[硕博论文][病理学与病理生理学]TSG101在肺鳞癌、肺腺癌组织中的

[硕博论文][病理学与病理生理学]TSG101在肺鳞癌、肺腺癌组织中的 中国医科大学 硕士学位论文TSG101在肺鳞癌、肺腺癌组织中的达及其与MDM2的相关性研 究 姓名:高艳华 申请学位级别:硕士 专业:病理学与病理生理学 指导教师:张道荣 20070401 中国医科大学研究生学位论文独创性声明 本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果(据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 论文作者签名: ;鳌童翌 日期:幽:兰:丝 中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书 本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定，即:研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学，且导师为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容(保密内容除外)，以采用影印、缩印或其他手段保存论文。 论文作者签名: ,复～宝 指导教师签名:茎趁 日( 期:垦,,:堑～～ ?中文论著摘要? ,,,, ,,在肺鳞癌、肺腺癌组织中的表达及其 与,,,,的相关性研究 刖 吾 肿瘤易感基因,,,(,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,)是一个潜在的肿瘤抑制基因，定位于,,,,,(,,,,(,。,,,,,,蛋自包括,一端为泛素连接酶,,样结构域、脯氨酸富集区(人,,,,,,第,,,,,,,个氨基酸处)和,一端螺旋卷曲结构域(人,,,,,,第,,,—,,,个氨基酸处)及一个稳定盒,,(,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,)控制其稳定水平。,,,,,,基因与细胞生长密切相关，细胞中,,,,,,含量不足或过量均能引起细胞转化或细胞周期紊乱。,,,,,,的,末端含有一个泛素连接酶催化区,,,，但缺乏其活性作用位点处的半胱氨酸(被酪氨酸取代)，经研究证实,,,,,,是泛素连接酶的转录抑制子，但只有保留有螺旋卷曲结构的,,,,,,蛋白质才能够作为转录抑制因子调控转录活性。,,,,,,作为转录抑制因子，其主要的靶基因为,,,,基因，在此抑制作用中，,,,,,,通过其,,,区影响,,,,的泛素连接酶催化区，与,,,,形成独自的反馈控制环，通过影响,,,,的稳定性参与,,,,蛋白的降解，而,,,,,,降解反过来受,,,,的调节。此作用提示,,,,,,可能与,,,,蛋白一起参与肿瘤的发生。 目 的 本实验通过研究,,,,,,在肺鳞癌、肺腺癌组织的表达及其与肺癌的,临床分期、分化程度、组织学分型及淋巴结转移等临床病理资料的关系以及与,,,,相关性的研究，进一步分析,,,,,,和,,,,参与肺癌发生、发展的可能机制。 材料与方法 ,、材料 收集,,例肺癌组织(鳞癌,,例，腺癌,,例)，其中,,例肺癌取自辽宁省肿瘤医院,,,,—,,,,年手术切除存档蜡块。另外,,例新鲜肺癌组织及,,例新鲜癌旁正常缔组织取自中国医科大学附属第一临床医院胸外科,,,,年,月一,,,,年,月手术切除标本。 ,、主要试剂和来源 浓缩型鼠抗人,,,?,,,单克隆抗体(,; ,,,,)购白美国,,,,,,,,,公司，浓缩型辣根酶标记山羊抗小鼠(,,一,,,,)，浓缩型,,,(,,，一,,,,)试剂盒均购自北京中杉会桥生物技术有限公司。浓缩型鼠抗人, ,,,单克隆抗体(,;一,,,),,,,, ;,,,公司，用于免疫组织化学染色。 ,、方法 (，)免疫组织化学染色:检测,,,,,,和,,,,的表达，采用链霉素抗生物素蛋自(过氧化物酶免疫组化法(,,,法)。,,,,,,以癌细胞胞浆或胞按中出现棕黄色颗粒视为阳性染色，,,,,以癌细胞胞核或胞浆内出现棕黄包颗粒为阳性染色。免疫组化评分为:每张切片在,,,倍镜下观察,个视野，每个视野计数,,,个肿瘤细胞(菇计,,,个细胞;阳性细胞数三,,,为,分，,,,,,,,为,分，,,,,‖,,,为,分，,,,,为,分;再按染色强度评分:无色为,分，淡黄色为,分，棕黄色为,分，棕褐色为,分;最后按照乘秘分数分为,个等级:“一”(,，，，,),“，??(,，,)„„抖,,，,,„??×,，,,)。 ,,,,,,免疫组化染色结果判断标准:分数兰,定为阳性，铂为阴性。 ,,,,免疫组化染色结果判断标准:墓,,,胞浆出现棕黄色颗粒为阳性。 (,),,,,,,,,,,,,检测,,,,,,在肺癌组织和正常肺组织中的表达。取新鲜样品(,,,克)加,倍裂解液，剪碎、匀浆超声处理，高速低温离心提取上清蛋白，电泳，转印，经封闭后加相应的一抗，二抗及显色试剂检查。