特发性短QT间期综合征研究进展

特发性短QT间期综合征研究进展 特发性短QT间期综合征研究进展 新医学2010年11月第4l卷第11期765 特发性短QT间期综合征研究进展 河北医科大学第一医院心内科(050031)刘刚 综述 [摘要]短QT间期综合征(SQTS)是一种新发现的,具有遗传性的心电失调临床综合征, 以短QT间期,阵发性心房颤动和(或)室性心动过速及心源性猝死为特征的离子通道疾病.按 有无确切原因,可分为继发性SQTS和特发性SQTS.前者指QT间期暂时短于正常范围,常为一 过性或可逆因素所致,如发热,低氧血症,低钾血症,高钙血症,交感神经兴奋,洋地黄类药物 作用等.后者指通过临床检查手段未能发现原因者,QT间期持续短于正常范围,提示其原因多 为固定因素或器质性病变所致.该文就特发性SQTS的病因和发病机制,临床现及治疗做一综 述. [关键词]短QT间期;综合征;遗传性心律失常;离子通道 1短QT间期综合征的病因和发病机制 1993年Algra等回顾性分析了6693份动态心 电图,发现QT问期延长和缩短均增加2年随访期 的猝死危险,短QT[QT间期校正值(QTc)< 300ms]者猝死危险度为QT间期正常者的2.4 倍.2000年Gussak等报道4例持续性短QT病例, 其中3例来自同一家庭(两兄妹及其母亲),他们 的QT问期均低于预测值的80%.先证者为l7岁 的女儿,以阵发性心房颤动就诊心率69次/分时 QT间期为280ms,有数次因阵发性心房颤动行电 复律的病史,其母亲和哥哥有心悸发作史.为此 Gussak首次提出,这种具有家族性发作倾向,以 QT间期缩短为特点的疾病可能是一种具有遗传倾 向并与房性和室性心律失常的发生密切相关的综合 征,即短QT间期综合征(ShoaQTintervalsyn. drome,SQTS).2002年Gussak等综述了短QT问 期现象并提出其可能的分子机制,区分了非心率依 赖型SQTS与减速依赖型SQTS.前者QT间期固定 缩短,不随心率变化而改变,后者QT间期缩短与 RR间期呈反比关系,即心率越慢,QT间期越短. 2003年Gaita等报道2个具心源性猝死高发率的短 QT家族,全部6例病例的QT间期均小于280ms 而QTc均小于300ms.Gaita发现这2个短QT间 期家族的成员均无其他器质性心脏病,其中4例行 电生理检查的成员都不同程度的存在心房和心室的 不应期缩短,进一步支持了Gussak的推测_1]. 特发性SQTS按照基因发现的先后顺序,分别 基金项目:河北省医学科学研究重点课题(20090329/08028) 命名为SQT1—5.SQT1是由快速激活的延迟外向 整流钾电流(Ikr)一HERG通道的KCNH2基因突变, 引起通道功能增强所致.SQT2是由缓慢激活的延 迟外向整流钾电流(Iks)一KvLQT1通道KCNQI1基因 突变,引起通道功能增强所致.SQT3是由内向整 流钾电流(Ik1)一Kir2.1通道KCNJ2基因突变,引 起通道功能增强所致.SQT4和SQT5是由缓慢 内向钙电流的(Ica)一L型Ca通道CACNB2b和 CACNA1C基因突变,引起通道功能缺失所致j. 以上5型均引起动作电位2相或3相明显加 速,导致QT间期缩短.对突变基因进行的体外实 验都显示,相关的离子通道功能增强或减弱,即表 现为离子流异常增加或减少,而异常的电流恢复缓 慢,甚至不能恢复,从而明显影响动作电位的复极 时间.异常电流发生在动作电位复极时间的不同阶 段,既而影响QT间期的长短及T波的形态.但 是,SQTS心律失常发生的真正机制尚未清楚, Patel等认为,QT间期缩短导致心房和lr,室肌复 极的离散度增加,因而易于形成折返,而折返是促 发致命性心律失常产生的重要病理基础. 2SQTS的临床表现 2.1心电图特点 QT间期指体表心电图QRS波起点至T波终点 的时间间隔,代表心室除极和复极的总时间,是心 室电兴奋过程的标志.QT间期受心率影响大,生 理状态下,心率快时QT间期短,心率慢时QT间 期长.心率为60,100次/分时,QT间期的正常范 围为0.32—0.44s.影响心室电兴奋过程的各种生 766新医学2010年11月第41卷第11期 理和病理因素均可引起QT间期缩短.短QT问期 尚无公认的诊断,目前常用的QT间期测量方 法,一种是根据QTc(QTc=QT/RR)来确定, QTc?300ms为短QT问期.