孕周对唐氏综合症筛查检出率影响的回顾性研究

孕周对唐氏综合症筛查检出率影响的回顾性研究 浙江大学 硕士学位论文孕周对唐氏综合症筛查检出率影响的回顾性研究 姓名:张柳燕 申请学位级别:硕士 专业:妇产科 指导教师:吕时铭 20070401 浙江大学毕业论文集一一综述部分 唇腭裂的病因学研究进展 张柳燕 综述 吕时铭 审校 (浙江大学医学院附属妇产科医院，浙江杭州,,,,,,)【摘要】: 唇腭裂是最常见、严重的出生缺陷之一，其发病与遗传因素、环境因素(包括吸烟、酒精、饮食等因素)、以及两者协同作用有关。但其具体病因至今尚不明确，目前国内外研究的热点主要在于唇腭裂的易感基因定位、基因一基因相互作用以及基因一环境因素相互作用等方面。近几年来，随着分子生物学技术的发展和统计学方法的改进，越来越多的唇腭裂发生相关基因位点及环境致畸因素被发现，同时对两者相互影响的一些机制也有了进一步了解。本文对唇腭裂发病机制的研究现状进行归纳，以期指导在遗传咨询和孕期的预防措施。【关键词】:唇腭裂;环境因素;遗传因素:易感基因【中图分类号】, ,,,(,, 浙江大学毕业论文集一一综述部分,,,,,,,, ,,,,,, ,,,;,,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,;,,, ,,,,,,,,,,,,;,: ,,;，,,;,,, ;,,,,, ,, ,,, ,, ,,, ,,,, ;,(,,, ,,,,, ,, ;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,, ,,,,,,,, ,,,,, ;,,,,,,，,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,;, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,(,,;,,,,,, ,,,,,,,， ,,;,,,, ,,,， ,,, ,,,,,,,,,;,,,,)(,,, ,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,(,, ,,,,，,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,(,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,—,,,,,,,,;,,,,,, ,,,,,,, ,,, , ,,,,,？,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,;, ,,,,,,,,,,,;,,,,, ,,,,,;,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,, ,,,;,,,,;,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,,，,,,;,,,, ,,,,,,, ,, ,,,, ,,,,,, ,, ,, ,,,,,,,,, ,,;,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,, ,,,,,,;,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,;, ,, ,,,,,,,, ,,,,, ,, ,,, ,,,,,;,,,;,,,,,，,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,, ;,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,(,,,,,,,,:(,,,,,;,,, ;,,,,,:,,,,,,,,,:,,,,,,,,,,,,,;,,,,,，,,,,,,;, , 渐江大学毕业论文集一一综述部分 前言 唇腭裂是口腔颌面部最常见的先天性发育畸形，国外文献报道群体发病率为:,(,,,,,,(,‰,,(,?，国内文献报道为,(,‰一,(,,,,??”。