结果判定为转印膜上出现棕色蛋白条带，并测定蛋白条带的灰度值。 ,、统计学分析 应用,,,,,, ,统计软件进行数据处理，采用,检验分析各组计数资料，采用,,,,,,,,等级相关分析,,,,,,与,,,,表达的关系(采用,检验分析,,,,,,,,,,,图像灰度值，,,,(,,为有非常显著性差异。 实验结果 ,、,,,,,,、,,,,在肺鳞癌、肺腺癌组织和正常肺组织的表达 ,,,,,,在正常肺组织中强阳性表达，主要定位于肺泡上皮细胞浆或胞核。,,,,,,在低分化肺鳞癌、肺腺癌组织中不表达或弱阳性表达，在中一高分化肺鳞癌、肺腺癌组织的阳性表达，主要定位于癌细胞的胞浆或胞核。,,,,在正常肺组织中不表达，在中一高分化的肺鳞癌、肺腺癌阳性表达，在低分化的肺鳞癌、肺腺癌组织强阳性表达。,,,,阳性表达定位于癌细胞的胞浆或胞核。 ,、,,,,,,、,,,,蛋白的表达与肺鳞癌、肺腺癌的临床病理学参数的关系 ,,,,,,的表达水平与肺癌组织分化(,,,(,,)、淋巴结转移(,,,(,,)等临床病理学参数有显著关系。,,,,表达与肺癌组织的分化(,,,(,,)、分期(,,,(,,)以及淋巴结转移(,,,(,,)等,临床病理学参数有显著关系。在,,例,,,,,,阳性表达的肺癌组织中，有,,例(,,,),,,,阳性表达，,,,,,,的表达与,,,,表达呈负相关(,,,(,,)。 ,、,,,,,, ,,,,结果 ,,,,,,在,,例肺癌组织和,,例正常肺组织中有不同程度的表达，在肺癌组织中的表达明显低于相应的正常肺组织(仁,(,,,，,,,(,,) 讨 论 肿瘤抑制基因,,,(,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,)最初是由,,等于,,,,年通过随机纯合子敲除法(,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,;, ,,,，,,,,)在小鼠,，,,,,成纤维细胞中发现，破坏该基因的纯合予功能可能导致细胞发生转化，恢复该基因的功能，细胞则恢复正常生长。在人体多种肿瘤组织中均发现该基因发生了异常剪接而产生了多种剪接变异体，它们在肿瘤发生中作用目前是研究探讨热点。 本研究中免疫组化结果显示,,,,,,在肺鳞癌，肺腺癌组织中有表达，其胞浆表达率可达,,(,,,，且,,,,,,在肺癌组织中的表达水平明显低于其在正常肺 ,组织中的表达水平，,,,,,, , ,,,,结果也进一步证实了这个结论。,,,,,,的表达水平与患者的性别、年龄、肺癌组织学分型和,,,分期等临床病理学参数无显著相关，而中一高分化肺癌组织中,,,,,,表达明显高于低分肺癌组织;有淋巴结转移的组织明显低于无淋巴结转移的组织。,,,,,,,等在对卵巢癌进行的相关研究法中发现,,,,,,蛋白表达增加。,,, ,,等人报道,,,,,,在肺癌中没有发生突变，野生型的转录片断只发生于正常肺组织中和部分非小细胞肺癌中，在一部分非小细胞肺癌中和小细胞肺癌中存在一定数量的剪接异构体，由于,(,,,,，在肿瘤发生发展过程中出现高水平的异常剪接体，据此认为,,,,,,,,,,剪接异常与肿瘤的发生发展可能有关，尚有研究结果表明截短剪接体的表达在癌组织中比正常组织及血细胞中多，,,,,,,基因在肿瘤发生中并没有发生改变，而且其转录子的剪接出现异常，全长转录子减少，使其表达减少。,,,,,,在肺癌中的低表达可能与肺癌中存在较正常癌旁肺组织更多的剪接变异体所致，所以,,,,,,蛋白在萨常肺组织中高表达，在肺癌中低表达这些结论与我们所研究的结果相一致。,,,,等研究报道,,,,,,蛋自在体外培养的鼠和人体细胞中维持在,个很小的范围，超出该范Ъ纯煞? 赴 囊斐， ぃ 颐堑难芯浚裕樱牵欤埃痹诜伟?械牡捅泶铮 崾荆裕樱牵欤埃被 虻鞍自诜伟?泶锟赡苁羌亮恳览邓 隆,蛭 裕樱牵欤埃钡鞍子胍恍?斡胂赴 芷诘牡鹘诘鞍紫嗨疲 裕樱牵欤埃笨赡茏魑 恢?a name=baidusnap0>显性负调节因子参与泛素系统的细胞周期的调节，可通过与泛素靶蛋白或泛素系统中的其他成份成无效复合物来实现这一调节作用。对于,,,,,,异常剪接体与肿瘤分期关系有研究表明:,,,,,,异常剪接体水平增高与肿瘤进展有关。我们研究结果显示,,,,,,蛋白表达与临床,,,分期无明显差异(,,,(,,,,)，这可能与我们的实验样本量不足有关，有待于扩大样本量迸一步证实。 ,,,,(,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,(,，,,,,)为癌基因，对细胞生长有调节作用，其生物学作用是增强细胞的生存活力，使细胞生存期延长，促进细胞增生及肿瘤的生长，在人和鼠的许多组织中都存在，在功能上与,,,基因密切相关。,,,,基因在人的胃癌，膀胱癌，肉瘤组织中都有较高的表达，而在其相应的正常组织中的蛋白表达率较低，提示在肿瘤发生过程中，,,,,可能起着一定的作用。 