【doc】血小板激活因子

【doc】血小板激活因子 血小板激活因子 (一c ?502? ? 综述 1 <{ 血小板激活因子 l996年8月第8巷第8 扬黼?景/弓 血小扳激活因子(platelet—activating~actor,PAF) 是经碡酯酶A作甩后生成的一种脂质介质,也是目前 发现的作用最强烈的脂质介质.PAF符合作为介质的 主要条件,例如在动物和人体内注入外源性PAF可 引起很多脓毒血症和内毒素血症的表现}内毒素血症 时有PAF的合成和释放'临床脓毒血症患者PAF水平 增加,以及特异的PAF受体拈抗剂能减轻内毒素血症 的很多病理生理表现,并增加其存活率.由于它具有广 泛的,高强度的生物学活性,故PAF被认为是与过敏 和炎症反应有关的大量疾病的关键介质. 1发现爰命名 1966年Barharo等.在研究急性变态反应时发现 家兔血小板释放组胺,后来发现这是由能激活血小扳 的白细胞释放的一些可溶性物质引起的.1972年Ben— veniste等发现经抗原致敏家兔的嗜碱粒细胞能释放 这些磷脂类物质,其释放过程呈钙和温度依赖性,并有 IgE参与.因其具有强烈刺激血小扳聚集能力,被命名 为PAF.由于在PAF的甘油骨架1位和2位碳原子上 分别有醚键和乙酰键,故叉称之为PAF一酰醚(PAF— acether).同时期,Muirhead.从肾髓质中分离出一种 与PAF相似的因子,因其能降低Goldblatt高血压大鼠 的血压,被称为抗高血压极性肾髓质类脂体(APRL). 1979年3个独立的研究小组证实PAF与APRL的化 学结构是一致的,都是烷基甘油酰醚磷酸胆碱 (AGEPC)这一发现开创了磷脂生物化学研究的新时 代 2PAF的细胞来浮爰化学结构 PAF的细胞来源非常广瑟,除了前文提到的嗜碱 性粒细胞以外,中牧细胞,嗜酸粒细胞,血小板,肥大细 胞,内皮细胞,巨噬细胞和单棱细胞等,当它们被适当 的牵I激原刺激时,就能通过对细胞膜上的酰醚磷脂的 改建舍成大量PAF这些适当的刺激原包括内毒索,酵 母聚糖,凝血酶,钙离子载体(如A2318),组胺,缓激戢, 细胞因子,白三烯,特异性抗原,抗IgE和Cs?等.PAF . 一 般并不贮存在细胞内,而是以其前体存在.当上述细 胞受到适当刺激后,很快发生反应,合成并释放PAF, 如巨噬细胞数分钟内对内毒素发生反应释放PAF,约2 小时达峰值,可维持36小时以上. PAF的化学名称是1—0—烷基一2一乙酰基一sn—甘 油一3—磷酸胆碱.其结构中的每一特征均与其生物活性 之间有明显的构效关系,而且具有立体构型特异性.质 谱分析研究表明,不同细胞产生的PAF,其sn一1位的 醚链脂肪醇的碳链长短不同,因而其功能亦存在差 异. 3PAF的合威,降解爰其调节 3.1合成:PAF的生物合成至少有两条独立的途径: ?改建途径:通过甩乙酰基替代长链酰基,对膜磷脂结 构进行改建而成.具体分两步:首先,膜磷脂成分1—烷 基一2一酰基一sn—甘油一3一磷酸胆碱在PLA或有PLA 成分的酰基转移酶催化下生成Lyso—PAF}然后, sn一2位长链酰基被乙酰基取代而生成PAF.由于 sn一2位上的长链脂肪酸大多为多价不饱和脂肪酸,其 中主要是花生四烯酸及其代谢产物,而这些代谢产物 能转化成强烈的生物活性介质,如前叫腺素(PGs),白 三烯(LTs),血栓素(TXA)等,这些介质相互作甩,导 致其引起的反应也异常复杂.?从头合成途径:该建径 类似于碡脂酰胆碱的合成过程,来源于溶血磷脂酸的 类似物,需要经过3个步骤,即乙酰化,脱磷酸及加霹 酸胆碱生成PAF.所需酶均在细胞膜上.Snyder"认为 改建途径主要参与过敏反应及其他病理生理反应,而 从头合成途径则与维持PAF基础浓度,发挥生理功能 有关. 3.2灭活与降解:在PAF的灭活,降解过程中,首先起 作甩的是对PAF高度特异的可溶性乙酰水解酶,反应 产物是Lyso—PAF,这是一种无生物活性而有细胞毒 性的物质,但大多数细胞很快代谢Lyso—PAF或将其 捧于细胞外,其中重要的酶是多烯酸酰基转移酶,它可 将Lyso—PAF转换成膜成分.