【doc】盐酸度洛西汀在日本进行Ⅲ期临床试验醛糖还原酶抑制剂药物进展依然缓慢

【doc】盐酸度洛西汀在日本进行Ⅲ期临床试验醛糖还原酶抑制剂药物进展依然缓慢 盐酸度洛西汀在日本进行?期临床试验醛 糖还原酶抑制剂药物进展依然缓慢 连载 开发中的候选新药 g25讲 Part1.糖尿病性神经障碍治疗药 盐酸度洛西汀在日本进行III期临床试验 醛糖还原酶抑制剂药物进展依然缓慢 糖尿病并发症分为糖尿病性肾 病,糖尿病性视网膜疾病,糖尿病性 神经障碍等细血管疾病和脑血管障 碍,缺血性心脏病,封闭性动脉血管 硬化等大血管疾病几类.从时间轴 看.糖尿病可分为可能致死的急性并 发症和持续维持高血糖状态以l0年 为时间单位进展的慢性并发症. 慢性并发症中糖尿病性神经障 碍是在糖尿病的早期出现,特别容 易反映在末梢神经上.末梢神经由 自律神经,感觉神经和牵动肌肉的 运动神经3类神经组成.但是糖尿 病性神经障碍开始是传递自律神经 的冷感,灼热感和疼痛的小纤维神 经发生异常,障碍逐渐向属于感觉 神经的大纤维神经进展. 糖尿病性神经障碍中多发神经 障碍占大部分多见的自律神经障 碍次之.部分患者表现为单神经障 68 糖尿病性神经障碍症是从糖尿病早期不始出现的并发症,严重 的时候可能会导致截肢.现征任进行改善末梢循环,缓解神经疼 ,南,促进血管新生等各种尝试.为数众多的企业都住竞相歼发醛糖 还原酶抑制剂,但住H本有一种得到了批准. 碍或肌肉萎缩.多发神经障碍常见 的症状是疼痛和麻木,其特征是这 些症状从四肢的末梢开始左右对称 地出现,多数在夜间加重.自律神 经发生障碍后会出现肠胃障碍,发 汗障碍,起立性低血压,阳痿等症状. 疼痛麻木被认为是因细血管 障碍造成的缺血,低氧,营养缺乏 状态所引起的.作为治疗药改善末 梢血流作用和抑制血小板凝固的有 前歹0腺素(prostaglandinPE)带0 剂及西洛他唑《cilostazol,商品名 Prestazo1),止痛的有阿司匹林和非 类固醇消炎药(NSAID),这些都 是常用的处方药.抗痉挛药卡马 西平和菲尼妥因(fenitonin)有效 果,抗忧郁症的药也有效,常用的 有丙咪嗪(imipramine)和阿米替林 (amitriptyline). 神经障碍进展到了感觉迟钝麻 生物产业技术l2011.01(1月).1www.biobusiness.tomcn 木阶段,那么对疼痛和热就难以感 觉到.所以脚上受伤或烫伤烧伤的 情况多起来.到了这个阶段,因为 存在营养神经障碍及毛细血管疾病. 会出现因外伤引起的溃疡,进一步 恶化还会引起组织的坏死.到了这 个阶段,如果不截肢就会危及生命. 糖尿病性神经障碍,末梢循环障碍和 感染症是糖尿病性溃疡的三大诱因. 醛糖还原酶抑制剂的 开发艰难 因为眼睛的晶状体,视网膜 肾脏的丝球体和神经可不依赖胰岛 素摄入葡萄糖,高血糖状态下细胞 内的葡萄糖浓度升高导致糖尿性视 网膜症,糖尿病性肾病和糖尿性神 经障碍症发病.正常状态下.被摄 入细胞内的葡萄糖大多从糖酵解代 谢途径进入柠檬酸回路,被用来生 产三磷酸腺苷(ATP).但是在高血 糖状态下摄入的葡萄糖量增大,仅 依靠糖酵解途径是不能消耗完的. 还需要其他代谢途径来消耗葡萄糖. 其中之一就是在多元醇代谢途径中 葡萄糖在醛糖还原酶的作用下被转 换成山梨醇. 但是,山梨醇不仅使细胞 内的渗透压升高,还是妨碍在细 胞内信息传递中非常重要的肌醇 (myoinosito1),牛磺酸摄人的神经 毒素.此外,由于醛糖还原酶活性 的提高,辅酶还原型烟酰胺腺嘌呤 二核苷酸磷酸(NADPH)被大量消 耗.NADPH对于一氧化氮合成酶和 还原型谷胱甘肽生成酶等也是非常 重要的辅酶.NADPH一减少这些酶 的作用就减弱.最终使一氧化氮和 还原型的谷胱甘肽的生成受到抑制. 一 氧化氮合成酶的活性降低导致血 流异常还原型谷胱甘肽的减少直 接引起氧化应激的亢进.还有在 醛糖还原酶的作用下合成的山梨醇 在山梨醇脱氢酶的催化下转化成果 糖.有研究报告说果糖及其代谢产 物是引起糖化和氧化应激的原因. 