硒与甲状腺疾病

硒与甲状腺疾病 ? 728? 硒与甲状腺疾病 刘晓云,冯雨综述;刘超审校 国际内科学杂志2007年12月第34卷第l2期 摘要:硒是人体所必需的一种微量元素,在饥体中发挥多种生物学作用,如抗氧化, 提高免疫功能,抗 肿瘤等.硒和碘一样,参与叶J状腺激素的合成,活化技代谢过程,从而影响甲状腺功能在甲状腺肿, 自身免疫性甲状腺疾病,甲状腺癌等患者中,血清硒的水平都存在异常.后者町能通过影响甲状腺滤 泡上皮细胞内多种含硒基蛋白酶和(或)影响机体的免疫功能而导致甲状腺疾病的发生与发展.给与 某些甲状腺疾病患者含硒制剂可以改善状腺功能,这为甲状腺疾病的治疗另辟蹊径 关键词:甲状腺;硒;脱碘酶;硒蛋白 中图分类号:R322.5+1文献标识码:A文章编号:1004—2369(2007)12-0728—04 硒是人体必需的微量元素.对人类健康极为重 要.硒元素于1818年被发现,早期的研究多关注于 它的毒性方面,直至1957年有学者研究发现低浓度 硒有助于防止肝坏死,并促进人和动物的生长,由此 才将其列为一种生命必需的微量元素.近年来的研 究发现,硒还具有许多重要的生物功能,硒代半胱氨 酸已被科学家们称为21世纪的氨基酸.迄今在人 体已发现30余种硒蛋白,其中与甲状腺关系最为密 切的是谷胱甘肽过氧化物酶(Gpx)和脱碘酶(ID). 它们在甲状腺抗氧化系统,免疫系统以及甲状腺激 素的合成,活化,代谢过程中发挥重要作用.本文将 着重阐述硒与甲状腺的关系. 1硒的生理功能 硒在硒蛋白中以硒代半胱氨酸(Se—Cys)形式存 在于活性中心发挥其生物学作用.目前已知的哺乳 动物硒蛋白主要有6类:谷胱甘肽过氧化物酶家族, 收稿日期:2007434—17;修回日期:2007-09—11 基金项目:江苏省科委社会发展基金(BS2004039) 作者单位:南京医科大学第一附属医院内分泌科,江苏南京210029 碘甲腺原氨酸脱碘酶家族,硒蛋白P,硒蛋白W,硫 氧还蛋白还原酶和硒代磷酸合成酶,后两者是新近 发现的含硒酶. 硒蛋白在人体内具有重要的生物学功能,主要 包括:?硒是一些抗氧化酶的组成成分,可消除脂质 氢过氧化物和过氧化氢等活性氧和自由基,阻挡其 损伤作用,保护细胞膜结构和功能的完整;?硒几乎 存在于所有免疫细胞中,可通过Gpx和硫氧还蛋白 还原酶的酶活性调节免疫细胞的功能,并且可促进 免疫球蛋白合成;?大量研究明,补硒能降低肝 癌,胃癌,前列腺癌和直肠癌的发病率,硒具有一定 的抗肿瘤作用?;?硒与金属有很强的亲和力,硒 带负电荷可以与带正电荷的有害金属离子相结合, 形成金属硒蛋白复合物,将其排出体外,即硒具有金 属解毒作用;?参与甲状腺激素的代谢(见下文); ?Gpx具有极强的抗氧化和防止血小板聚集的作 ,一一一一一一 .至 一一一删,一,mmmh舯肌?,.?.m-三,一一,一一一一一_二札.|眦一.一,一 匕耋一.二,一,一一一一一一.一一删,,岍一一一,,一,一一一一,,, 一,,一一,一一一一岫_孚.一一,一一一,一.一,一.星,一一, 国际内科学杂志2007年l2月第34卷第12期 用,磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶(PHGPX)可以有效 减少低密度脂蛋白在主动脉内膜的沉积,防止血栓 的形成,硒维持心血管正常结构与功能的作用还 可能与血管修复有关.';?硒对维持正常脑功能具 有非常重要的作用,硒缺乏所产生的情绪不稳定,衰 老,精神分裂,帕金森病(Parkinson'SDisease,PD) 和阿尔茨海默病(Alzheimer'Sdisease,AD)等过程 都与氧化损伤有密切关系,硒缺乏会影响脑内一 些激素活性的发挥可能是情绪和行为发生改变的原 因之一;?