高强度聚焦超声肿瘤治疗机开发中的关键技术

高强度聚焦超声肿瘤治疗机开发中的关键技术 高强度聚焦超声肿瘤治疗机开发中的关键 技术 ~dicallnstrumentation 综合评述 文章编号:1671-7104(2005)02-叭l5-O5 年29卷第2期 高强度聚焦超声肿瘤治疗机开发中的关键技术 【作者】范良志..罗飞..喻道远.,刘夏天'.张静'.谢明星' 1华中科技大学机械学院(湖北.武汉.430074) 2.华中科技大学附属协和医院(湖北.武汉.430030) 【提要】综合介绍国内外近年来在高强度聚焦超声肿瘤治疗机开发中的关键技术. 供进一步技术开发借鉴和参考. 【关键词】高强度聚焦超声.肿瘤治疗 【中图分类号】R7308 【文献标识码】A KeyTechnologiesinHIFUTreatmentMachineDevelopment 【Writers】 FANLiang-zhi.,LUOFei.,YUDao?yuan.,LIUXia?tian',ZHANGJing',XlEMing.xing 1.MechanicalCollegeCentralChinaUniversityofScienceandTechnology,Wuhan 2.AffiliatedXieheHospitalofCentralChinaUniversityofScienceandTechnology,Wuhan 【Abstract】 ThispapergivesacomprehensiveillustrationonthekeytechnologiesinvolvedinHIFUtreatmentmachinedevelop' mentandthusitcanbeusedforreferenceandbeofbenefittothefurtherdevelopment. 【Keywords]HIFU,tumortreatment l概述 近些年来,高强度聚焦超声(HighIntensityFo— cusedUltrasound—HIFU)在肿瘤治疗领域的应用受 到了国内外广泛的关注.有报道声称,仅国内就有近 十家厂商投入了大量的人力物力进行开发".,在许多 医院中进入临床应用,并取得了相当多的成功报道, 例如恶性骨肿瘤,肝癌,乳腺癌,软组织肉瘤和肾癌 等.2002年l2月,国家食品药品监督管理局制定了 ((高强度超声聚焦治疗机临床研究管理分项规定, ((高强超声聚焦治疗机产品中必须包括的技术要 求,((高强超声聚焦治疗机使用说明书必须包括的内 容和((高强超声聚焦治疗机临床研究效果分析 4项技术要求,于2003年8月印发到各省(区,市)食 品药品监督管理局,要求遵照执行.国外在HIFU的 基础研究方面的工作更为深入和具体,但是由于其临 床实验管理和资源等方面的原因,在临床方面相对较 晚一点. 本文从工程开发的角度,综合介绍国内外近年来 存高强序聚焦韶声肿瘤治疗机开发中所的关肄枝 收稿日期:2004.06.13 115 术,供进一步技术开发借鉴和参考. 2高强度聚焦超声肿瘤治疗机关键技术 高强度聚焦超声肿瘤治疗机主要由这样几个部分 组成:高强度聚焦超声系统,实时监控系统,伺服系 统,及辅助设备等,其核心内容以及主要的难点在于 高强度聚焦超声系统以及实时监控系统的设计. 2.1高强度聚焦超声系统 高强度聚焦超声系统直接产生足够功率和相应频 率及尺寸大小的高强度聚焦超声焦斑,作用于病灶, 在短时间内(如0.5.1S)产生70—100?的高温, 将癌块凝固. 按照高强超声聚焦治疗机产品标准中必须包括 的技术要求))的规定,高强度聚焦超声治疗中所采用 的超声波探头,其工作频率在0.5—5MHz之间,治 疗头焦域最大声强值不小于500W/crn,声场的旁瓣 幅度比主瓣幅度低一8dB以上,声焦域横截面积以 声压降一6dB为界. 目前临床应用的高强度聚焦超声探头主要有两大 类:其一是多元阵聚焦,即采用多个小的超声波换能 eaICaIInstrumentation 综合评述 器在焦域叠加的方式,达到很高的焦域功率密度;另 一 类是单元换能器.在探头的中央一般都开有圆孔, 放置B超监控探头,以达到病灶位置找准和过程监控 的目的. 单元换能器 一 般而言,目前的高强度聚焦超声换能器压电晶 片都采用PZT陶瓷,机电效率高,但是容易碎裂. 