[doc] 氢溴酸高乌甲素透皮吸收的研究

[doc] 氢溴酸高乌甲素透皮吸收的研究 氢溴酸高乌甲素透皮吸收的研究 堆持这一稳态难度72h以上.达到长效之效果 关键词塾岛皇士主.H一氢溴酸高乌甲素贴片;透皮释放i连生堕些} 口服吸收健片 高乌头系毛莨科乌头属植物Aconitum Naka[的直根,中医已广泛用于 治疗风湿痹痛从中分离出的高乌甲素(又名 刺乌头碱lappaconitum.LA)有镇痛,局部麻 醉和解热作用,氢溴酸高乌甲索的注射剂和 片剂已应用于临床,现已研制成的贴片采用了 近几十年国内外研究较多的透皮治疗系统 (TTS)中膜控释透皮给药这一新剂型,以求达 到持续,稳定,可靠的疗效.本实验对该贴片 经离体皮肤的药物释放,在体动物皮肤的吸收 及单剂量口服g的动力学等几方面进行了研 究 1材料 1.1药品 LA:兰州制药厂生产..H—LA由中国科学 院原子能研究所采用冷冻催化定位标记在苯环 的3,5位碳原子上,比放射性62.9MB(I/rag, 放化纯度?95,口服浓度7.4MBq? 12.5mg?kg,,.H—LA贴片:按膜控释透皮 制剂研制方法由空军福州医院研制. 1.2动物 昆明种小鼠18~22g,SD大鼠14O,180g. 新西兰家兔2.2,2.7kg,早l皆用.由南京军 区南京总医院动物实验科提供. 中冒药学杂志1993年第28卷第lO期 l f 1.3离体皮肤 离体人皮肤:由本院手术室提供的患者大 腿内侧皮肤.将新鲜皮肤取下后除尽脂肪和肌 肉,用生理盐水洗净,放入生理盐水浸泡20rain 后,取出用滤纸吸干备用.动物皮肤:小鼠,大 鼠,家兔用脱毛剂(硫化钠肥皂粉一淀粉=3: 7:1.5)将腹部毛脱掉,用水洗净,24h后将动 物处死,取下脱毛的皮肤,处理方法同离体人 皮肤. 1.4仪器 FJ一2107型液体闪烁计数仪,西安262厂 生产,计数效率47.2. 2方法和结果 2.1离体皮肤的透皮释放 按文献方法’将.H—LA贴片贴于8, 10era离体皮肤表面正中,压紧.用手术线将其 扎紧在上下相通的玻璃管(=2era)一端,贴 有药膜的皮肤在内侧,边缘用502胶固定于管 壁,置于以20ml生理盐水为接受液的接受池 中,恒温(37?l?)搅拌(100土10r/min),分 别于0.5,1,2,4,6,8,lO,12.14,16h精 取20l接受液,同时补充20,ul生理盐水.样品 江苏省职工医科大学实习生 加二甲苯闪烁液[0.42,5一二苯基暖唑 (PPO),0.11,4-双一(5一苯基吧唑基一2)苯 (POPOP))5ml,乙二醇乙醚3ml,混匀,密封 避光24h后,用FJ一2107液体闪烁计数器测其 放射强度,结果4种皮肤的药物透皮释放如图 1所示. 量 ; 培 督 嚣 图1H_LA贴片离体皮肤的累积释藏维厦 (;士,n一5) 1一小鼠|2一家兔F3一大肤的Q随时间增加而 增加,在相同时间内,_,愈大,Q也愈大._,的大 小为小鼠>家兔>大鼠>人,这一结论与文献 报道相符. 2.2在体动物的透皮吸收 2.2.1H.LA贴片透皮吸收及动力学研究: 大鼠,小鼠及家兔用脱毛剂分别脱净腹部皮肤, 24h后用酒精轻擦脱毛部分,晾干后,分别贴 上.H—LA贴片一张,胶布固定,分别于0.5,1, 2+3,4,6,8,12,16,24,48,72,96,120, 144,168,192,216h时(72h时撕去贴片)小 鼠由眼眶静脉取血100~1,大鼠尾静脉取血 zol,家兔耳缘静脉取血20l,各加消化液 (85甲酸0.2ml,30H2O0.2ml,正辛醇1 滴)于75士5?恒温水浴中消化l5min,冷却后 加入4ml乙二醇乙醚,5ml二甲苯闪烁液 (0.4PPO,0.01POPOP)放置24h用FJ一 2107液体闪烁计数器测定放射性.不同时间血 中放射性变化情况如图2. 图2大鼠,小鼠,家兔H—LA透皮吸收的血中放射性 (;士j,:5)1一小鼠F2一大鼠|3--家兔 由图2可见H—LA经皮逐渐吸收,约4, 6h达稳态,并维持至72h,撕去贴片后,血药 浓度逐渐下降,将测定值分别经计算机Laser一 3000PKBP.N1程序拟合[,算得参数见表1,2. 2.2.2大鼠,小鼠口服igaH—LA吸收动力学 研究:大鼠,小鼠分别单剂量igaH—LA 7.4MBq/12.5mg?kg后0.5,1,2,3,4, 6,8,12,16,24,48,72h同上法取血,处理 和测定放射性,不同时间血中放射性c—t曲线 如图3所示. 从图3中可知,小鼠吸收较大鼠快,大鼠 和小鼠血药浓度分别于4h和2h左右达峰值, 然后逐渐下降,吸收峰值分别为6.59× 104dpm/ml,8.10×10’dpm/ml,大鼠,小鼠的 c—t曲线大体相似,测定值经PKBP—N程序拟 合,ct曲线符合开放的二室模型,动力学参数 见表3 3讨论 高乌甲素具有较强的镇痛,抗炎,解热及 局部麻醉作用,临床上应用镇痛效果较好,无 中国药学杂志1993年第28卷第1O期 表1大鼠,小鼠H—LA贴片透皮吸收的动力学参敦(;土,一5) 注:1.