硒水平与精子和卵子的形成都有密切 的关系;硒缺乏对雄性生殖能力的影响非常显着. 此外,硒还具有与胰岛素相似的作用J,可调节血 糖,有利于改善糖尿病的症状以及并发症情况.糖 尿病患者硒水平低于正常人,影响自由基清除,损伤 胰岛B细胞功能,促进并发症的发生发展. 2硒与甲状腺 甲状腺在人体器官中含硒量最高.此腺体特别 是滤泡上皮细胞表达众多功能性含硒基半胱氨酸的 酶,已确定的有4类:Gpx,I型5一脱碘酶,硫氧还蛋 白还原酶及硒蛋白P.硒对碘代谢和甲状腺功能主 要有以下几方面重要影响. 2.1硒与甲状腺抗氧化系统 体内合成甲状腺激素需要经过碘的氧化和甲状 腺球蛋白酪氨酸残基的碘化,甲状腺过氧化物酶 (TPO)在HO的存在下氧化碘为活性碘,继而碘 化酪氨酸残基.因此,甲状腺滤泡上皮细胞不断产 生HO,且远超过甲状腺球蛋白碘化过程的需要. 故有效地抵御HO及活性氧中间产物的侵害对维 护正常的甲状腺机能十分重要. 谷胱甘肽过氧化物酶属于抗氧化酶,可以去除 H,O,,脂质和磷脂过氧化物,从而维持细胞膜的完 整性,它同时还可以调控花生四烯酸合成,控制炎症 反应及氧化损伤.Gpx分为细胞内Gpx(cGpx),血 清Gpx(pGpx),胃肠道Gpx,磷脂过氧化合物Gpx (PHGpx),前三者均可分解HO,均由4个相同的 亚基构成,每个亚基含一个硒原子;而PHGpx更倾 向于分解磷脂过氧化物,是一种膜结合酶,含一个原 子的硒.甲状腺滤泡囊内含有硒,甲状腺可高表达 Gpx,而且,cGpx,pGpx,PHGpx也均可在甲状腺表 达.另外,在甲状腺上还发现了硒蛋白P(每摩尔含 l0个硒基半胱氨酸)及硫氧还原蛋白还原酶.这些 硒蛋白与多种细胞功能有关,如蛋白折叠,转录因子 的氧化还原作用,细胞解毒作用.正是由于上述硒 蛋白组成抗氧化系统的存在,甲状腺才能维持其正 ? 729? 常功能. 2.2硒与脱碘酶 甲状腺激素是一类含碘的酪氨酸衍生物,由甲 状腺滤泡上皮细胞合成与分泌.甲状腺可分为3 种:甲状腺素(T),三碘甲腺原氨酸(T)和反T (rT).碘化甲腺氨酸脱碘酶系(ID酶系)——硒蛋 白中的第二大类,此酶系是由27KD的亚基组成的 同二聚体,每亚基含一分子硒半胱氨酸,包括3种类 型碘化酶:IDI,ID?,ID?.ID1分布于肝脏,肾 脏,脑垂体和反刍动物的褐色脂肪,它的功能是将 T转化为T.ID?存在于不能利用血循环中T的 组织,它的功能是将不能利用外周循环中L的组织 中的T转化为T.ID?分布于脑,皮肤和胎盘中, 可将T转为rT(3,3,5一三碘甲状腺原氨酸),并 可将L转为二碘甲腺原氨酸.所以,硒参与甲状腺 激素代谢的调节过程. ID酶系的活性会受到硒的影响,其中IDI影响 最大.硒存在于IDI的活性中心,以硒半胱氨酸的 形式参与IDI蛋白质肽链的组成,每克分子酶含1 克原子硒,对IDI功能的发挥具有重要作用.因 此,IDI是维护正常甲状腺功能的先决条件.当机 体缺少硒,IDI的活性或表达量受到影响,必须会导 致甲状腺激素代谢的异常,即血浆中促甲状腺激素 (TSH),T升高,T下降.若硒和碘同时缺乏,血浆 中的TSH和T升高更加剧烈. 2.3硒与甲状腺自身免疫 近年来,甲状腺疾病的发病率逐年升高.不仅 与环境,精神压力,饮食结构等因素有关,免疫紊乱 也在其中扮演重要角色.如上文所述,硒在免疫系 统中具有特殊的地位.硒能有效地提高机体的体液 免疫和细胞免疫功能;增强T细胞介导的特异性免 疫反应,有利于诱导细胞毒性T淋巴细胞(CTL),并 明显增强CTL的细胞毒活性,还能显着提高吞噬过 程中吞噬细胞的存活率和吞噬率.