胆管癌发生与发展的相关基因调控的研究 王 中图分类号:R657(4;R394 琦?(综述)，刘旭东※(审校) 文献标识码:A 2084(2012)23-3780-04文章编号:1006- (内蒙古医科大学附属医院急诊科，呼和浩特010050) 位于细胞膜内表面，与酪氨 酸蛋白激酶共同作用可引起细胞转化和增生。在胆管恶 14 K-ras基因突变最性肿瘤中， 关键词:胆管癌;基因;分子生物学 常见，多为其第12位密码子 GenesandCholangiocarcinomaGenesisandDevelopmentW ANGQi，LIUXu-dong((DepartmentofE-发生GGT至GAT 的点突mergency， AffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalCollege， Hohhot010050，China) K-ras基因点Abstract: Cholangiocarcinomaisacommonkindofbileductmalignanttu mour，itslowsurgicalradical变。研究表明， resectionleadtobadprognosis(Alongwiththecontinuousdeepeningoftheresearchintothepathogenesisof 。cholangiocarcinoma， peopleareworkingonagenelevel(Ithasbeendiscoveredthattheoccurrenceofcholan-突变与胆管癌的关系密切 giocarcinomamightbecausedbythepointmutations， deletionsandoverexpressionofmultiplegeneseinrasTada等,1, 用聚合酶链反应 RBpathway， whichareaccompaniedbymultipletumorsuppressorgenemeth ylation(Metastasisofpathway， 15 cholangiocarcinomaiscloselyassociatedwithoverexpressiono fgenenm23andmammaglobinB，whileinte-加DNA直接测序法分析了grin，CD44arealsoinvolvedintheprocessofmetastasis( 5例肝门部胆管癌ras基因 Keywords:Cholangiocarcinoma;Gene;Molecularbiology 突变，结果ras基因突变的 胆管癌临床上出现症状较晚，早期诊断困难，而Isa等,2,应用PCR限制性酶阳性率为100%(5/5)，且由于胆管癌所处的解剖位置特殊及其向周围组RELP)对23例肝内胆切电泳长度多态性试验(PCR-织、血管、神经浸润的特点，外科根治性切除率低，因ras基因进行分析后发现，管癌的K-有9例发生了 ,2, 而预后较差。近年来，胆管癌的发病率与病死率逐K-ras基因突变，K-ras基占39(1%。Isa等还发现，年上升，深入研究胆管癌的发病机制，并寻求有效的伴有淋因点突变与胆管癌的生物学行为密切相关， 对于提高胆管癌的临床治疗具有十新的治疗方法，ras突变率与无淋巴结转移巴结转移的患者发生K-分重要的意义。ras基因点突因此K-的患者相比差异有统计学意义， ras随着现代分子生物学的发展，特别是对肿瘤相变可能是 16 判断胆管癌预后的一个独立性指标。K-关基因、细胞凋亡现象和机制以及肿瘤侵袭、转移认的点突变可在患者的胆汁、粪便或十二指肠液中检 ,3, 识的不断深入，使人们能够在分子水平对胆管癌的这有助于胆管肿瘤患者的筛选和早期诊断。测到， Tannapfel等,4,研究认为，K-ras的突变可能与p16基发生、发展机制进行多方面的研究，现就这一方面的 研究进展予以综述。因的甲基化有关。1癌基因与胆管癌1(2cerbB-2基因原癌基因cerbB-2又称neu基1(1ras基因ras基因家庭包括K-ras、H-ras和因，定位于17q21上，与人类表皮生长因子受体同 N-ras。ras编码的蛋白产物p21ras是膜连GTP酶，2蛋白的表达，定源。在肝门部胆管癌中有cerbB-并且 摘要:胆管癌是一种胆管常见的恶性肿瘤，临床上外科根治性切除率低，预后差。近年来随着对胆管癌发病机制研究的不断深入，人们开始从基因水平探索胆管癌的发生和发展机制。已发现胆管癌的发生可能由于ras通路、RB通路等多个信号转导通路中多种基因的点突变、缺失和过度表达，同时伴有多个抑癌基因的共同甲基化。而胆管癌的转移与nm23基因和mammaglobinB基因的过表 CD44等也参与了癌转移的过程。达有密切联系，同时整 17 合素、 百度搜索“就爱阅读”,专业资料,生活学习,尽在就爱阅读网92to.com,您的在线图书馆 18