就单元换能器而言,主要有平面振子加声透镜和凹面 球壳自聚焦两种类型. 声透镜模式的高强度聚焦超声探头,由于透镜本 身的衰减效应影响,效率比较低,而且声透镜本身对 超声波的吸收也容易使声透镜产生变形.其优点在于 制造加工及控制系统实现方便,技术成熟,通过增大 换能器本身的功率,容易达到很高的焦域功率密度, 且通过更换合适的透镜,很容易做到焦距的调整.重 庆医科大学海扶技术有限公司早期研制生产的高强度 聚焦超声肿瘤治疗机,即属于这种类型. 凹面球壳自聚焦模式的高强度聚焦超声换能器, 在理论分析和功率放大器等控制系统设计上相对较为 简单,有着成熟的分析和设计方法,容易实现理想形 状的焦域.但是,大尺寸大功率凹面球壳压电晶片在 制造工艺上存在着相当的难度;使用上也存在着一些 局限,例如由于晶片材料均匀性的影响,不能经受高 强度的冲击负载,容易发生晶片碎裂等现象;焦点焦 距直接由几何形状所决定,不能调节等.因此,其应 用也存在着一定的局限性. 典型的单元式高强度聚焦超声换能器的几何尺寸 口径为60.120mm左右,焦距40.280mm,焦域功率 密度3000W/cm可调节. 北京仁德盛科技有限责任公司为了提高超声波换 能器的效率,对单元式换能器的结构进行了改进, 在压电晶体的反面留有一个空腔,使得反方向传播的 那部分超声波有规律地反射回来,与正方向传播的超 声波能量叠加,使得换能器的效率大为提高.但目前 还没有实际应用的报道. 多元阵换能器 多元阵高强度聚焦超声换能器也可以分为两种, 一 种是纯粹的多阵元形式,另一种是多元相控阵聚 116 2005年29卷第2期 ? 焦.纯粹的多阵元一般将许多压电陶瓷片按照一定的 规律放置在几十厘米El径的凹球面内,所有压电陶瓷 片的焦点中心在球心位置重合,从而形成高能量密度 的焦域.其难点主要在于安装时,要保证各焦点中心 位置要完全重合,且各晶片的电气特性和多路功率放 大器的稳定性等都要求完全一致. 一 种典型的多阵元式换能器有32个直径30n21Tl左 右的压电晶片,分别安排在凹球面3个不同的纬度上, 其数量分别为5,11,16;在最高的纬度位置上,安装 有4个激光发射器,起到标识声场范围的作用;凹球面 的中心开有圆孔,以便B超监测探头通过,如图1所示. / / / / / 《,_————一 \ \ \ \ \ Ij4 1:}{探叉!激光发射器3:压电品片4球冠体 图1多阵元换能器 Fig1.Themulti—unitultrasoundtransducer 上海交通大学在超声波换能器的设计开发方面出 了较多成果,先后开发了多元自聚焦超声波换能器, 多焦点多重聚焦超声换能器,子午线分割式的多阵 元聚焦超声换能器等. 多元自聚焦超声波换能器,将6.8片压电陶瓷片 固定在换能器外壳上,采用定位锥孔和调节螺钉定 位,对称排列在一个锥形环上,通过调节螺钉使各压 电陶瓷片的焦点在锥形环的轴线上重合,形成高强度 超声波焦域,如图2所示.,小, 1调节螺}】锥Ifj面3:鹾fU片 图2多元自聚焦换能器 Fig2.Themulti—unitself-focusedultrasoundtransducer 在多元自聚焦换能器的基础上,多焦点多重聚焦 ~dical1nstrumentation 综合评述 病灶在负压床坐标系下的空间位置坐标;然后将负压 床连同病人一起,送上聚焦超声治疗机.超声治疗机 与负压床之间的相对位置已经事先校正.由此,可以 精确地确定在治疗机坐标系下,肿瘤的绝对位置坐 标,开始治疗. 采用这种方式定位,在治疗过程中B超的主要作 用是做治疗点效果评估,并进行治疗超声剂量调整, 以及治疗点位置调整.这种方法最大的优点在于其定 位准确,但是处理时间过长,而且由于采用负压床作 为不同坐标系对正的基准,病人被长时间强制固定不 动,身体感觉很不舒适. ?B超正交扫描图像定位即所谓椭球逼近,即不 管肿瘤是什么形状,都用一个最佳椭球来代替它.因 为一般而言,理想的高强度聚焦超声的焦域形状是椭 球型,尽管实际的形状会有出入. 首先通过B超找到肿瘤的中心位置,并且中 心位置坐标,记录相应B超扫描平面内肿瘤的最佳外 接矩形;然后将B超扫描平面旋转90,到与上一扫 描平面正交的位置上,得到另一最佳外接矩形;接下 来根据这两个正交的矩形,计算最小体积外接立方 体,从而得到这样一个治疗截面椭球.