另一种是基于Rau. taharju等对14379名健康人QT问期的测量结果提 出QT间期的心率预测值(QTp)(IllS)=656(1 +心率/1o0),其中实测QT间期短于QTp的88% 者为360名,占2.5%,因此将QT间期正常值的 下限定为88%×QTp. SQTS的心电图除了QT间期缩短外,还有T 波高尖,Tpeak—Tend间期(T波顶峰与T波终点的 时距)延长.一般认为Tpeak.Tend间期延长是因 为心肌复极化的离散增大所致,因而也是SQTS患 者常伴室性心动过速(室速)或心室颤动和心房 颤动等心律失常的机制之一. 根据报道,SQTS的心电图表现可分为4类: ?sT段与T波均缩短,同时有T波高尖,易发房 性和室性心律失常;?以sT段缩短为主,T波缩 短不明显,以室性心律失常为主要表现;?ST段 改变不明显,T波窄而高且不对称,T波下降支明 显陡直,以室性心律失常为主要表现;?ST段抬 高,V…导联出现I型Brugada波,T波高尖,以 室性心律失常为主要表现.这4型心电图是否有不 同的离子通道基础,是否需要不同的治疗,有 待深入研究J. 2.2临床特点 SQTS轻者无任何症状,或仅有心悸,头晕, 重者有晕厥和猝死.临床表现主要取决于并存心律 失常的类型与伴发的其他系统的异常.文献报道的 心律失常从缓慢心律到快速心律均有发生,提示其 病变可能广泛累及心脏传导组织和工作心肌.缓慢 型心律失常可见窦性心动过缓,窦性停搏,窦房阻 滞,房性游走节律,房室阻滞,交界区逸搏心律 等.快速型心律失常可见房性期前收缩,房性心动 过速,心房扑动和颤动,室性期前收缩,室速,心 室扑动和颤动.另外,心房颤动可能是SQTS的第 一 症状,特别是年轻的孤立性心房颤动患者,应当 高度警惕.患者可以某种心律失常为主,但常并存 多种心律失常.SQTS多有家族史,偶见散发病例. 同一家系中男性和女性成员均可患病,提示为常染 色体显性遗传. 3SQTS的建议诊断标准 SQTS的心电图表现必须具备:QT间期<300 ms,QT/QTp<80%,QTc?320ms.临床必须至 少具备以下1项表现:有猝死家族史;有(可)诱 发心房颤动/室速/心室颤动;有黑噱,晕厥,心脏 停搏家族史.其他常规辅助检查阴性,但有相关基 因突变或功能异常,心脏电生理检查心房肌和心室 肌有效不应期缩短.排除可引起继发性QT问期缩 短的相关病因或诱因. 4SQTS的治疗 4.1电复律和电除颤治疗 基于特发性SQTS有较高的致命性心律失常和 猝死发生率,因此治疗重在预防和终止心律失常. 目前多数学者均主张植入式心律转复除颤器(Im. plantablecardioverterdefibrillator,ICD)为首选的 有效治疗方法.特别是有晕厥,心脏停搏史和猝死 家族史的患者,但需注意由T波误感知所致的不 适当放电,应调节相关触发阈值和敏感性等参数. 美国Bjerregaard等使用ICD(型号:GuidantVitali. tyAVTA135)治疗8例SQTS,1年内未发现异常, 而德国Schimpf等用ICD治疗的5例SQTS患者, 尽管术中和术后测量ICD感知参数正常,3例患者 在术后(30?26)d内于窦性心律时发生了不恰当 电击的现象,因此程控调低感知灵敏度和调长衰减 延迟,以避免误知T波导致的不恰当电击』.另 外,对儿童及新生儿由于技术原因,以及发展中国 家患者因为经费问题,均不适于植入ICD. 4.2药物治疗 目前治疗特发性SQTS的药物研究主要针对 KCNH2基因突变所致的SQT]进行.从理论上推 断,I,?类抗心律失常药物如奎尼丁,氟卡尼, 索他洛尔,伊布利特和普罗帕酮等应该有效,但基 础及临床试验显示,索他洛尔和伊布利特不能延长 QT间期,氟卡尼只能轻度延长QT间期,仅奎尼 丁能有效延长QT间期,降低心室肌复极离散度, 从而恢复正常的频率依赖性QT间期,不易诱发室 速和心室颤动J.研究认为KCNH2基因突变导 致IKr通道蛋白结构发生改变,而IKr阻滞剂与通 道蛋白结合时其疗效与后者的状态有关.其中索托 洛尔,伊布利特作用于通道失活阶段,而突变型通 道失活阶段消失,因此大大降低了其对?类药物的 亲和度].Ic类药物氟卡尼通过抑制内向钠电流 而对抗过度激活的IKr,能在一定程度上延长QT 问期及有效不应期,对部分患者可能有效.Ia类 药物奎尼丁可与突变型通道蛋白结合而抑制IKr的 过度激活,明显减慢心室复极速度,延长QT间期 至正常范围.此外,奎尼丁还可阻断INa,Iks, 新医学2010年11月第41卷第11期767 Ikl,Ito,Ik.ATP等通道,抑制复极过程中跨壁电 不均一性,从而预防心室颤动等恶性心律失常发 生.Sehimpf等报道SQT1患者服用Ia类抗心律 失常药丙吡胺可延长QT间期,增加心室有效不应 期,加上丙吡胺有抗胆碱能,抑制交感神经的作 用,效果明显优于奎尼丁.Sjerregaard等?