其他的一些酶也能代 谢Lyso—PAF,如Pte—H4依赣的氧烷基裂解酶?和 溶血磷脂酶D.. 对PAF代谢调节作甩的研究还很少,但已知钙离 子,磷酸化作甩,内搞f性脂质抑{睁}剂和激动剂及影响 PAF生物合成酶活性的其他生理因素均有调节作甩, 救科 作者单位:200003上海市第二军医大学长征医院急 谨希 括 1996年8月幂8巷幂8 并已证实特异性乙酰水解酶在两条PAF合成途径中 ,都是起关键降解作用的酶. 在PAF合成的改建途径中.花生四婚酸起着重要 的调节作用.因为它是PLA.催化反应的底物之一,并 通过花生四烯酸代谢物如5一HETE起变构调节作 用..中性粒细胞中如无花生四烯酸.则不能合成 PAF,而当补充了花生四烯酸或其他多价不饱和脂肪 酸后,又可刺檄PAF生成.".钙离子是PAF合成改建 途径中绝对需要的",同时它也影响灭活PAl=的酶, 如溶血磷脂酶Dj.据认为,也抑制PAF从头合成 途径中的3个酶.同样.乙酰水解酶的磷酸化一去磷酸 化,cAMP",Na+_H反转运系统.':也起调节作用. 在PAF从头合成途径中.限速酶之一是胞苷酸转 移酶.脂肪酸因为对其有影响而起重要的调节作用,如 油酸可引起胞苷酸转移酶从胞液中移至膜表面,从而 使之产生活性刺檄PAF合成. PAF的乙酰水解酶对防止PAF引起疾病起着重 要的调节作用,因为在很多生理,病理情况下.PAF乙 酰水解酶活性与PAF水平高度相关.其调节作用与合 成酶的作用是同样重要的. 4PAF的病理生理怍用 PAF的生物学效应非常广泛,不仅有直接作用,而且可通过很多介质,如胺类(组胺,5一HT,儿茶酚胺 等),花生四烯酸类代谢产物(如TXA.,LTs,PGs等), 及其他活化的体液和细胞产物(如氧自由基,溶菌 酶,细胞因子等)发挥作用因此,尽管PAF在体内的半 衰期仅约30秒,但作用却可维持几天.甚至几周.PAF 又是高强活性的炎性介质,皮下注射PAFlng可引起 局部的红,肿,热,痛,血管扩张,血管壁通透性升高,白 细瞻渗出等,其增加血管壁通透性的作用较组胺大 10?,10000倍.PAF的生物学作用可概括如下: 4.IPAF与血小板聚集:PAF在nmol/L水平就能引 起鼠,兔,人血小板强烈聚集,而且此聚集反应不依赖 于已知的ADP与花生四烯酸介导的两条通路.PAF能 引起ADP已耗竭以及环氧酶抑制剂处理过的血小板 聚集.所以,Varga{tig.提出PAF介导血小板聚集的 第3条通路Bourga[n"在观察经PAF灌漉豚鼠的肠 系膜动脉时,发现内皮细胞周围有大的,致密的血小板 血栓,此血栓被自细胞包围和浸润.血栓形成可被抑制 剂(mepacrine)和PAF拮抗荆(BN52021,48740RP)所 阻断.肾上腺翥能协同PAF的这种血小板聚集作用, 而且PAF拮抗剂也能抑耩PAF和肾上腺素混合物引 起的血小扳聚集n. 4-2PAF与炎症:PAF可使血管内皮细胞骨架蛋白分 ? 503? 子构型发生改变.张力纤维紊乱或消失.细胞发生回 缩,血管通透性增加.血管渗出增多..据认为这种血 管效应与中性粒细胞和血小板释放的炎性介质无关. 很可能是直接作用于血管内皮细胞受体而介导的. PAF还具有广臣的檄活炎性细胞的能力,如可激活血 小板,中性粒细胞,嗜酸粒细胞,巨噬细胞和单棱细胞 等f并可引起炎性细胞聚集及各种炎性介质释放. PAF与这些炎性细胞,炎性介质相互作用,形成复杂的 网络.其中PAF和TNF起关键的枢纽作用. 4.3PAF与休克:随着PAF测定方法的改进和受体 拮抗剂的相继问世,PAF在体克发生发展中的作用已 被证实.在中毒性,剖伤性休克时.体内PAF含量显着 升高.给动物睁注PAF可引起动物血压降低,左室收 鳍压及心输出量下降.导致心肌收缩力减弱和冠状动 脉血流减少}此外,尚可促发肺动脉高压和通透性增高 性肺水肿,引起血管内皮细胞功能受损,微循环紊乱 等.而各种PAF拈抗剂(BN52~I.CV3988)则能改善 休克时的上述病理表现,增高动物存活率.