唇腭裂可影响患儿的身心健康，导致喂养困难、发音和语言学习障碍，甚至导致患儿成长中的心理障碍，同时给患者家庭、社会均带来很大的压力。 唇腭裂畸形发生在胚胎发育的,一,,周，由于致畸因素的作用导致面突、腭突的外胚间质 细胞生长停止或减慢，最终上颌突与球状突中腭突与侧腭突部分融合或未能融合，出现相应程度的唇腭裂“?。 临床上唇腭裂可以分为两大类:(,)综合症型唇腭裂(,,,,,,,,; ;,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,)，通常指合并,种及以上其它先天畸形的唇腭裂，临床上相对少见;(,)非综合症型唇腭裂(,,,,,,,,,,,,; ;,,,, ,,, ,,, ,,,,,, ,,,,,)，占总病例的,,,左右，包括单纯腭裂(,,)、唇裂伴或不伴腭裂(,,,,)。但这两种亚型有时候难以明确的区分，在,,,,受累病例中也发现仅表现为唇裂和,或腭裂。相对应的，在,,,,,病例中，同一个体也被发现合并其它先天畸形”,。由此可推测，某些类型的,,,,和,,,,,可能有相同的致病因素。 遗传因素研究进展 唇腭裂的发生中遗传因索与环境因素何者占主导地位目前尚存争议，国外一些研究认为唇腭裂的发生有明显的家族倾向，其遗传度,,,,,,之间，故遗传因素起较重要作用”…;但胡庆??等,,,,,,,;回归分析研究发现:有阳性家族史的患儿为,,,,发病的高危人群，其发病危险度为非阳性家族史的,倍以上:而,,中具有阳性家族史者回归系数没有显著意义，遗传因素并没有在,,的发病中占主导地位。,、遗传模式 耳前大部分学者都认可唇腭裂遗传特征符合多因素域值模式:即遗传易感因素与环境因素相叠加，傻这种畸形发生的倾向超过一定的域值后而发病?…。虽然有一些家族病例显示了孟德尔遗传模式，但绝大多数是并不遵循孟德尔遗传表型——基因型的一般规律，难以用一般的家系遗传连锬分析取得突破?”。其 浙江大学毕业论文集一一综述部分遗传方式目前较公认的包括:多基因遗传模式、单基因模式、两者不同的结合模式、寡基因及多位点模式。但都无法解释家族聚集现象?“。,、易感基因的研究进展 目前有关唇腭裂候选基因染色体位点己基本明确的包括:,？,,(，,,,)，,,,,(,,,,)，,,,,(,,,,)，,,,,—,,，,,？,,(,,,,,)，,,？,,(,,,,)，,,, ,,？,,(,,,,。,,,,，)„„”。,(,、,,,,,(,(,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,;,,,,,,)等位基因 在一些家族聚集性病例中发现一种以盂德尔,染色体连锁半显性遗传的腭裂综合症(,,,,,,,, ;,,,, ,,,,,, ,,,)，其临床表型多种多样，男性患者表现为单纯腭裂合并舌系带过短、悬雍垂裂、或高腭穹，女性患者则以“全或无”症状表现。,,,,,,,等人研究发现该病的易感基因定位于,染色？,,点?…。,,,,,,,,,等人在此基础上进一步研究发现该位点的,,,,,基因突变与疾病发生有关。动物实验表明，,,,,,的表达可限制腭板在水平位置的发育和舌底部系带发育。在非综合症型唇腭裂研究中发现，,,,,,位于,染色着丝点的？区，并表现出多级化对数优势?“，但还需进一步研究踢确,,,,,病例是否亦与,,,,,基因的突变相关。,(,、,,,,，(,,,,,,,,,, ,,;,,,,, ,,,,(,)等位基因 唇,腭裂外胚层发育不良综合症(,,,,, ,,,,,,,,,, ,;,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,)是一种常染色体隐性遗传的,,,,。,,,,,,等”, ,在对,,,,,离发的玛格丽特岛家族病例研究中发现，,,,,,基因的突变与疾病发生密切帽关。动物实验表明，,,,,，主要在腭扳的内侧缘上皮细胞、嗅上皮细胞及皮肤上皮组织表达，其编码的蛋自产物结合素一,(,,,,,,,,,, ,,;,,,,,—,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,)是一种【,相关的,,,细胞间黏附分子，并且是与疱疹病毒。结合的主要细胞表面受体。从而推测当地人群对,一疱疹病毒先天性抵抗力可能是由于突变型,,,,，杂合子也相应较多有关。