这种方法思路 简单,实现方便,但是由于B超本身的图像精度不高, 而且两个正交截面本身所包含的信息不足以代表整个 病灶本身,肿瘤的形状也并非多为椭球型,因此对病 灶目标描绘粗糙,误差较大,从而带来比较多的正常 组织杀伤. ?B超切片扫描图像定位切片方法是沿着一个固 然后勾画出当前扫描位置上 定的方向进行B超扫描, 的肿瘤轮廓,描绘病灶区域,再引导高强度聚焦超声 焦域于治疗点上,由上而下完成一个切片治疗,再由 一 个切片到另一个切片,直到完成为止.这种方法与 正交扫描定位方式相比,精度有较大提高,能够处理 不规则形状肿瘤,但是对医护人员的经验要求比较 高,劳动强度也比较大. ?三维超声图像重构定位将B超切片图像层叠, 在有经验医护人员的干预和勾勒下,将每幅切片上病 灶/器官的轮廓描绘出来,叠加后利用基于曲线的曲 面重构技术得到病灶的三维形状.其精度相对较高, 2005年29卷第2期 ? 能够给出直观的病灶三维模型,实现在线治疗路径规 划或者实时位置调整,但是需要有经验的医护人员进 行分析和操作,工作量也并不比切片扫描法要少. 事实上,尽管目前有部分商品机的软件上已经实 现了这些功能…,实际大量应用的还是正交扫描定位 和/或切片扫描定位的结合. ~MRI~I导定位国外公司在临床实验中主要采用 了MRI引导方式定位.相对超声定位而言,MRI成像 分辨率高,能保证较高的定位精度,速度也可以接受. 更为重要的是,MRII~一u够准确判断组织区域的温度升 高状况,从而可作为有力的治疗效果评价手段.但是 由于MRI本身的价格昂贵,很大程度上阻碍了这种定 位方式在国内的推广应用.基于MRI引导的高强度聚 焦超声治疗机的开发,目前在国内还是空白. 2.2.2治疗效果评价 一 般认为高强度聚焦超声主要依靠热效应和机械 效应,使治疗位置上的组织产生不可逆转的凝固性坏 死.((高强超声聚焦治疗机临床研究效果分析方法》指 出,高强度聚焦超声肿瘤治疗机的临床研究效果分析 应当以影像学分析为主.一般病例采用CT,M图 像或者PET,骨肿瘤采用ECT,也可用数字减影,但 不能单用超声作为评估手段. 但是,国内商品化的治疗机目前只能比较B超反 馈的图像灰度的变化,来判断凝固性坏死是否发生及 其位置是否正确.文献…中提到,利用计算机处理治 疗后靶区超声图像,自身对照灰阶值兰10dB时,即 表示治疗有效.实际上,由于人体组织的声学特性除 了因发生组织变性导致声阻抗变化,而引起灰度变化 外,同时还受到高强度聚焦超声激发的微气泡以及很 多其他因素的影响,仅凭灰度改变,还是无法判断焦 域内实际的温度和凝固性坏死发生的程度.这还有待 于基础研究工作的进一步深入. 理想的状况应当是能够实时测量焦域位置的温度 变化.1999年,德国癌症研究中心"利用MRI成像 Tl弛豫时间及相应磁场强度与组织温度的对应关系, 对比治疗前后单断层Tl加权相的变化,对高强度聚 焦超声治疗进行了离体组织应用的量化研究.在传统 的全身MRI系统下,单层Tl加权相饱和恢复断层 118 ~dicallnstrumentation 综合评述 SRTF(T1一weightedsaturationrecoveryTurboFLASH) 图片仅需3S左右时间即可得到,加上数据的传输和 处理时间,总的处理时间仅为3—5S,能够近乎实时地 完成焦域组织温度的测量,精度在1?以内. 质子谐振频率PRF(ProtonResonanceFrequency) 的变化和扩散系数(DiffusionCoefficient)的变化,也 能够被用来测定治疗区域的温度.质子谐振频率对于 不同的组织类型有着相类似的温度敏感性特征,另外 由于温升引起的组织水肿和凝固性坏死,对组织的质 子谐振频率的影响也不大.不过,由于脂肪组织的屏 幕绘制常数与温度无关,所以这种方法对于乳房组织 等成像受到一定限制.利用扩散系数测量组织温度, 也存在着与质子谐振频率测定方法类似的问题,而且 更容易受到组织界面伪影的影响. 美国Transurgical等公司将MRI系统与高强度聚 焦超声治疗系统结合起来",,",高强度聚焦超声探 头与射频收发器一起直接安装在特制的机械手上,从 而可以实现图像引导的高强度聚焦超声肿瘤治疗. InSightec—TxSonicsInc.