当然,休克 是一个非常复杂的过程,PAF只是其中起作用的一种 介质,但却是休克发生发展中的关键介质,它起到介导 和活化其他介质的作用0. 4.4PAF与胃肠粘膜损害:胃肠粘膜损害的机制非常 复杂.研究表明,多种炎性介质参与胃肠粘膜损害,如 TXA:等,而PAF是目前发现的所有内源性促溃疡形 成介质中最强的一种..它可引起1l囊远端结肠以外的 所有胃肠粘膜损伤.引起胃肠粘膜损害所需的最小 PAF剂量为50pmol/kg.而中毒性体克时血中PAF浓 度已远高于此值.PAF拮抗剂可明显抑制这种损伤. PAF还可显着增加粘膜对乙醇,胆盐等粘膜刺檄物的 易损性.而PAF拈抗剂(BN52021.CV3988)则有保护 作用".PAF作为一种内源性介质,在多种因索引起 的胃肠粘膜损害中起重要作用 4'5PAF与脑损伤:据认为,PAF对神经细胞间相互 作用和神经细胞分化等都有影响.Braquet等"证实在 实验性脑缺血发生时,中抠神经系统产生大量PAF.在 脑内也发现了PAF受体".而各种PAF拈抗剂能明 显改善毡缺血状况.对缺血引起的脑水肿,电解质紊 乱,炎细胞授润,血小板聚集有明显的抑制作用" PAF拮抗剂还可促进毡缺血后的神经修复. 4.6PAF与过敏反应及哮喘:抗原可檄发致敏家兔体 内合成井释放PAF,而PAF也可诱发过敏性休克时的 急性循环衰竭和心驻冠状动脉血流减少等.PAF拮抗 剂可改善这些变化,延长动物生存时闻.PAF能引起呼 吸道张力增高.以嗜酸粒细胞增多为主的气道炎症反 ? 504? 应及气道高反应性+表明它也是支气管哮喘发作的重 要介质.另外+PAF还参与过敏性鼻炎荨麻疹等变态 反应性疾病过程. 4.7PAF与生殖:PAF与生殖,胎JL发育,分娩有密切 关系.已证实,精子在获能过程中产生PAF;PAF可增 加动物体外受精的成功率,丽PAF拈抗荆剐可抑制这 种体外受精..PAF活性与着床过程牍利进行亦有 关+事实上,PAF拈抗荆能阻止小鼠受精卵着床,而 PAF使着床增加,表明pAF是胚胎早期发育的关键因 素.PAF对旺腑后期发育及终止妊撮亦有重要作用.在 分娩妇女羊水中发现PAF+而妊娠末期未分娩妇女羊 水中则未发现PAF,故有人认为PAF能诱发子宫收 缩,盎而;『起分娩. 4.8PAF的其他作用tPAF对心,脑,肾和肝等器官均 有作用.可弓J起心血管系统出觋血压下降,急性循环衰 竭,心肌收缩力,心输出量,冠状动眯血流量下降等与 心脏过敏反应相同的症状I还可弓f起心脏缺血,心肌梗 塞和心律失常等.PAF可影响肾血流量,致肾小球滤过 率和尿液明显减少.总之,PAF的病理生理柞用非常广 砭+并与其他介质相互作用相互影响,其综合作用导 致了病理过程的发展.目前对其确切的作用机翩还不 十分了解. 5PAF璺俸的研究 由于PAF天然异构体可弓J起不同反应.故提出可 能存在PAF的受体l其他如根低浓度(常低于 0,Inmoi/L)就引起生橱怍用+组织接触PAF后发生特 异性敏感性下降及PAF拈抗荆特异性抑{_I作用等亦 支持受体存在.通过H]PAF结合试验已证实在人,兔 血小板人中性粒细胞和人肺泡膜上有高结合力受体, 其结合力太小,受体觳目与组织及种族特异性有关.体 外PAF不能聚集太鼠血小板,就是没有高结合力受体 的缘故.从人血小板分离出PAF受体是一分子量为 160000的蛋白质,对热.蛋白爵敏感,a7?下5分钟, PAF敏感性下降,特异性结合及聚集血小板能力下降. 但由于映乏令人浦意的可溶性膜结合蛋白和PAF的 高特异性抗体,有关其受体的更多的生化性质尚不了 解,单价,两价阳商子和GTP结合蛋白对PAF受体育 调节作用.一般认为Na抑制[|H]PAF结合,丽K, Cs,Rb,Ca,Ma蚪和Mn抖增强结合作用. 6PAF拮抗刺的研究 近年.随着对PAF的病理生理作用及其受体结构 的研究,PAF括抗jf!