低水平血清硒可 能导致免疫紊乱及慢性炎症,当低硒引起的免疫紊 乱以Th2型细胞因子介导的体液免疫为主时,产生 大量甲状腺刺激性抗体,促进甲状腺激素合成,导致 甲亢的发生;当以Thl型细胞因子介导的细胞免疫 为主时,引起甲状腺组织淋巴细胞浸润,释放细胞因 子并产生大量氧自由基,破坏甲状腺滤泡细胞,表现 为甲状腺功能减退. 3硒与其它甲状腺疾病 由上可见,硒在甲状腺的生理过程中的作用举 足轻重.体内硒水平的异常,可导致甲状腺肿,克汀 ? 730? 病,自身免疫性甲状腺疾病(AITD),低T综合征和 甲状腺癌等. 3.1甲状腺肿 多项研究显示,在低碘区的甲状腺肿大儿童中, 血浆硒和Gpx活性显着降低,由此推断,甲状腺肿 不仅与碘有关,低硒也起重要作用.其机制可能是: ?低硒使肝,肾组织中的IDI活性降低,外周组织 T,的产量减少,而血中T的浓度升高,T浓度降 低;同时垂体中ID?活性降低,使垂体中T的产量 下降,降低了T的负反馈作用,使垂体释放TSH增 加;?低硒也可引起组织尤其是心肌组织的代谢紊 乱,线粒体氧化磷酸化功能障碍,机体需要一个相对 稳定的T水平以保证为正常的氧化磷酸化提供代 谢所需能量;脱碘酶活性降低,T的产量不足,不能 适应机体代谢需要,FSH升高反馈性调节甲状腺分 泌更多的T;?低硒同时也影响甲状腺内Gpx活 性,使细胞代谢产生的HO清除障碍,继而引起 TPO的活性增高,HO氧化无机碘为活化碘,加速 甲状腺激素合成,同时清除H,O,.低硒因上述多方 面原因使甲状腺合成,分泌增强,甲状腺组织内L, T及碘储备不足,甲状腺摄碘量增加,蛋白结合碘 增加,同时TSH水平升高致使甲状腺代偿性肿大. 近年来进行的硒碘双补防治地方性甲状腺肿的 研究显示,1年后碘硒双补组除60岁年龄组外各年 龄组甲状腺肿大率均显着下降,特别是5,15岁组 下降更为明显.而单纯补碘组下降不显着.碘硒双 补使Gpx及IDI的活性显着升高,改善甲状腺激素 的代谢,抑制TSH的过多分泌,甲状腺肿减轻. 3.2甲状腺功能低下 先天性甲状腺功能低下儿童,血清硒含量较正 常低,用左旋甲状腺素(L-T)治疗后,相对于血清 T而言,会增加血TSH含量,且提高rT/T比例, 这种异常情况可能是由于削弱了使吞服的L-T转 变成T的IDI的活性.补充硒蛋氨酸,可消除 TSH这种异常改变.Pizzulli等发现,一组甲状腺 功能低下的儿童,病理上无异常发现,口服4周硒化 钠后,甲状腺代谢恢复正常,所有临床症状显着改 善,并据此提出缺硒是儿童甲状腺功能低下的一种 新病因.另有发现,碘缺乏区,患先天性甲状腺功能 低下的新生儿补碘后生长发育和听力虽有明显改 善,但补碘组与非补碘组的平均智商无明显差异,说 明其它微量元素缺乏也会影响儿童智力发育.体外 研究发现,硒对少突胶质细胞的生长发育有影响,表 明硒对神经系统有直接作用.硒缺乏使Gpx活性 国际内科学杂志2007年12月第34卷第12期 不足,H0堆积;同时脱碘酶活性下降,甲状腺激素 代谢障碍;另外伴有脑内酶的改变,从而使脑细胞的 发育受到影响. 3.3AITD 研究表明,低硒可能与AITD的发病有关],因 为:?硒蛋白是抗氧化剂,也是抗炎剂,低硒时自由 基清除系统活性不足,改变甲状腺自身免疫状态;? 硒可拮抗自由基水平增高造成的细胞凋亡,低硒可 能诱发或加重AITD的细胞凋亡..,使具有遗传易 感眭的个体发病或病情加重;?低硒时宿主难以维 持良好的免疫功能和适当的氧化还原状态,易于感 染病原微生物如耶尔森肠炎菌,增加Graves病 (GD)的发病危险性;?低硒可使抑郁及负面情绪增 加,从而诱发AITD.GD和桥本病(HT)患者血清硒 水平无显着性差别,可能是因为低硒诱发的免疫紊 乱和慢性炎症状态可使一些患者发生GD而另一些 患者发生tiT. 