,,,,,基因的三种类型突变均可导致结合素一，截短，导致,,,细胞信号传导途径受阻，使得表达基因所在组织的发育异常，临床表现为唇裂,腭裂、多汗性外胚层发育不全、并趾等。 ,,,,,等九,在北委内瑞拉的散发性,,;,,研究中也发现了无义突变型,,,,, (,,,,,)的杂合子病例。说明,,,,,的突变可导致两种亚型的唇腭裂发生。 , 浙江大学毕业论文集一一综述部分,(,、,,,,,。等位基因 ,,,, ,。是编码,一氨基丁酸(,,,,)受体,，亚单位的基因，位于人类染色体的,,？,,,,？,,区域。,,,,是主要的中枢神经抑制性递质，在正常胚胎和胎儿发育中不仅能促使胚胎神经元生长、分化，而且在正常胚胎和胎儿的颜面部发育中起重要的作用?”(,,,,的这些作用均需通过受体介导，而,亚单位是,,,,受体的一个主要组成部分。,;,,,,等??在分析意大利人群中非综合征型唇腭裂的候选基因时，发现,,,, ,。是人类先天性唇腭裂畸形的候选基因。在研究人类,,,,,,,,综合征(临床特点为特殊的颜面部畸形、智力发育障碍、失神癫痫等)时发现有，其中绝大多数是由于来源于母方染色,,？,卜？,,微缺失引起的，而这一缺失恰好是编码,,,,受体,。的基因区域。但是,,,, ,。是如何影响上腭发育的机制还不清楚，而且该受体在上颚中表达如何仍需进一步研究。,(,、，,,,(，,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,;,,,一,)等位基因 ,,, ,,, ,,,,,综合症(,,,,)是最常见的一种,,,,，其临床表现包括下唇先天性唇瘘、唇裂和,或腭裂、牙齿发育不全。胭窝翼状赘蹼综合症(,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,)包括了所有的,,,,症状，以及连腭畸形，泌尿生殖畸形等。由此推测两者可能是等位基因的不同类型突变引起的。,,,,,等九,在一例单卵双胎的,,,,患者研究中，明确可能由体细胞突变引起，随后的基因序列分析表明突变的基因是〔,,,。在,,,的家族病例和动物模型研究”?,,中发现了更多类型的〔,,,基因突变，而且大部分为发生在,,,结合域的错义突变，产生的显性负效应也解释,,,,,,,,,,,的临床表型多样化。但，,,,的各种变异类型具体的功能效应还有待进一步大样本的研究。，,,,基因遗传变型的发现同时也提示我们，可以通过研究,,,,得到进一步认识相对复杂的,,,,,的易感基因有关线索( 环境因素研究进展 近来有资料显示我国的唇腭裂发病率有上升的趋势，越来越多的证据表明环境中的多种因素可导致唇腭裂的发生，部分学者认为在,,,,,的发生中遗传因素只起,,(,,,的作用，其余均为环境因素的影响…,。目前已经较明确的环境影响因素包括孕妇在怀孕期间叶酸的缺乏、吸烟、饮酒、早孕期服用致畸性药品等。但对于生育年龄及营养、妊娠反应与唇腭裂的发生是否相关还存在争议，可能与 浙江大学毕业论文集一一综述部分不同研究中对照病例选择差异有关。 在国内外的流行病学调查中发现”„剐:孕前及孕早期父亲吸烟、药物的使用也可能促使胚胎唇腭裂的发生。从母亲职业角度分析，农民、个体户所占比例最高，这与优生优育知识的缺乏和享受孕期保健程度的差异有关。母亲职业接触某些化学物质(脂肪族醛、乙醇醚、脂肪族酸、抗肿瘤药、三氯乙烯、杀虫剂等)，或较多的放射线、超声波、微波等，可损伤正常发育的胚胎， 诱导唇腭裂的发生，或改变生殖细胞的遗传基因。此外，孕妇的身心健康对保证胎儿的健康非常重要，目前己知有,,种病毒感染可导致畸形，包括风疹病毒、疱疹病毒、水痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒等，其中风疹病毒与唇腭裂的发生关系密切，病毒由母体通过胎盘进入胚胎，使胚胎血管结构发生异常，导致胚胎发育异常，出现唇腭裂畸形。孕妇情绪的剧烈变化，可促使肾上腺皮质产生大量的皮质激素，妨碍胚胎中胚叶组织的发育也可致唇腭裂的发生。,,,,,,,等…,研究提出患糖尿病孕妇生育唇腭裂患儿危险，生是非糖尿病孕妇的,(,倍。 