布洛芬生产工艺探索
关于布洛芬生产工艺原理的分析 一、概述
布洛芬(Ibuprofen,Brufen)的化学名称为2-(4-异丁基苯基)丙酸。化学结构式如下:
CH3OH
CH3O
CH3 (C13H18O2=206.28)
本品为白色结晶性粉末,稍有特异臭,几乎无味,几乎不溶于水,易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂中,熔点74.5~77.5?。
本品是一种非甾体消炎镇痛药,其消炎、镇痛、解热作用比阿司匹林大16~32倍。与一般消炎镇痛药相比,本品作用强而副作用较小,对肝、肾以及造血系统无明显副作用,特别是对胃肠道的副作用很小,这是本品的优势。
本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、神经炎、咽喉炎和支气管炎等。
二、合成路线
合成的基本要求:产品的高质量和高收率,同时,为了适应我国的医药工业,原料必须容易得到
下面对几种合成路线做一下介绍。
1、以异丁苯为原料的合成
?用乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生
成布洛芬(故又称一步法):
HC3HCCH33
CH3OOHS烃化CH+3OOAlCl3CH3
HOO 但此法容易产生异构体,大量的异构体会使产品的质量和收率大大降低。不符合医药工业的精神,因此很快被各国抛弃。
?格式试剂合成法 用异丁苯衍生物做材料,用格氏试剂反应合成布洛芬。
Cl
(CH)O,THF,N2622HCCH33Mg+CHn-CH3614
CH3ClOH羧基化
CH3OCOHCMgCH233
CHCH33
收率88.5% 可以看出本产品收率较高,但需要注意的一点是,此方法用到了格氏试剂,所以生产成本急剧升高。而且此生产路线条件要求严苛,大多数原料需要自制,不符合我国化学工业的基本情况。而且,流程中用到的乙醚属易燃易爆物品,不适宜大规模工业化生产。
?本法以对异丁基苯乙腈为中间体,再经过甲基化、水解得布洛芬。
HCCH33CH3
CH3氯甲基化氰化
HCHO,HCl,AlCl3NaCN
CH3Cl
CH3HC3
甲基化水解CHCH33+-(CH)SO,NaOH,TEBAH or OHN34
H
N 虽然此法较上个流程相比原料的价格相对较低,成本略低,但是本路线需经过氯甲基化、氰化两个步骤,而这两个步骤使用的原料均有毒性(氯甲基化有甲醛、氯化氢,氰化有氰化物),故操作要求较高,且存在设备腐蚀和“三废”的处理问题。目前解决的方法是:利用相转移催化剂,让甲基化在较为方便的条件下进行。
?缩水甘油酸酯法(目前国内采用的合成路线)
异丁苯与乙酰氯经付—克酰化反应得异丁基苯乙酮,再与氯乙酸异丙酯发生Darzens(达金)缩合反应,生成物经碱水解、酸中和、脱羧反应得异丁基苯丙醛,最后将其转化(氧化或肟水解)得到布洛芬。
CH3
HCCH33HC3
O酰化
+OClHC3AlCl3
CH3
缩合HC3ClChCOOCH(CH)232OCH3HC水解3CH(CH)CHONa332CHO3NaOHOHC3OHC3HC3CHNa中和,脱羧3OCHCH33HClO
O
以上是合成布洛芬的中间体2-(4-异丁苯基)丙醛的方法。
此法到目前来看,步骤较多,工艺过程中的个别环节扩大生产存在一定困难。比如,合成中间体异丁基丙醛,反应中需要过量的异丙醇钠。制取它若用金属钠,则存在安全问题,若是用氢氧化钠,反应周期会变得很长,甚至达到6小时。
接下来是将2-(4-异丁苯基)丙醛转化成布洛芬的两种方法:
?.氧化法
用氧化剂将其氧化:
HC3
氧化CH3OHCHCH33NaCrO?HO22722
CH3OSOH24OCH3