在GD患者中,Kucharzewski等…发现硒含量 在全血中很低,而在甲状腺组织中含量较高.Gart. ner等..对70例女性自身免疫性甲状腺炎患者 (TPO抗体>350IU/m1)的研究表明,硒可以减轻自 身免疫性甲状腺炎患者的炎症反应,而原先炎症反 应水平高者获益更多.也有研究发现,给予HT患 者亚硒酸钠治疗后,可显着降低TPO抗体和甲状腺 球蛋白抗体浓度. 3.4甲状腺癌 从70年代至今的流行病学证据都表明,硒摄入 量与癌症死亡率呈负相关.Kucharewski等.?研究 发现,在甲状腺癌的甲状腺组织中,硒的含量显着低 于甲状腺其它疾病和健康人群,提示甲状腺中硒含 量低,可能增加患甲状腺癌的危险.其可能机制为: 含硒化合物可影响瘤细胞的增殖周期及调亡?;硒 对细胞生化及功能也有诸多影响;此外,硒还可以影 响机体的免疫功能. 3.5低综合征 患有严重疾病的重症患者(尤其是ICU病房的 患者),尽管甲状腺功能正常,也常会出现血清显 着降低,而T正常,这类患者常伴有低血硒值. 提示低T可能与IDI活性降低有关,补硒则可减 少血清T下降程度.此外,血硒降低可能与重症患 者的负面情绪(如疼痛,焦虑等)效应有关.研究表 明,对ICU患者给予硒盐治疗者其T及水平较 对照组恢复更早. 4结语 闰际内科学杂志2007年l2月第34卷第l2期 综上所述,硒对于维护人体正常机能以及甲状 腺轴的功能具有重要作用,缺硒与许多甲状腺疾病 相关.由于缺乏特异性,血清硒水平不能作为甲状 腺疾病诊断.鉴于大多研究都发现甲状腺疾病 患者血清硒水平显着低于健康人群,应考虑适当补 硒,这为临床实践提供了新的思路,但要掌握好补硒 的时机和剂量.此外,除硒对甲状腺肿的发病机制 研究较透彻外,硒对其它甲状腺疾病的作用还不尽 完善,有待于更深入的探讨. 参考文献: 1Patri(kI.SeleniumbiochemisttTall(tcancer:areviewof theliterature.AltmItMedRv,2004.9(3):239—258. 2RaymanMP.TheimportanceofseleniumtOhumanhealth. Lancet,2000,356(9225):233—241. 3杨克放.做量元素}=j健康.北京:科学出版丰十,2003:260— 267. 4BentonD.Seleniumintake.mnod,art({ntheraspectsofpsy一 {'1iologicalfunctioning.NutrNeurosci.2002,5(6):363— 374. 5WhangerPD.Seleniumandthehrain:areview.NunNeu— rosci,2001,4(2):81—97. 6Beckett(,ArthmJR.Selettiumaltdendocrinesystems.J En(1oct'inol,2005,184(3):455-465. 7KohrleJ.SeleniumandthecontrolofthytoidhormoneFile— taltnlism.Thyroi(1,2005,15(8):841—853. ?蔓?气?l!??l!?曼芒?气曼?蔓?!??l芒?气?气芒?曼!?芒?蔓芒 ? 征订通知? ? 731? 8PizzulliA,RanjbarA.Seleniumdeficiencyandhypothyroid— ism:anewetiologyinthedift>rentialdiagnosisofhypothy— roidisminchildren.BiolTraceElemRes,2000,77(3): l99—208. 