平均值求得的参数}2参数的平均值. 表2家兔.H-LA贴片透皮吸收的动力学参敦(;土.一5) 图3大鼠小鼠igH-LA7.4MBq/12.5fng/kg血中放射性 (;士一5)l一大鼠}2一小鼠 成瘾性],现已有注射剂和片剂.60年代以来 经皮给药系统(TTS)已引起药学界的重视,高 乌甲索贴片是新近开发出的一种镇痛药膜控释 透皮吸收制剂.本实验选用玲冻催化定位标记 -法所制成的H—LA贴片,对该药的透皮吸收进 行了研究.经预试,方法稳定可行. 离体皮肤透皮释放的实验结果表明:药物 ‘经皮释放几乎保持在稳定的状态,药物能匀速 地透过皮肤,累积释放浓度和累积释放量随时 表3大鼠,小鼠igH—LA的动力学参数(;土,n一5) 注:1为平均值的参数?2为参数的平均值. 间延长而呈良好的线性增长(r=0.9864, 0.9988).动物的种类不同,其释放速率(即稳 态流量Q)的大小各有差异,其中小鼠)家兔 >大鼠>人,分别为2.15,1.93,1.52,0.33 ×10dpm?cm?h一,这一结论与文献报道] 相符.实验结果LA贴片能够控制LA的 中国药学杂志1993年第28卷第lO期 释放,使LA持续,匀速地透过皮肤. 进一步用.H—LA贴片对在体动物进行实 验,通过对给药后的动物血药浓度测定,可以 看到:贴片后药物在短时间内经皮肤吸收达到 较高的血药浓度,随着药物透皮吸收和体内消 除的平衡,表现出可在一段较长的时间(72h) 日-ccl* 内维持一个较高血药浓度下的相对稳定状态, 从而起到迅速,持久的治疗作用.从大鼠,小 鼠和家兔的实验可看到,它们分别在贴膜后 6.60,4.53,5.68h达到的峰值为3.251,6.213, 3o.75×1o’dpm/m],并维持峰值状态达72h以 上,72h撕去贴膜后.血药浓度随之下降. 在上述实验的同时,我们用目前临床常用 的口服给药法进行了对比.测定大鼠,小鼠H? LA单剂量ig后血中药物浓度随时间变化的情 况结果表明:大鼠,小鼠分别于给药后4.52h 和2.25h达峰值6.59和8.IO×i0dpm/mI,然 后随着药物在体内的代谢,血药浓度逐渐下降, 经计算机PKBP.N程序拟合,符合开放的二 室模型,分别为72.o5和69.43h. 从LA的贴片给药和口服给药比较可以看 出:贴膜给药的优点在于它能够使药物在比较 短的时间内达到较高的血药浓度.并维持较长 的时间(72h之久),产生类似于静脉滴注的稳 态血药浓度,达到长效的效果.这对临床需要 较长时间镇痛的病人如晚期癌症所致顽固性疼 痛,具有特殊的意义.同时,采用TTs制荆, 由于药物经皮肤吸收直接进入循环系统,避免 了肝脏的首过作用,可增加疗效.另外,当不 需要继续给药时撕去贴片即移去了药源,因而 能较便利地提供临床所需的用药时间. 参考文献 1畅行着,王洪诚.刘力敏,等.中国乌头的研究xY日.药 学,1981,6t474 2唐希灿,冯洁.3一乙酰乌头碱氢滇酸盐的镶痛和局部 麻醉作用.中国药理,1981,2(2),82. 3唐希灿,林志共.蔡文,等3一乙酰乌头碱的抗搬作 用.中国药理t1984t5(2)85. 4阮莉萍,郑倥民.硝荤睫贴膜剂的研究药学, 1991,26(4):286. s阮莉萍,郑慢民.两种渗透促进剂对药物透皮吸收的作 用沈阳药学院.1989.6(4)251. 6A.F.基多尼厄斯主编,{{l5倥民主译药物透皮吸收新剂 型北京:科学出嗄社.1990:117. 7扬友春,陈副.袁力计算药代动力学参数的一种 非线性算法和程序.中国药理.1083,4(4),219. 8唐希灿,束梅英.冯洁.刘乌头碱氢溴酸盐的药理作 用研究.药学,1983,18(8);579. (收稿:1g92820) .}线性程序升温加速试验数据处理新方法 华西置科大学药学院物理化学教研室(610044) 壁查童墨室查孙扬R罗 f 摘要本文舟绍了一种甩优选法和辛普森数值积分法处理残性程序升温加速实验数据,适合电子 计算机采用的新算法.作者用数控残性程序升温仪实现残性升温}用漫反射光谱法剥定固体药特表面反 射率,研究了维生素C片的稳定性.结果表明,新算法克服了常规算法的缺点,使实验结果更为精确可 靠. 关键词塞:丛墨盘垦丝连-辛普森积分法;电子竺:苎生 线性程序升温加速试验与恒温加速实验 相比,可节省时间和样品,减少实验工作量.但 以往线性升温的控制仪器复杂,价格昂贵,并 且数据处理方法也有一些缺点,该方法未能在 药物稳定性研究中得到推广应用.本文采用数 控线性程序升温仪实现线性升温;:用漫反射光 谱法测定固体药物的表面反射率,研究了维生 素c片的稳定性;并通过对该药物的研究,介 绍了一种用优选法和辛普森数值积分法处理线 性程序升温加速试验数据的新算法,克服了原 有计算方法的缺点,使实验结果更为精确可靠. 1药品豆仪器 中国药学杂志1993年第28卷第i0期