【doc】过度炎症反应与应激性胃粘膜损伤

【doc】过度炎症反应与应激性胃粘膜损伤 过度炎症反应与应激性胃粘膜损伤 中华综合医学2002年第3卷第10期ChinaSynthesisMedicine hepatitisCviusRNAin8erLII-n,JMEDVirol,1999;58:35,43. 17GallardaJL,PragonE.Bloodscreeningbynucleicacidamplification technology:currentis.sues,futurechallenges,MolDiag,2000;5:l1, 22. 18WangK,GanL,eta1.Monitoringgeneexpressionprofilechangesin ovariancarcinomausingcDNAmicroarray[J],Gene,1999;229(1, 2):1O1,1O8. 19MartonMJ,DekisisJK,eta1.Drugtargetvalidationandidentification ofsecondrydrugtargeteffectsusingDNAmicroarrayslJ],NatMed, 1998;4(11):1293,13O1. 20GolubTR,SlonimDKeta1.Molecularclassificationofcancer:class discoveryandclasspredictionbygeneexpressionmonitoringlJ], Science,1999;286(5439):531,537. ? 897? 21KozalMJ.ShahN.eta1.ExtensivepolymophismsobservedinHIV一1 cladeBproteasegeneusinghigh—densityoligonucleotidearrays[J], NatureMeelicine,1998;2(7):253. 22VaheyM,NauME,eta1.PerformanceoftheAffymetrixGenechip PRT440platformforantiretroviraldrugresistencegenotypingof humanimmunodeficiencyvirustype1cladeandviralisolateswith lengthpolymporphisms[J],JClinMicrobiol,1999;37(8):2533, 2537. 23LivacheT,FouqueB,eta1.PolypyrroleDNAchiponSiliconDevice: ExampleofHepatitisCVirusGenotyping[J],AnalBiochem,2000;255 (2):188,194. (收稿:2OO2—06—2o】 过度炎症反应与应激性胃粘膜损伤 重庆第三军医大学西南医院普外科(400038)张超 重庆市中山医院心内科(400013)梅霞 创伤,烧伤,感染,休克或其他应激状况时,常发生急性胃 粘膜损伤,应激性溃疡是此类病人的常见并发症.胃粘膜具有 抗损伤的屏障功能?一.以往对胃粘膜屏障功能的认识较局限, 单纯认为是一特定的解剖结构.随着对胃粘膜生理,病理机制 的深入研究,发现胃粘膜屏障功能是包括粘液一碳酸氢盐分 泌,粘膜上皮更新,粘膜血流及粘膜保护等多种因素在内的功 能可变实体2.正常胃粘膜屏障功能可以抵御损伤因子对胃 粘膜的侵害.使损伤与抗损伤处于动态平衡,一旦平衡遭到破 坏,损伤因素增强或粘膜屏障功能降低,便会导致胃粘膜损伤. 长期以来,对应激性溃疡的研究主要集中在胃酸分泌和胃肠激 素变化等方面.然而在许多应激状态下,由于胃粘膜血流量的 下降,胃酸的分泌不是增多,而是减少,此时的胃粘膜损伤显然 不能单纯用胃酸分泌增多来解释.近年来,随着分子生物学及 放射免疫分析技术的不断发展和广泛应用,应激性胃粘膜损害 发生机理的研究已经深入到分子水平,发现了许多与应激性胃 粘膜损害有关的细胞因子和炎症介质,它们在体内构成一个复 杂的反馈网络系统(Feedbacknetwork),其作用互相联系,互相 叠加,引起一系列不断放大的联锁反应,导致胃粘膜发生急性 损害l3,4一.本文对某些细胞因子和炎症介质在应激性胃粘膜损 害中的作用作一综述. 1前列腺素(Prostaglandin):胃粘膜的组织能不断合成和释放 PGE,PGF和PGI,以及合成和释放一定量的TXA2,对其细胞 的保护作用具有重要影响.PGE,PGF,PG1是胃粘膜组织含 量最高的三型PG,代谢旺盛,生物活性强,具有强烈的细胞保 护作用,其中PGE2较引人注目.