9DuntasLH.Theroleofseleniuminthyroidautoinmmnlty andcancet.Thyroi(1,2006,16(5):455-460. 10GhoseA,FlemingJ,HarrisonPR.Seleniumandsignal transduction:roadstO(?elldeathandanti—tunlouractivity Biofactors,2001.14(1-4):127—133. 11KueharzewskiM,BraziewiczJ,MajewskaU,eta1.Concen— trationofseleniuminthewholebloodandthethyroidtissue ofpatientswithvariousthyl'oiddiseases.BiolTraceElem lies,2002,88(1):25—30. 12GartnerR,Gasnim'BC,DietrichJW,etat.Seleniumsup— plementationinpatientswithautoinwnunethyroiditisdeerea— sesthvrnidpetoxidaseantibodiesconcentrations.JClinEn— docrino】Metab,2002.87(4):1687—1691. 13LehmaimP,RankP,HallfeldtKL,eta1.Dose—relate(1in— iqueltceofsodiumseleniteona)ptosisinhumanthyroidfol— liclesinvitroindu(:edbyiodine.EGF.TGF—beta.and H2O2.BiolTraceElemRes,2006,112(2):119-130 14AngstwurmMW,SchopohlJ,GaertnerR.Seleniumsubsti— tutiouhasnodirecteffectonthyroidhormonemetabolismin criticallyillpatients.EurJEndocrinol,2004,151(1):47— 54. (编辑:蒋妍) 芒?????蔓芒?l芒点芒?E?蔓芒?跹?芒 国际内科学杂志医学工作者的良师益友 《国际内科学杂志》(原《国外医学内科学分册》)是由国家教育部主管,中山大学主办的一份国家级医 学期刊,现已被列为全国内科学类,临床医学类以及中国科学引文数据库医学类的核心期刊,被美国化学文 摘,万方数据库,中文科技期刊全文数据库(),中国期刊全文数据库等收录.本刊设有论着,综述, 述评,文摘及会议报道等栏目,特聘国内知名的内科专家,教授为特约编委,审查,组织和撰写稿件,专门介绍 各国有关内科学的最新进展和动态,尤其结合我国国情,着重报道与内科临床密切相关的诊断治疗方法,药 物及医疗器械等最新信息,是各级医院临床医生更新知识,了解国内外内科学最新信息和提高医疗技术水平 的良师益友,对内科临床教学亦是有用的参考资料.详细信息可登陆本刊网址浏览 查询.各地邮局均可汀阅,本刊邮发代号4635,漏订者可直接汇款至本编辑部补订(每册8.2元,全年 98.40元),本刊编辑部地址:广州市中?J二路74号中山大学北校区期刊中心《国际内科学杂志》编辑部收, 邮编510080(请在汇款单附言栏注明所订刊物的年度,期号和册数).编辑部电话:020—87331647,E—mail: medicine@gjnk.toni欢迎订阅!