【的研究也取得了进展.PAF拈抗 荆分非特异性与特异性两太类,非特异性拮抗剂包括 直接作用于细胞内钙离子的钙通道拮抗荆(异搏停硫 1996年8月第8器幂8 氰蕈酮),钙调蛋白抑翻剂(w一7),钙离子螯合剂 (TMB一8),局部麻醉药(利多卡因)等,还有通过调节 环棱苷酸水平间接起作用的前列环素(PGI),PGE,,B2 一 肾上腺素能激动荆如舒峭灵等.其他如促甲状腙素释 放激素(TRH),纳络酮,氯苄噻睫,阿托品,异丙喀的桁 生物和C一反应蛋白等也有对抗PAF的柞用. PAF特异性拈抗荆可分为4类0:?PAF相关拈 抗荆.包括t非限制性骨架类,指直接源于PAF骨架结 构.其中+CV一3988是发现的第一种PAF拈抗荆,它 能抑制PAF引起的血小板聚集,低血压血管通透性 增高支气管收缩,血小板下降,血液浓缩和改善内毒 素休克状态等.这一类还包括ONO一6240Ro19- 3704SR1163一U9SR163—072Rl一62586,RI- 62436和Ru45703等I限制性骨架类,即PAF骨架结挎 环化而成.如哌睫衍生物SR163—073,其作用相对较 弱.?天然拈抗荆.包括:萜类,如从银杏叶中提炼的银 杏苦内醣.其中BN5202](银吝苦内确B)是目前已鉴定 的作用悬强的PAF拈抗剂,它可抑{_IpAF引起的很多 反应,如血小扳幕集低血压血管通透性增高心胂过 敏反应内毒素休克,气道高反应性胃肠粘膜损伤和 延长同种异体移植心脏的存括时间等}丰脂素类.其中 的Kadsurenone是从胡根属植物中提炼的具有在试管 和人体内拈抗PAF的苯并呋喃类药物,而L一652731 是一种作用比Kadsunone更强的西氢呋喃类PAF拈 抗剂.@化学合成产物.对PAF特异拈抗的化学合成 物根少,4874RP并不完全特异,它也能抑制花生四烯 酸反应,是一种竞争性拈抗荆.?药物.有些药物如三 唑苯二氯革共和钙离子薏道阻滞荆是PAF的选择性 拈抗剂.三唑安定和三唑苯二氨蕈是强烈的PAF拮抗 荆,作用特异,但比溴噻二氨蕈弱一些.最近研究表明 ?类(如gallopamil),I类(如硫氨聋酮)钙离子通道阻 滞荆是中等强度PAF抑{_I荆,而I类抑{_I作用根弱. 尽管PAF拈抗荆研兜取得进展,但对其机制了解 甚少.目前认为可能是作用于PAF受体或特异结合部 位+似乎四氢呋喃环起重要作用. 7?考文蕾 1Bar~roJF,ZvailerNJ.Antigen—Loducedhistamine~e]ease fromplate[etsofrabbhsproduclr~hom0Io斡usPCAanti? body.Proc$ocExpBio[Med,1966?122IIZ45 2Benvenis~eJ,HensonPM,CochraneCG.Leukocyte dependenthistaminere]e.sefromrabbitp[ate[ets.The r.leIgE,basophils,andp[ste[et—activatinghCtG~.J ExpMed,1972.】36'1356 3MulrheadEE.Antihypertermivefurmtiortsofthek~ney: AnbureCo0伸nmen~a1]~true.Hype~tensnD 1996年8月第8眷弟8 las.1980?2'444 4FeutesteinG.StrenAL.Platelat—activatingfactorand shock.progBiochemphermacel-1988?22r181 5BraquetP-ToquiL?ShenTY?eta1.Perspectivesinpiateiet —activatingfsctorresearch.PhermacotRev,1987t39l97 6STIvderF.Platelet—activatingfactorandrelatedacetylated lipids鹕potentbiolngicaltyactivecetluhtrmediators.Antj Physmi.1990.259(5):C697 7ComicM?BretonC,ColardO.Aeylationofl_a1bI_and1 