许多研究表明_6,7一:应激性胃 粘膜损害时伴有胃粘膜弱刺激物使其PGE,含量升高,均可减 轻胃粘膜损害,且PG降低的程度与溃疡的形成明显相关,提示 应激性胃粘膜损害的发生与粘膜内PG的含量有关. 2白细胞三烯(Leukotrlene):白三烯是花生四烯酸经脂氧化酶 的作用而生成的物质,其作用与组织胺和慢反应物质(Slow— reacting—substance,SRSA)相似,引起血管扩张和通透性增加, 导致粘膜损伤.Hamajima等一观察到应激反应发生后,随着前 列腺素的减少,胃粘膜损害加重的同时,胃粘膜内白三烯含蓄 量增加,因此认为,组织内白三烯参与了胃粘膜损伤的过程,另 有学者认为白三烯BJ(LTBJ)合成增加与服用非甾体类抗炎药 (NSAID)有关,而LT合成增加则与幽门螺旋菌(Helip)感染 有关,LT和LTCJ均可导致溃形成19一. 3内皮素(Endothelins):内皮素是新近发现的血管内皮细胞产 生含21个氨基酸残基的生物活性多肽,也是迄今所知体内最 强的缩血管物质,目前已发现三种内皮素基因表达,即内皮素 I,内皮素?,内皮素?,其中内皮素I的生物活性最强,内皮 素?最弱.近年发现内皮素具有潜在的致溃疡作用,Michida 等_l0l观察到出血性休克引起的胃粘膜损伤时,血浆及胃粘膜内 皮素I浓度升高,用内皮素A(ETA)受体拮抗剂BQ一123预先 处理动物,可明显减少缺血再灌注所致的胃粘膜损伤;另外有 学者报道在乙醇和非甾体类抗炎药引起的胃粘膜损伤中,ET一 1也起很重要的作用…一,外源性给予内皮素,能介导大鼠胃粘 膜损害和增加大鼠对局部弱刺激所致胃粘膜损伤的易感性[一, 在应激,缺氧,休克等情况下,血和胃粘膜组织中的内皮素增 高,使胃粘膜血管收缩,粘膜缺血,坏死,此外,内皮素和其他体 液因子(如血管紧张素?,氧自由基,PAF等)共同作用于胃粘 膜组织,引起病损?引.内皮素在应激性胃粘膜损害中的作用日 益受到重视. 4血小板活化因子(Platelet—activatingfactor,PAF):PAF是一 种对磷脂酶A2(PLA2)敏感的,与花生四烯酸代谢密切相关的 脂质介质,主要来自血小板,白细胞,巨噬细胞和血管内皮细 胞.在缺氧,抗原抗体复合物,凝血酶和多种致炎因子刺激下, 上述细胞会合成和释放PAF,引起血管通透性增加_l.近年 来的研究发现,PAF作为一种内源性介质,在多种因素引起的 胃肠粘膜损害中起非常重要的作用,是迄今为止所知的内源性 促溃疡形成介质中最强的一种 许多研究表明,在内毒素休克和失血性休克所致大鼠急性 胃粘膜损害模型中,血中PAF均明显升高,外源性输入PAF可 加重胃粘膜损害,预先给予PAF拮抗剂BN一52021可减轻胃 粘膜损害的程度,在缺血再灌注损伤和浸水应激的模型上,也 得到类似结果.除此之外,微量PAF可显着增加胃粘膜对乙 醇,胆盐等粘膜刺激物的易损性_I. 目前认为,PAF可通过缩血管作用及增加血管通透性,使 胃粘膜血流量减少PAF还能激活中性粒细胞,使其释放细胞毒 性产物,产生大量的活性氧和白三烯等促炎介质,引起组织损 伤;激活的中性粒细胞可加重缺血时粘膜微血管的阻塞.这些 系PAF引起胃肠粘膜损害的主要原因. 5肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF):肿瘤坏死因子 (TNF)是内毒素(LPS)以及各种侵袭性刺激引起活化的单核 一 巨噬细胞释放的细胞因子,其作用广泛.有人认为是一系列 “瀑布式炎症反应”的启动介质.TNFa由157个氨基酸组成, 是一种非糖基化的跨膜蛋白,分子量为25KD,其氨基端在细胞 内,羧基端在细胞外,含有羧基端的17KD片段,是通过蛋白水 解方式脱离单核一巨噬细胞膜的”分泌”形式,以稳定的三聚体 ? 898?中华综合医学2002年第3卷第10期ChinaSynthesisMedicine 形式存在于体循环中.TNF具有广泛的生物学功能,在许多 方面与IL一1功能相似,甚至有协同作用l.TNF能刺激单 核细胞,内皮细胞产生多种细胞因子,包括TNF,IL一1,IL一6 及IL一8;促使粘膜细胞释放氧自由基,使多种细胞膜磷脂酶 A2激活,释放前列腺素,白三烯等,还能抑制内皮细胞表达血栓 调节蛋白,降低抗凝机制,导致血管内凝血,促使循环衰竭和 DIC的发生.TNF还能促进肌肉蛋白的分解,肝脏摄取氨基酸 增加,导致急性期蛋白合成减少.TNF作用时间短,主要具有 旁分泌与自分泌功能,是局部损伤的重要因素.