如果对在多元醇代谢途径中起 关键作用的醛糖还原酶加以抑制, 就能够阻止多元醇代谢途径的亢进, 基于这种想法,Pfizer公司打算开发 索比尼尔(sorbinil)等药物,过去 很多企业开展了醛糖还原酶抑制剂 的开发.但唯一被批准的只有依帕 司他(epalrestat.Kinedack,小野药 品工业).而且还仅得到了日本的批 准.其中值得关注的是正在进行III 期临床试验的雷尼司他(ranirestat). 其特征是对人的醛糖还原酶的抑制 常数Ki值为0.38nmol/L,具有很高 的亲和力.雷尼司他的II期临床试 验,是以血糖控制稳定的1型和2 型糖尿病患者(n=92)的知觉运动 性多发性神经障碍为试验对象,在 多个医疗机构进行与安慰剂对比的 双盲试验,包括活组织检查(biopsy) 在内,对受试者实施60周长期连续 用药.试验结果表明浓度及用药 时间依赖性的腓骨运动神经传递速 度等得到了明显的改善.据说60周 连续用药也没有发生严重的副作用. 关于雷尼司他.2005年9月卫 材公司接受了除日本以外的全世界 独占性的开发,制造,销售的权利转 让.另外关于三和化学研究所创制的 非达司他(fidarestat),在日本国内 共同开发的科研制药公司和在海外 负责开发的第一三共公司把该药的 有关权力返还给了三和化学研究所, 如果找不到新的合作伙伴,那么要 在世界范围内推广也比较困难. 缓解神经性疼痛的颇多 与神经递质有关的药物,在欧 美已经销售并作为标准药品使用的 duloxetinehydrochloride在日本内还 处于III期临床试验阶段.该药是5一 羟色胺?去甲肾上腺素再摄入抑制 剂(SNRI).作为抑郁证治疗药物 得到批准后,糖尿病性神经性疼痛 作为其适应证的申请也得到了批准. 2007年2月,日本的EliLilly和盐 野义制药公司签订了在日本国内的 共同开发,共同销售. 具有相同作用机理的比西发定 —??????—?????????????一 l开发中的候选新药 bicifadine)的情况如下:2008年 ( 11月XTLBiophafmaceuticals宣布, 在IIb期临床试验中没有达到疼痛指 标降低这种主要重点.比西发定抑 制5一羟色胺和去甲.肾上腺素再摄入 的比率与此前的SNRI不同,对去甲 肾上腺素的再摄入的抑制作用较强. 比西发定lib期临床试验的结果虽然 给人们留下了遗憾.但是其见解为 今后SNRI的开发指出了方向.作为 SNRI药物,普瑞巴林(pregabalin) (Lyrica,Pfizer)已经在欧美批准将神 经性疼痛作为其适应证,但是在日 本国内还没有进行开发. Zenvia是对?_甲基-D一天冬氨 酸(NMDA)受体有拮抗作用的右 美沙芬(dextromethorphany)与o1 受体激动剂的硫酸kinidine的合剂. 其作用被认为是抑制向o1受体激动 性介导的突触后细胞放出谷氨酰胺 有调节非竞争性的低亲和力NMDA 受体拮抗活性介导的突触后细胞接 受谷氨酰胺的效果.以糖尿病性神经 性疼痛为对象的ZenviaIII期临床试 验结果表明,Zenvia治疗组即右美沙 芬/硫酸kinidine的45mg/30mg受试 组与30mg/30mg,日两次的受试组 共两组.与安慰剂使用组比较疼痛 指标的下降有显着差异(P<0.0001). 但是,美国食品与药物管理局(FDA) 对kinidine用量引起的心血管风险表 示担心,作为应对方法正在进行将 kinidine剂量由30mg减到10mg的配 方合剂的试验. 关于拉考沙胺(1akosamide)的 对糖尿病性神经性疼痛的适应证的 扩大,欧洲药品委员会(CHMP)发 表了临床效果没有充分确定的见解, www.biobusiness.corr1.cn\2011.01t1其.1生物产业技术69 口连载 分作用升友号逋用名适应址'升发,止业起源公司日本美国欧洲目卒职正面啤J}lj 类机理【商品名】剂型销售日期锖害辩全球 (全球,亿元人民币 睦E 酶醛糖AS.32OlRanirestat糖尿病性大日本制药,大日本制药rh?IPh【li2014lOO0 抑还原雷尼司他神经障碍杏林制药,卫材 酶抑制SNK一860Fidarestat糖尿病性本公司三和化学研究所再PhIIPh?