一acyl—lysophesphDLipidebyratplatelet.PhermacolRes Coml/tu,1986,18:43 8LeeTC,BlankML.FittgereldV,eta1.Substratespecificity inthebloclearageo,theO—alk~q—bond1一alkyl一2一 acety[一glyeero一8一pbospka~nhohne(ahypotensiveand platelet—activatinglipid)anditsmetabolites.ArchBlochem Biophys?1981.208t353 9KawasakiT-STIyderF.Themetabolismolyso—platelet— activating[aetm'(1—0一altkyl一2一lyso—sn—glyeeto一8一 phosphochollne)byacalcium—dependent[ysophc~pho- ~ipaseDinrahb/tk/dneymedulta.BiochlmB/ophysAc恬. 1987.920:85 1OChjhenFH.El1isI'M,OlaonSCteta}_1—0一alky】一2一 arachidonoyl—sn—glycero一3一pbosp[u~nholine.ACOl/t- moll$ou~geofplatelat—activatingfactorandarachldonate inh…po[ymorp}l.nuclearleukocytes.JBielChem. 1984.259:12014 iiRameshaCS,PickettNC.Platelet—activatingfactorand laukotr[enebiosynthesisisinhibitedinpolymerphonuelear leukocytesdepictedofarachidonieacid.JBjolChem. 1986.261:7592 12LeeTC.LeaihanDJ.MaloneB.eta1.Increasedbiosynthe- sisofplatelet—activatingfactorinactivatedhuman eosinophiIs.JB10lchem.1984.259t5526 13Gomez—CambroneroJ,MetoJM.VovancoF.et.Ph?一 phorylationofpastiallypurified1—0一alky[一2一lyso—sn —glycero一3一phospka~nholineracytyl—CoA~etyltrap.s— fefromratspleen.BioehemJ.1987.245r893 14OhigoD?BuHolineFtGarherinoG.ett】.RoleofNa/H exchangeinthrolmbin—.inducedplate[et—-acrivating[actor p~ductionbyhumanendothelhlcells.JBiolChem.1988. 263:19437 15PageCPtArcherCB,PaulW.eta1.f—acetherEamedi— atorofinflammationandasthma.TreadsPhermaeolSci. 1984,5l239 16Va~gMtl8BB.Carrag~manandthrombintriggerprostag. 1andins~rnthetaae—independentaggregationofrabbit plate[eta:inhibitionbyphosphd[paseA2inhibitorsJ ? 