公司"开发的ExAblate2000型 MRI导引高强度聚焦超声治疗机已完成在临床试验, 2004年10月领取了美国FDA认证,用于子宫纤维瘤 的治疗. 2.3伺服系统 伺服系统有两部分内容,一个方面是机械传动部 分,另一部分是控制系统.机械传动部分要求保证有 足够多的运动自由度,能够避让骨骼等阻碍声波传递 的组织,以及找寻最佳治疗方向.一般的治疗机都有 5个以上的空间运动自由度,实际治疗中全部都采用 了点位运动方式,而非联动,因此运动速度和位置精 度都比较低,对控制系统的要求不高,很多机器就直 接采用了成熟的多轴运动控制卡来实现相关的要求, 相对比较简单. 伺服系统设计更多的还是要考虑美观而合理的整 机外型要求. 2.4辅助设备 主要指循环脱气真空水处理系统,以便于及时带 走高强度聚焦换能器工作时候产生的热量,以及治疗 过程中脱落下来的皮肤脱落物及其他杂质. 2005年29卷第2期 ? 3高强度聚焦超声肿瘤治疗机的应用概况 在I临床应用方面,国内相关单位走在了国外同行 的前面.重庆海扶公司的肿瘤治疗机早在1997年便进 入了临床研究,1999年获得国家药品监督管理局试生 产注册,2000年获得生产注册.全国数十家大型医院 都将其用于临床治疗各种肿瘤病人,如肝癌,乳腺癌, 恶性骨肿瘤,软组织肉瘤,肾癌,胰腺癌,盆腔肿瘤, 转移性肿瘤,乳腺纤维瘤,子宫肌瘤和肝血管瘤等. 许多其他公司企业,如上海爱申科技发展股份有限公 司,北京源德生物医学工程股份有限公司等的产品, 也在许多医院应用. 国外,美国波士顿,巴尔第摩,罗彻斯特,明尼 苏达,英国伦敦,匈牙利布达佩斯,德国柏林,日本 等也开展了临床实验.值得一提的是,重庆海扶公司 生产的JC型聚焦超声肿瘤治疗机已经先后出VI到了 英国,日本等国家. 4相关技术的改进和完善 作为一种目前还处在临床实验阶段的肿瘤治疗设 备,高强度聚焦超声治疗机取得了令人瞩目的效果, 但是也同样有着明显不够完善的地方. 首先,实时监控手段需要进一步提高和改善.B 超图像尽管实时响应能力非常好,但是却无法准确地 判断灰度升高区域的温度,及凝固性坏死发生的位置 和程度.B超实时评估凝固性坏死程度或者组织温升 方面,相关的基础理论研究还有大量的工作需要完 成.MRI成像技术值得考虑,尽管高昂的成本会很大 程度上成为其推广应用的障碍. 其次,伺服系统体积庞大,而且笨重,为实现足 够多的运动自由度,往往使得有效的运动空间狭小, 维护困难.运动位置精度相对而言也比较低,对大尺 寸肿瘤的治疗非常不利.采用机器人/机械手作为高 强度聚焦超声的伺服机构,能够在很大程度上解决这 些困难.但是对机器人/机械手的控制系统设计及安 全防护设计提出了比较高的要求,需要进一步研究. 在高强度聚焦超声系统方面,也需要进一步改 进,以求能够更好地实现对高强度聚焦超声焦域的位 置和形状尺寸的控制,同时保证足够的焦域声强.并 旦墨昼亘些堡壹墨堡鏖!隆重窒 门转第"'页l 119 ~dical1nstrumentation 研究与论着 』}& ,r '07 ' , f'>l27o ?'L , . i,!Nfi' ,Ll …--l凡屯 l:Jl|超过币 闻价的c仑 1. ?^ 一_ , …风危峨 J二}『J过蜥, 闻价"帕纳L-" 表I病例实验数据 Tab.1.Theexperimentaldataofthepatients 29卷第2期 孕妇基本信息测试系统的测试结果 皿猜骊芎年龄孕周体重(k g)AFP(ng/m1)AFPMoMHCG(mIU/m1)HCGMoM风险率 l73832l673301.42928Ooo2.745l,690 l73926l753301.15434Ooo3.9351/2lo0 l74426l658140.66775o00.735l/3200 l75029l64860.286255002.5001/190 l75227l662l20.57l245002.4O21/460 l753271752602.308llOoo1.273l,8400 l75827l752301.15465000.752l,7Ooo l76l291450301.429l3Ooo0.903l,llO0o l764241759180.692205002.3731/1200 l76629l667301.4298Ooo0.784l,7Ooo 图3综合判别流崔图 Fig.3Theflowchartofcomprehensiveevaluationanddifferentiation 5临床应用 使用本测试系统及北京赛沃公司提供的唐氏金标 试剂,在山东省济宁市妇幼保健医院对已确诊的112 例孕中期血清做临床实验.