本研究实验结果显示,,,,在肺鳞癌、肺腺癌组织中有表达，其胞核表达率 ,为,,(,,,，,,,,蛋白表达与肺癌组织的分化、分期以及淋巴结转移等临床病理学参数有显著关系，且,,,,在肺癌组织的表达水平明显高于其在正常肺组织中的表达，低分化肺癌组织中,,,,表达明显高于中一高分化肺癌组织，有淋巴结转移的组织明显高于无淋巴结转移的组织。这一结果与文献报道相一致。有研究发现,,,,,,是泛素连接酶的转录抑制子，但只有保留有螺旋卷曲结构的,,,,,,蛋白才能够作为转录抑制因子的调控转录活性。,,,,,,作为转录抑制因子，其主要的靶基因为,,,,基因，在抑制作用中，,,,,,,透过其,,,区域影响,,,,泛素连接酶催化区，与,,,,形成独自的反馈控制环，通过影响,,,,的稳定性，而调控,,,—,,,反馈环，,,,,,,降解反过来受,,,,的调节，故认为,,,,,,即是,,,,,,,,环的调控因子，也是作用因子，此作用提示,,,,,,可能在转录水平上与,,,蛋白和,,,蛋白一起参与肺癌的发生。本研究发现在低分化肺癌组织中,,,,,,表达低于中一高分化肺癌组织及 正常肺组织，而,,,,表达则高于中一高分化肺癌组织和正常肺组织。即,,,,,,在肺癌组织的表达与,,,表达负相关(,,,(,,)。因些我们推测,,,,,,通过负性调控,,,,的表达，可能是肺癌发生的机制之一。 总之，肺癌的发生、发展是一复杂的病理过程，其中抑癌基因与癌基因起着重要的作用。我们的研究显示,,,,,,在肺癌组织中低表达，且其表达水平与,,,,表达负相关。,,,,,,基因与,,,,基因的相互作用在肺癌的发生发展中的作用的阐明将为肺癌的发生机制及早期诊断提供重要的线索，为肿瘤的防治提供新的希望。 结 论 ,、,,,,,,在正常肺组织中强阳性表达，在肺鳞癌、肺腺癌组织中，随分化水平的降低表达水平下调。 ,、,,,,在正常肺组织中不表达，在肺鳞癌、肺腺癌组织中随分化水平下降，表达水平增强。 ,、,,,,,,和,,,,在肺鳞癌、肺腺癌组织中表达负相关。 , 关键词,,,,,,;,,,,;免疫组化:,,,,,, ,,,, , ?英文论著摘要? ,,,,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,, ,, ,？ ,,,,,;,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,;,,,,, ,,, ,, ,, ,,,, ，,,,,,,;,,,, ,,,,, ,,,;,,,,,,,,,, ,,,, ，,，(,,,,,,),,, ,,,,,,,,,, ,, , ,,,,,, ,,,,,,,,,,,,;,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,，, ,,, ;,,,,(,,,,, ,,,,, ,,,;,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,, ,, ;,,,,,,,,, ,,,,,(,—,,(,，,,,,,, ,,,,,,, ;,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,？,,,,, ;,,,,,,,,、, ,,,,,,,,,,;, ,,,,,,、 ,?,,,,,,,,,,,;,,,,,,;,,, ,,,,,,(,,,,,,, ,,,,, ,;,,, ,,,),,, , ,,,,,, ,,, ,,,,,;, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,(,,,,,, ,,,,,,, ;,,,,,,, ,?,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,？,,,,, ;,,,,,,,, ,,, ,, ,,,,,,, ,, ;,,,,,,, ,,,;, ,,, ,, ,;,,,,,, ,,,,(,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,;,,, ,, ,,,？,,,,, ;,,,,,,,,，,,,,,, ,,,,,,, ,,,, ;,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ;,,,,,—;,,, ,,,,,, ,,, ,;, ,, ,,,,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,;,,, ,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,, ,;,,,,,,,,(,;,,,, ,,协,,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,;,,,(,,,,,,?, ,,,,,, ,,,,,, ,,,,(,,,,,, ,,,,;,, ,,,, ;,,,,,,,; 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