505? pharmPhalT/71aco1.1977.29t222 17BourgalnRH,MaL,BraquetP-eta1.Theefl'ectofl一0 一 atkyl一2一acety[一sn—g[ycero一3一phosphochotlne(PAF — acether)onthea~erial,,tal1.Pro~tag[andins-1985.30 185 18LauriD,CerlettiC,deGactai'toG.eta1.Amplificationof primaryresponse0fhumanplateletstoplatelet—activat— ingan0rt~pirin—sensitiveandaspirin—inse~iti',repath- ways.JLabClinMed,1985.105:653 19HwangSB,Lal/tMH?PongSs.IonicandGTPregulation ofbindingofplatelet—activatingfactortoreceptorsand pLatelet—activatingactor—inducedactivationofGTPase jnrabbitpl~telat133efnhl-~tliesJBIOlChem,】988t261,.532 20yasakaT?BoxerLA-BeehnerRT.Monocyteaggregation andsuperoxideamonreleaseinresponsetoformyl—-me— thionyl—leucy[一phenytalanine(FMLPndplatelet—act[= rating[actor(PAF).Jlml/tun01-1982,128:1939 21AtlonML.SignificaaoeoflipidmediatorsinshockstaH CirculatoryShock,1989,27:3 船WallaceIL?WhitdeBJR.Gasc加mtescI?】da~geinduced byplatelet—activatingfactor.]nhibltionbytheeortieoid dexamethasone.DigDisSci.1988?站(2)r225 28WallaceJL,WhittleBJR.Pieomoledosesofplatetet—acti vating[actorpredisposethegastricmuc.蛆todamageby topicalirtjnb.Protaglandis.1986.31(5)l989 24BraquetPtPauhert—BraquetM.KohalM.eta1.Istherea ?eforPAFantagonistsinthetreatmentofischelmic states?TIPS.1989.1023 25DomJngeMT.SpinewynB,ChabrierPE,eta1.Presenceof specificbindingsitesforplateletactivatingactor(PAF inbrain.BiochemBdophysROsCommun.1988.181r790 26SpinnewynB.B[avetN.CIo~treF,eta1.Involvementof platelet—activatingfactorfPAF)in~rehralport— ischemicphaseinmongoliangerbils,Prc~taglandins, 1987,34:337 27KochanekPM,l~tkaAJ.Kur~arooKK.etalPlatelet activatingfactorre~torbtockndeenhanc髑recovery aftermultifoealbrainisehemia.Li[eSci,1987.4i'2639 28Ki~y.fl,nFB.G-eisslerFT.Henders0nWR,eta1.Ro1e sparmato2oalplatelet—activatingfactorinfertili~tlon. 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