因限于篇幅,仅摘录lO例 结果,见表1. 在112例已知结果的血清中,测试系统测出的结 果(风险率截断值定为1/270)中阳性3例,分别为编 号1750,1818,1965的血清,阴性109例.实际确诊 为阳性的血清2例,分别为编号1750,1965的血清, 阴性llO例.阳性符合率66.7%,阴性符合率99.1%, 测试结果较为可靠正确. 通过山东省济宁市妇幼保健医院所做的临床实验 表明,本系统测试结论符合实际情况,具有一定的临 床应用价值. 参考文献 illDavidL,CarlbergLateral—assays:Designingforautomation.IVDTechnology. 1999.3(5):49 12]KnightGJ.etalClinObstetGynaecol,1998,31(2):306'327 13l杜民,等金标试条定量测试仪器的研究仪器仪表.2OO1.22(6):626-628 I4】吕时铭产前筛查与产前诊断现代实用医学2001,13(4):158—161 151WaIdNJ.etalMaternalsenlmscreeningforDown'ssyndromeinearlypregnancy?Br MedJ.1988,297(8):883—887 【6】CuckleHS,etalEstimatingawoman'sriskofhavingapregnancyassociatedwith Down'ssyndromeusingherageandsenlmalphafetoprot~inlevelBrJObstet Gynecol1987,94(5):387-402 【上接第119页】 越皮肤等部位的无关烧伤. 参考文献 芮侃高强度体外聚焦超声治疗设备对B超诊断仪的技术要求中国超声诊断杂 志2003,4,(10):815—8I6 重庆海扶(HlFu)技术有限公司高强度聚焦超声肿瘤扫描治疗系统?中国专利号: ZL98loo2838 北京仁德盛科技有限责任公司…种用于超声肿瘤治疗机的换能器单探头?中国专 利公开号:CNI416922A 上海交通大学多元自聚焦超声波换能器中国专利号:ZL001257722 上海交通大学.多焦点多重聚焦超声换能器中国专利号:ZL032287437 上海交通大学,无锡海鹰电子医疗系统有限公司高强度聚焦超声肿瘤治疗用换 能器阵列中国专利公开号:CNI470299A 北京源德生物医学工程股份有限公司一种聚焦超声波渡源.中国专利号: 111 ZLOl270265X FocusSurgeryInc.AnnularArrayTransducerUSPatentNo,US5520188 HY2900聚焦超声肿瘤治疗系统中国医疗器械信息2002,8(6):42M3 郭发金,杨杨,张永强高强度聚焦超声治疗肝癌的近期疗效评价.中国医学影 像技术2004,20(2):279?281 ChrsitianBohris.eta1.QualitativeMRTemperatureMonitoringofHigh.Intensity FocusedUltras0undTherapy,MagneticResonanceImaging,1999,17(4):603'610 SunnybrookHeatthScienceCenter.ImagingofUltrasonicFieldswithMRI,?US PatentNo:US6246895BI TransurgicalIncMRI—GuidedTherapeuticUnitandMethods.USPatentNo: U$65l62IIBI TransurgicalIncInterleavedOperationofMRIandElectronicEquipment?USpatent No:U$6501978B2 ?????? …?