因此组织中 TNF含量更能反映其损伤作用.在感染,创伤,休克等应激状 态下,血中及胃粘膜组织中TNF增多,通过上述作用引起胃粘 膜损伤. 6白细胞介素1(Interleukin1,IL一1):II一1是一种由多种细 胞特别是单核一巨噬细胞产生的对多种组织有作用的细胞因 子,它是细胞因子中的一种原型,在白细胞间起着多重信号传 递作用,由于它由细胞合成后分泌出来可作用于远距离的靶细 胞产生生物效应,故认为IL1是激素样细胞因子.它可诱导 胃血管内皮细胞表达内皮粘附分子(EndothelicalAdhesion Molecule1ELAM一1)和ICAM一1表达,促进中性粒细胞,淋 巴细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞和单核细胞粘附于血管 内皮细胞表面】.IL1可使血管内皮细胞抗血栓性质有明 显的改变,有利于血栓形成.IL1增加血管内皮细胞的乙酰 转化酶活性从而产生血小板活化因子(PAF),引起胃粘膜损伤. 有研究表明,在内毒素血症引起的应激性胃粘膜损伤中,IL1 含量明显高于对照组.外源性IL1可引起胃粘膜血流量下 降,胃粘膜充血水肿,白细胞浸润,聚集,增多等病理表现. 7白细胞介素8(Interleukin8,IL一8):IL一8是近年来新发现 的由单核一巨噬细胞和血管内皮细胞在内毒素,IL一1或TNF 等诱生剂刺激下产生的生物活性多肽,它对中性粒细胞,T淋 巴细胞及嗜碱性粒细胞具强烈的趋化作用,在炎症反应和免疫 过程中具有重要的调节意义】.IL一8可导致胞浆游离Ca, 浓度迅速而短暂的升高,并诱导细胞变形反应,脱颗粒反应,呼 吸爆发和溶酶体释放,因其能耐受血清和渗出液中肽酶的降 解,因而能在局部累积,发挥持续的效应l】IL8还能促进 中性粒细胞与内皮细胞的粘附,还可刺激中性粒细胞产生 LTB4和PAF共同起致炎作用,引起急性胃粘膜损害的发生. 8一氧化氮(Nitrogenmonoxide,NO):急性胃粘膜病变的发病 机理是多因素的,但胃粘膜血流量的改变在其发生中具有重要 作用.有证据表明NO可能是调节胃粘膜血流量,维持粘膜完 整性和防御能力的一种内源性血管扩张剂.在粘膜表面应用 NO溶液,硝酸甘油或硝普钠可减轻乙醇所致出血性粘膜损害 的严重性,静脉应用硝普钠也能抑制粘膜损伤.NO保护胃粘 膜的机制不明了,但似乎与扩张胃微血管床或抑制血小板凝聚 有关l20一.然而,这些资料均系动物实验结果l0’2. 最近的证据提示内毒素激活后内源性NO的形成可维持肠 粘膜微血管的完整性,并可能是有利于防止内毒素休克有害作 用的介质之一.在鼠中,用NO合成的抑制剂预处理后可增强 内毒素所致小肠损伤和血浆渗出.NO能与超氧化离子反应, 具有抗氧化剂的作用,并可抑制中性粒细胞对血管内皮的粘附 和从血管中移出,从而提示其可能保护肠免遭内毒素所致的损 伤.研究NO在炎症状态下的作用可为特发性炎症性肠病,缺 血性胃肠损害及胃肠恶性肿瘤的发病机理提供重要的信息. 参考文献 1ErstadBL,BarlettaJF,JacobiJ.Surveyofstressulcerprophylaxis.Crit Care(Lond),1999;3(6):145,149. 2WertherJLThegastricmuco~lbarrier.MtSinaiJMed,2000;67(1): 41,53. 3SouneyPF.Stressulcerprophylaxisinanevidence—basedanalysisof therapy.AmJGastroenterol,1999;194(9):2566,7. 4YoshidawaT,NaitoY.TheRoleofNeutrophilsandInflarrm~tionm GastricMucosalIujury.FreeRadicRes,200lDec;33(6):785,794. 5L.Franco.P.Manara.I.Erbetti.Anti—ulcerActivityofCarbenoxolone andISF3401OnPGE2ReleaseInRatGastricMucosa.Pharmacological Research,1993;27(2):141,150. 6FaustTW.eta1.EffectsofaspirinongastricmucosalprostaglandinE2 andF2alphacontentandongastricmucosalinjuryinhumanreceiving fishoiloroliveoil.Gastroenterology.1990:98:585,591. 