制 菲达司他神经障碍 5羟色,LY248686墟酸忧郁病盐野义制药公司2008/01上市销售上市销售 20103000 去甲肾Cvmbalta/Xeristarduroxisetlne再申请 上腺素糖尿病性神经性EliLillyPh?上市销售 再摄入疼痛 抑制8ic1fadine糖尿病性神经性XTLDOVPh? 比西发定疼痛BiopharmaceuticalsPhannaceutical 公司公司 神NMDA受AVP923Zenvia旧dextrome不能控制的AvanirAvanir申请中2OlIi50 经体Neurodexthorphany情感疾病Pharmaceuticals公司Pharmaceuticals2006/04 递PCP右美沙芬/硫伴随糖尿病性神公司Ph? 质 相结合部酸kinidine经障碍疼痛 关位拮抗新型Ph? NMDA受SPM927Vimpatlakosamide抑郁症UCB公司SchwarzPharma批准批准200 体glycine拉考沙跤公司2008/102008/09 结合部糖尿性神经性Ph?退出申请 位拮抗疼痛 预防偏头痛Ph1I 腺苷A2AMRE0094糖尿病引起的KingPharmaceuticalsKingPharmaceuticalsPh? 受体激动足溃疡Research公司Research公司 神促进神丁AK一428增加神经武田药品公司武田药品公司Ph?Phi72016500 经经生长营养因子 再MCC一257一增加I型和2型田边三菱制药公司田边三菱制药公司Ph?ph?2O16250 生糖尿病性神经障 碍营养因子 再生医疗ICXP007Cyzact——非细菌性足溃疡lnterCytex公司lnterCytex公司Ph?Ph?2012l0O 血rhVEGF——terbermine糖尿病足溃疡Genetech公司Genetecb公司PhII2叫4500 管UeneSB.509040l糖尿病性神经SangamoBiosciencesSangamoPh? 再Transfer障碍公司Biosciences公司 生hVEGF- AllVE13F.A 抑低分子bcmiparinsodium糖尿病足溃疡ROVtPharmaceuticalsRoviPharmaceuticalsph?20l2l00 制 血肝素贝米肝素钠Laboratories公司Labomtofics公司 液dalteparin糖尿病足溃疡PfizerPfizerPh?2Ol3500凝 固达肝素钠 抗卡巴培南MK0826ertaDenem糖尿病足溃疡Merk公司Merk公司Ph?2Ol2500 生类抗生素厄他培南 氨基糖苷庆大霉素放出糖尿病足溃疡lnnocollTechnologiesInnocol1Ph?2015lOO素 类抗生素胶原公司Technologies公司 —— GSK1838262/gabapentin不安腿XonoPorXonoPort公司Ph?再申请中20l2500 XPl35l2/ASP8825enacarb1le综合征GlaxoSmithKline公09/0l 其Solzira糖尿病性神经司/Astllas制药Ph?Ph? 障碍他 预防偏头痛Ph? 带状疱疹后Ph?Ph? 神经痛 超氧化水MicrocynSkinand足溃疡/褥疮/公司自己OculusInnovative批准09/0550 WoundGel(OTC糖尿病性溃疡/Sciences公司 产品)手术/机械的切 除创伤等创伤 免疫赋活TalactoferrinAlraTalactoferrin非小细胞肺癌公司自己Agcnnix公司Ph?2012lOO 糖尿病目起的公司自己Ph? 一 历 70 注表示适应证扩大;Ph临床试验阶段;出曼各制约企LL/E~资粒,日本制约工业协 会网页,美国研究制药工业协会.日本国内销售和峰值期的销售额的预测值(2009 年5月 生物产业慰J2011.01(1月).J?,ww.biobusinesscogl1.cn I垄!堡垄堑垫 接受这种意见的UCB公司2008年9 月撤销了在欧洲的批准申请.UCB 公司为了进一步确定拉考沙胺的效 果.