认为, 普罗帕酮虽不能延长QT间期,但对SQTS患者的 心房颤动效果显着.另外,Harchi等将造成SQT3 的突变基因KCNJ2转入中国仓鼠卵巢细胞进行体 外实验,结果显示传统的抗疟药氯喹受突变型KC- NJ2的影响最小,与Kir2.1通道的结合力最强,可 延长QT间期.由于上述结论来自体外实验,因此 氯喹对SQT3患者的有效性和安全性尚需临床实验 证实. 因此,抗心律失常药物可用于不适合植入ICD 的患者,也可作为ICD的辅助治疗措施.根据目 前资料,SQT1患者可予奎尼丁和丙吡胺;SQT3患 者可试予氯喹;SQTS合并心房颤动患者建议给予 普罗帕酮.另外,值得注意的是,药物治疗时应当 注意心肌不应期及心率与QT间期的适应性(RR/ QT相关性).一些抗心律失常药物在心率缓慢的 时候能延长QT间期,而在心率快的时候可能不延 长QT间期,因此,在使用抗心律失常药物时应当 重视观察心脏有效不应期的变化.由于SQTS患者 较少,药物治疗的有效性,基因治疗的可行性以及 是否应根据SQTS不同分型采取不同治疗措施等问 题,仍需更多的研究来证实. [参考文献] [1]PATELU,PAVRIBB.ShortQTsyndrome:areview [J].CardiolRev,2009,17(6):300—303. [2]ELHARCHIA,MCPATEMJ,ZHANGY,eta1.Ac. tionpotentialclampandchloroquinesensitivityofmutant Kir2.1channelsresponsibleforvariant3shortQTsyn— drome[J].JMolCellCardiol,2009,47(5):743— 747. [3]ANTZELEVITCHC,POLLEVICKGD,CORDEIROJ M,eta1.Lossoffunctionmutationsinthecardiacca1一 eiumchannelunderlieanewclinicalentitycharacterized ? byST—segmentelevation,shortQTintervals,andsud— dencardiacdeath[J].Circulation,2007,115(4): 442-449. 『4]PATELC,ANTZELEVITCHC.Cellularbasisforar- rhythmogenesisinanexperimentalmodeloftheSQT1 formoftheshortQTsyndrome[J].HeartRhythm, 2008,5(4):585—590. [5]ANTrONENO,JUNTHLAJ,GIUSTETFOC,eta1. TwavemorphologyinshortQTsyndrome[J].AnnNon- invasiveElectrocardiol,2009,14(3):262—267. [6]刘刚,郭继鸿,张萍,等.短QT综合征一家系的 临床研究[J].中华心血管病杂志,2009,37:248- 252. [7]MILBERGP,TEGELKAMPR,OSADAN,eta1.Re— ductionofdispersionofrepolarizationandprolongation postrepolarizationrefractorinessexplaintheantiarrhyth- miceffectsofquinidineinamodelofshortQTsyndrome [J].JCardiovascElectrophysiol,2007,18(6): 658—664. [8]黄从新.?类抗心律失常药物研究进展[J].新医 学,2006,26(8):1279—1280. [9]孙俊波,屈百呜.伊布利特的心脏电生理作用及临 床应用[J].新医学,2009,11(10):1107.1109. [10]SCHIMPFR,VELTMANNC,GIUSTETFOC.Invivo effectsofmutantHERGKchannelinhibitionbydi— sopyramideinpatientswithashortQT一1syndrome:a pilotstudy[J].JCardiovascElectrophysiol,2007,18 (11):1157—1160. (收稿日期:2010-07.14) (编辑:李苏玲) 《新匿学》欢迎投稿欢迎订阅欢迎利登广告