氧化剂可以选用硝酸银、亚氯酸钠—过氧化氢、重铬酸钠—硫酸—水等,但是无论选择什么氧化剂,都不同程度地存在原料消耗大、成本高(比如,都知道硝酸银很贵,还有,亚氯酸钠不好弄)、收率低、质量差、“三废”多(尤其是重铬酸钠,如果控制不好物料用量,则会产生大量剩余的Cr(?)盐,如果随意排放会对环境造成巨大破坏,需交专业处理公司处理,成本较高)。
?.相比较,醛肟法则表现出更多的优越性:
醛肟法的每一步,原料都比较容易获得,反应条件比较温和,收率相对较高,同时产生的“三废”也较少。
HC3肟化HC3NHOH?HCl,NHHO23?2CH3OCHCH33pH=CH63
NCH3OH水解,中和OH?NaOH,回流CH3O?HCl,pH=~34CH3
缩水甘油酸酯法与前面几种方法相比,具有以下优点: ?原料易得,大部分原料可以以较低成本获得。
?产品的质量和收率较高。
?出现异构体、产生副反应的机会少,只要严格控制条件,异构体和副反应一般较少。
?“三废”产生的量较少,且处理起来比较容易。
?反应中有可以回收的反应物。
但是缩水甘油酸酯法还存在一定问题。比如,若采用氧化法反应得到布洛芬,那么氧化剂的选择是个问题,成本和污染问题同时存在 三、工艺过程
?、将计量好的石油醚(作溶剂)、三氯化铝加入反应罐内,搅拌,降温,使温度不超过5?加入计量的异丁苯,在此期间仍需控制<5?的反应温度,再加乙酰氯,搅拌,使其反应(反映历程4小时)。
然后,在10?以下,把反应液压入水解罐,加稀盐酸,仍保持10?一下的温度,搅拌半小时,水解完毕后需静置,待其分层,其中有机液体是粗酮,水洗至pH=6。然后减压蒸馏,分离混合的有机物,回收石油醚,再继续减压蒸馏收集130?/2kPa馏分,所得即4—异丁
基苯乙酮,收率为80%左右。
应注意:?原料无水三氯化铝结块(吸水了)时,不可加入。
?付-克反应时的搅拌要适当,,以防止副反应发生影
响产品质量和收率。
?注意防火、防爆、防毒。
?乙酰氯遇水或醇分解生成氯化氢,注意通风,并要经
过吸收塔回收盐酸。
?石油醚为一级易燃液体,闪点<17?,爆炸极限
1.1~59%。应特别注意,此品应盛于密闭容器内,贮存在阴凉通风处,
严禁烟火,隔离氧化剂、氧气、易燃易爆物品。
?、将异丙醇钠压入反应釜中,搅拌下控制温度至15?C左右,将计量的4—异丁基苯乙酮与氯乙酸异丙脂的混合物慢慢滴入,于20到25?C反应6小时,升温至75?C,回流反应1h。水解:冰水降温,压入水解釜,将计量的其氧化钠溶液慢慢加入,控制釜内温度不超过25?C搅拌水解4h后,先常压再减压蒸醇。加入热水,于70?C搅拌溶解1h。酸化脱羧:将3—(4—异丁基苯基)—2,3—环氧丁酸钠压入脱羧釜,慢慢滴加计量的盐酸,控制釜内温度60?C,加毕,物料温度升至100?C以上,回流脱羧3h后降温,静置2小时分层。有机层吸入蒸馏釜,减压蒸馏,收集120到128?C/kPa馏分,即得2-(4-异丁基苯基)丙醛。收率为77,-80,。
?、将重铬酸钾溶于定量的水中,开真空吸入氧化剂配制釜,搅拌使之全溶,压入氧化反应釜。搅拌下降温,将计量的浓硫酸慢慢滴入反应釜,滴
毕继续降温,备用。待氧化反应液温度降至5?C以下时,将计量的丙酮和2-(4-异丁基苯基)丙醛的混合液于搅拌下慢慢滴至反应釜中,保温25?C,加完继续反应1小时,直到呈棕红色,为终点。加入叫硫酸钠水溶液,是反应液呈蓝绿色。
上述反应的液体流入丙酮回收釜中,蒸馏,直到蒸不出丙酮为止。残留物中加入定量的水和石油醚,搅拌半小时后静置分层。水层用石油醚提取两次,油层水洗至无Cr3+为止石油醚加入配好的稀碱液,搅拌15min后静置半小时,碱层分入钠盐储罐。再将计量的水加入石油醚层,搅拌15min后静置半小时,水层并入钠盐储罐有机层吸入石油醚回收罐。水层物料加到酸化釜,包围35-45?c,滴加盐酸,调节pH为1-2(已析出布洛芬油层),降温至5?c,复测pH仍为2-3,继续降温、固话、结晶、离心,既得布洛芬 粗品。收率,90,。粗品的布洛芬 再经过溶解、脱色、结晶、离心和干燥,得到成品。