7MalcontentiWC.eta1.Theroleof1uminalfactorsinprostaglandin protectionagainstethanolinducedgastricmucos,:qlinjury.JGastroenterol Hepato1.1993:8:l23,l27. 8HammJin~aEeta1.EffectofFK506,anintmunosuppressiveagenton genesisofwaterinmaersionstress—inducedgastriclesioninrats.DigDis Sci,1994;39:713. 9HudsonN.eta1.EnhancedgasreicmucoFxqJ1eukotrien134slmthesisin patientstakingnonsteroidalanti—inflammatorydrugs.Gut,l993:34: 742,747. 10MichidaT.eta1.Roleofendothelin1inhemorrhagicshock—induced gastricmucosalinjuryinrats.Gastroenterology,1994;106:988,993. 11KitajiamT.eta1.Roleofendothelinandplatelet—activatingfactorin indomethacin—inducedgastricmucosalinjuryinrats.Digestion,l993; 54:156,159. 12MasudaE,eta1.Roleofendogenousendothelininpathogenesisof ethanol—inducedgastricmucosalinjuryinrats.AmJPhysiol,1993; 265:G474,481. 13KuroseI,eta1.Roleofplateletactivingfactoronthefibrinolytic activationinthepathogenesisofgastricmucos~ldamageinducedby endothelin1.Gut.1992:33:868,871. 141waoKurose.SoichiroMJura.DaiFukumuraeta1.Inhibitionsofplatelet — activatingfactorproductionandgranulocyteoxidativeactivationby Rikkunshi—T0intheprocessofgastricmucosa1 injury.Pathophysiology.l995:2:153,159. 15RCapasso,LPinto,M.L.Vuottoeta1.Preventiveeffectofeugenolon PAFandethanol—inducedgastricmucosaldamage.Fitoterapia.2000: 71:S131,S137. 16JohnKalns,JulieScruggs,NancyMillenbaugheta1.FNFReceptorl, IL一1Receptor.andiNOSGeneticKnockoutMiceAreNotProtected fromAnthraxInfectionBiochemicalandBiophysicalResearch Contmunications,2002;292:41,44. 17PatrickFrost.RuthM.Barrientos.eta1.IL一1receptortypeIgene expressionintheamygdalaofinflammatorysusceptibleLewisand inflammatoryresistantFischerrats.JourmalofNeuroimmunology, 2001:121:32,39. 18IanL.P.]~les.JohnCalam.StimulationofIL一8Productionin humanGastricepithelialcellsbyHelicobacterpylori,IL一113and TNFdrequirestyrosinekinaseactivity.butnotproteinkinaseC. 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