地氯雷他定衍生物论文：N-羟烷基-4-哌啶酮H1受体拮抗剂Michael加成

地氯雷他定衍生物论文：N-羟烷基-4-哌啶酮H1受体拮抗剂Michael加成 地氯雷他定衍生物论文:N-羟烷基-4-哌啶酮H1受体拮抗剂Michael加成 【提示】本文仅提供摘要、关键词、篇名、目录等题录。为中国学术资源库知识代理～不涉版权。作者如有疑义～请联系版权单位或学校。 【摘要】过敏性疾病是一种人类常见病，其发病机制与人体内的一种活性物质—组胺有关。氯雷他定是治疗过敏性疾病的一线药物，是第二代三环类抗组胺药物，其体内活性代谢产物地氯雷他定由于其抗过敏作用强，作用持久，无明显的镇静及心脏毒副作用，有取代氯雷他定的趋势。但是临床发现，低浓度下，由于其对M胆碱的选择性和H1受体相似，因此不可避免的会出现口干、眩晕、疲劳、头痛等副作用。另外，高浓度下，对钾通道也有阻断作用。本文目的是对地氯雷他定进行结构修饰，以期获得目标化合物，从而进行活性测试，筛选出抗组胺活性更好，毒副作用更小的抗过敏药物。首先，本文对合成地氯雷他定衍生物所需的重要中间体N-羟烷基-4-哌啶酮的合成进行了研究。以氨基醇和丙烯酸甲酯为原料，经Michael加成，Dieckmann环合，脱羧等反应，合成了5个N-羟烷基-4-哌啶酮，收率在21.9%~45.6%之间。对环合过程中甲醇钠的用量进行了考察，得出n(二次加成产物):n(甲醇钠)=1:1.6为最佳摩尔比。对在合成N-羟己基-4-哌啶酮过程中出现的羟醛缩合副产和氯代副产进行了分离，征。其次，以羟丙基取代的地氯雷他定为先导化合物，设计、合成了两类地氯雷他定衍生物，分别为碳链增长的羟烷基取代衍生物和根据电子等排原理合成的氟、氯、溴等卤素取代衍生物。另外，以地氯雷他定为先导化合物，设计、合成了一系列环状地氯雷他定衍生物，并对其结构进行了确认。最后，对四种地氯雷他定衍生物进行了 抗组胺活性测试。测试结果表明，四种受试药物均能显著拮抗盐酸组胺所诱发的豚鼠实验性哮喘。另外，四种受试药物均能抑制豚鼠离体回肠收缩运动，其中羟丙基取代和氟丙基取代的地氯雷他定衍生物作用较强。 【关键词】地氯雷他定衍生物;N-羟烷基-4-哌啶酮;H1受体拮 抗剂;Michael加成; 【篇名】地氯雷他定衍生物的设计、合成及抗组胺活性研究 【目录】地氯雷他定衍生物的设计、合成及抗组胺活性研究 摘要 3-4 ABSTRACT 4 第一章 文献综述 7-26 1.1 H_1受体拮抗剂 8-15 1.1.1 H_1受体拮抗剂的分类 8-11 1.1.2 三代 H_1受体拮抗剂的比较 11-14 1.1.3 H_1受体拮抗剂的临床应用 14 1.1.4 小结 14-15 1.2 地氯雷他定 15-16 1.3 地氯雷他定重要中间体哌啶酮衍生物 16-18 1.4 生物电子等排原理在药物设计中的应用 18-21 1.4.1 电子等排体介绍 18 1.4.2 生物电子等排 取代 18-19 1.4.3 经典与非经典生物电子等排体 19-21 1.5 氟在药物设计与开发中的应用 21-23 1.5.1 电子效应 22 1.5.2 代谢阻碍效应 22-23 1.5.3 亲脂性 效应 23 1.6 地氯雷他定衍生物的合成路线 23-26 第二 章 本文研究工作 26-28 第三章 实验部分 28-41 3.1 主要原料的来源及规格 28-29 3.2 分析仪器和方法 29-30 3.3 N-羟烷基-4-哌啶酮类化合物的合成 30-33 3.3.1 羟乙基-二-(β-甲氧羰乙基)胺的合成 30-31 3.3.2 N-2’-羟乙基-4-哌啶酮的合成 31-33 3.4 地氯雷他定衍生物的合成 33-41 3.4.1 羟乙基地氯雷他定的合成 33-36 3.4.2 氟丙基地氯雷他定的合成 36-37 3.4.3 氯丙基地氯雷他定的合成 37 3.4.4 溴丙基地氯雷他定的合成 37-38 3.4.5 苄基地氯雷他定的合成 38 3.4.6 对氯苄基地氯雷他定的合成 38-39 3.4.7 环戊基地氯雷他定的合成 39-40 3.4.8 环己基地氯雷他定的合成 40-41 第四章 结果与讨论 41-54 4.1 氨基醇化合物对 Michael 加成的影响 41-42 4.2 对 Dieckmann 环合过程的讨论 42-43 4.3 浓 HCl 对脱羧反应的影响 43-44 4.4 反应物摩尔比对 McMurry 反应的影响 44 4.5 对 McMurry 反应中副产的讨论 44-47 4.6 环己烷地氯雷他定的合成方法 47-50 4.6.1 对路线一的讨论 48-49 4.6.2 对路线二的讨论 49 4.6.3 对路线三的讨论 49-50 4.7 地氯雷他定衍生物的活性测试 50-54 4.7.1 四种受试药物对组胺所致哮喘豚鼠的平喘作用研究 50-51 4.7.2 四种受试药物对豚鼠离体回肠平滑肌的肌张力的作用 51-53 4.7.3 活性测试结论 53-54 结论 54-55 参考文献 55-61 发表论文 61-62 附录 62-71 致谢 71