环境因素和遗传因素的相互作用 环境因素可以在一定的遗传背景下促进唇腭裂发生，也可以直接作用于遗传物质，导致基因突变等诱导畸形发生。,(吸烟与易感基因的相互作用 孕妇吸烟与唇腭裂发生的关系已被认识多年，目前研究较多的基因和环境的交互作用主要集中在,,,,、,,, , ,、,,,，等候选基因，以及细胞色素,,,,、,一乙酰基转移酶、谷胱甘肽,转移酶等几个与生物转化有关的酶基因与孕期吸烟之间的关系。,,,,,,四对关于唇腭裂、母亲孕期吸烟和,,, ,协同作用的文章进行,,,,,分析，发现如果母亲不吸烟，其婴儿携带有,,, , ,,？, ,,位点并不增加发生,,的危险性，若母亲吸烟，则其婴儿发生,,的,,值增加到,(,,，但未发现对,,,,的协同作用。在烟雾对胚胎组织的影响机制四，烟雾与相关基因位点的交互作用，相关基因位点之间的相互作用方面，国内外各学者之间还不能达成一致的结论，甚至还有互相矛盾的结果。还有待进一步研究。,(药物与易感基因的相互作用 很多研究都已证实孕妇口服抗癫痫药可增加子代唇腭裂畸形的风险，究其 , 浙江大学毕业论文集一一综述部分原因有学者认为一方面由于抗癫痫药的致畸作用所致，如苯妥英纳通过改变肠道的,,环境，不但抑制叶酸在肠道的吸收，而且影响许多重要生物活性物质的合成，引起,,,及蛋白质合成的代谢障碍引起畸形;另一方面可能由于癫痫的妇女本身有;,,,,,,基因突变，而由遗传因素导致子代畸形嘲。另外，激素类药物(可的松、地塞米松等)，能引起腭突发育过程中,,,表皮生长因子和,,,转化生长因子及其受体分布的改变，，引起腭裂的发生啪,。实验性动物研究中发现,一氟脲嘧啶(,一,,)等烷化剂高度致畸，能使小鼠胚胎产生腭裂、小颁、多趾等畸形。,,,,,,认为,一,,、环磷酰胺(;,)等化学物质通过胎盘，与胚胎组织细胞内,,,的胸苷结合，从而影响,,,的转录而致畸。,(其它致畸物质与易感基因的相互作用 环境中的雌激素、二咏英通过与内源性细胞核受体结合后也可起转录因子作用。这个过程中需要芳香烃受体(,, ,,;,,,,,)和芳香烃细胞核转位因子(,,,,;,,,,,,,;,,,,,,,,,,,;,,,,,,,,)基因的介导，,,和,,,,基因在腭板发育过程中表达，二嚼英可以改变它们的表达。此外，二嗯英和维甲酸还能改变,,, ,。的基因表达。由此推测，酒精、二嗯英和维甲酸主要是通过于扰,,, ,或,,, ,,。在腭板发育过程中表达诱导唇腭裂发生的凹,。 小结 综上所述，屠腭裂的致病因素是复杂的综合因素，各种能破坏胚胎发育期面突的移行融合过程协调性的因素都可能诱导唇腭裂发生。寻找唇腭裂易感基因的过程并不顺利，尤其是,,,,,的基因研究，至今为止所发现的那些基因还只是一小部分。随着遗传学基础研究相关技术的不断发展，人类基因组的完成，都将促进唇腭裂易感基因的研究。此外，还可以通过探索易感基因之间、环境一基因之间的相互作用得出的相对危险度协助定位候选基因， 再综合遗传学分析确定候选基因中的功能。同时临床医生和基础科研工作者之间的沟通合作也非常重要，这点从,,,,和,,,的研究过程中我们就能深刻体会到，通过相互交流各自的经验与发现，共同分析探讨新的研究突破点为寻求遗传咨询的夫妇提供更多的预防措施知识。 , 浙江大学毕业论文集一一综述部分参考文献(一)〔,〕(,,,,, ,,，,,,,,,, ,,( ，,;,,,,;, ,,,,, ,,, ;,,,, ,,, ,,, ,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,一,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,;,, ，,,,,,，,,,,,,,,，,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,:,,;,,,, ,,,,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,:,,:,,,,,,,(〔,〕(,,,,,,, ,(,,,,,,,, ,, ,,,,, ,,,,,,; ,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,:,,,,,,,(〔,〕傅豫川(,,,,,,,,,