计划要进行新的临床试验. XP13512是抗癫痫,抗神经性 疼痛药加巴喷丁(gabapentin)的 前药(pro—drug)制剂,能够改善 加巴喷丁的体内动态和治疗效果. XP13512在肠道全程被广泛的吸收 后被迅速地代谢成具有药物活性的 加巴喷丁.本次对加巴喷丁的改良 是最大限度地减小因人而异的吸收 率的分散度,可期待稳定的药效. XP13512比加巴喷丁更能长时间 维持血药浓度,据确认对治疗疱疹后 的疼痛和不安腿综合证也有效果.但 是.2009年4月.试验者公布伴随 糖尿病性神经障碍疼痛的II期临床 试验(n=412)中,与安慰剂控制组 比较没有显示出显着的效果.因此, 药品逋用名{青雷公司销售额(2OO8年) duloxetinehydrochlorideEEIiLilly公司26亿97【x】万美元(1美元约合6.63元人民币仅供参考余同 普瑞巴林pragabalinPPfizer公司25亿7300万美元 甲钴胺mecobalaminEisai公司396亿美元 药品通用名销售公司销售额(2008年) 甲钴胺卫材313亿日元(1日元约合O.08元人民币.仅供参考.余 依帕司他小野药品工业l58亿日元 作用机理销售公司销售额(2008年) PF.3882845Pfizer公司 SF.1019lmmunosyn公司, 起源ArgyllBi0techn01ogies公司 大麻素受体激动CannabisCenterforMedicinaI CannabisResearch 血管内皮细胞生长因子基因治疗pbVEGF165;StElizabethsMedJcalCenterof phVEGF—A165Boston,起源KarolinskaInstitut 成纤维细胞生长因子FGF(Fibroblastgrowthfactor)PhageBiotechnology公司 . 1l4l 血小板来源的生长因子Platelet—DerivedGrowthFactor-BTissueRepair公司 (PDGF?B)/GAM501 人血管内皮细胞生长因子hVEGF—ASangamoBiosciences公司 抗VEGF人源化单克隆抗体片断ranibizumabUniversityofColoradoatDenverand HealthSciencesCenter/Genentech公司 现在人们很关心Astellas制药公司在 日本国内进行的两个临床试验结果. 2005年l2月,Astellas制药公司用 2500万美元的契约金,总额8500万 美元取得了本药剂在日本,韩国,台 湾,泰国,菲律宾和印度尼西亚的独 占性开发销售权的合同.Astellas保 有的以外地区,英国的葛兰素史克公 司拥有销售权.美国XenoPort公司 因为行使了该候选药物的买卖特权, 将与葛兰素史克共同销售. 此外.因为没有公开的资料难 以评价,TAK一428和MCC一257是 作用于神经营养因子的具有全新作 用机理的候选药,但进度十分缓慢. 对糖尿病引起的足溃疡,正在 进行抗生素及血液凝固抑制药等的临 床试验.从血管新生的角度看.现在 正在讨论直接使用血管内皮细胞生长 因子(VEGF)和VEGF的基因治疗. BrighalnandWomenSHospital进行 了50个人的VEGF基因肌内注射试 验,据说对多发神经障碍有治疗效果. 另一方面,为了提高编码VEGF—A基 因的表达水平而设计的锌指DNA结 合蛋白质转录因子(ZFPTF)SB一509 的II期临床试验好像失败了. 2009年5月,FDA批准了Oculus InnovativeSciences公司的microshin. microshin是用氯化钠半透膜的方法制 造的含有氧化氯离子的水用于褥疮, 糖尿病l生足溃疡,术后创伤,1_2度 创伤,移植伤口等的创伤清洁护理. 糖尿病应该以控制血糖作为最 优先的治疗,但是血糖控制不住的患 者也为数不少.克服失明,人工透析, 足截肢这样的严重并发症的有效的 治疗方法有广泛的强烈社会需求. ?反馈服务编码W2972 www.biobusiness.corncnl2011.01(1月).1生物产业技术71