年中国的唇裂与腭裂(中国口腔医学信息(,,,,;,:,,,(〔,(】史晓泓，唐慧，梁怡(新生儿唇腭裂畸形的致病因素研究进展(中国妇幼保健(,,,,;,,(,):,,,,(,,,,(【,】(,,,,, ,，,,,,,, ,，,,,, ,(,,,, ,, ,,,,,,,;, ,,, , ,,,,,,,;,,, ,,,,;,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,; ;,,,, ,,, ,,,, ,, ,,,,,,, ;,,,, ,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,; ,;,,,,;,,,,, ,,;, ,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,(, ,,, ,,,,,，,,,,，,,:,,,,,,,(〔,〕,,,,, ,。,,,,,,, ,，,,,, ,，,,,, ,,(,,,,;,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,;,,,, ,,,, ,,,, ;,,,,,(,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,; , ,,,,:,,:,,—,(〔,〕(,,,,,, ,,(,,,,,,;, ,, ;,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,(,, ,,, ,,,,(,,,,，,,(,):,卜,,(〔,〕胡诞宁，李镜海，陈惠英等，唇裂与腭裂的遗传规律研究，中华医学杂志，,,,,，,,(,):,,—,,(〔,〕胡庆，金辉喜，傅豫川(唇腭裂发病因素的,,,,,,,;回归分析(,,,,,,(,):,,,,,,,,(〔,,〕王光和(唇腭裂的系列治疗〔,〕(第,版，北京人民卫生出社，,,,,，,,,,(,,(姚红磊，段瑞平，陈涌(,,,例唇腭裂病人可疑发病因素分析(口腔颌面外科杂志(,,,,;,,(,):,,,,,(【,,】王丽君，黄金龙，万伟东(非综合症性唇腭裂的遗传因素和环境因素研究进展(国外医学遗传学分册,,,,;,,(,):,,,(,,,(【,,〕,,,,,,, ,，,,,,,, ,,，,,,,,,, ,，,, ,,(,,, ,,;,,,,,,,,, ,, , ,,,,;,,,,,, ,,,,,,,, ;,,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,,(,,,),, ,, ，;,,,,,,; , 浙江大学毕业论文集一一综述部分,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,(,,,,,,;,(,,,,:,,:,,,—,,(〔,,〕,,,,,,,,, ,，,,,,,,, ,，,,,;,,, ,,，,, ,,(,,, ,—,,, ,,,,,;,,,,,, ,,,;,,, ,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,, ,, ,,, ,,,,, ;,,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,(,,, ,,,,, ,,,,:,,:,,,,,,(〔,,〕,,,,,, ,，,, ,，,,,,,, ,，,, ,,(,,,,,,,,, ,, ,,,,,，,,;,,,,, ,;,,,,;,,, ,,,,,,,, ,,,,;,,,,,,,,,,,,,,, ,,;,,,,,，,, ;,,,, ,,,,,,,,,,—,;,,,,,,,, ,,,,,,,,,(,,,,,, ,,,,,,;, ,,,,:,,:,,,—,,,(〔,,〕,,,,, ,,，,,,,,, ,，,,,,,,,,删，,, ,,(,,,,,,,, ,, ,,,,， ,, ,,,,;,,,,,,,,, ,,,,,,,;，,,,—,,,,,,,,; 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