抗精神病药物研究综述论文

抗精神病药物研究综述论文 抗精神病药物研究 【摘要】抗精神病药分为第一代抗精神病药和第二代抗精神病。第一代抗精神病药主要有氯丙嗪、氟哌啶醇、氯普噻吨、舒必利等。其作用机制主要是阻断中枢神经系统多巴胺通路中的多巴胺受体而发挥其抗精神病作用。第二代抗精神病药包括氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、阿立哌唑、齐拉西酮等。其作用机制除了对多巴胺系统有抑制作用，还对5-HT系统有明显的抑制作用。 【关键词】第一代抗精神病药 第二代抗精神病药 作用机制 不良反应 中医机理 【正文】 一、概述 抗精神病药分为第一代抗精神病药(又称典型抗精神病药)和第二代抗精神病药(又称非典型抗精神病药)。在临床上主要用于治疗精神分裂症，故又称抗精神分裂症药。 精神分裂症是临床常见的一种精神失常，更是一种严重致残性精神障碍,患病率为1 % 占疾病总负担的1. 0 % ,且每年以1 %的速度增长。精神分裂症是一种慢性疾病，目前主要靠药物控制精神症状，其治疗过程长，有的甚至须终身服药，因此需要选择疗效好、不良反 [1]应少的药物。自1954 年抗精神病药氯丙嗪问世,在过去的50 多年里精神分裂症的治疗有 [2]了较长足的进步。 关于精神分裂症的病因到目前为止尚未完全阑明，现在有多种理论和假说。长久以来，抗精神病药的开发是都是建立在精神分裂症的“多巴胺功能亢进假说”基础上,抗精神病药 [7,17]的作用机制主要是通过部分减弱多巴胺能神经信息传递的作用,缓解精神分裂症状。 二、抗精神病药 (一)第一代(典型)抗精神病药 第一代抗精神病药,具有悠久的临床应用历史。主要有氯丙嗪、氟哌啶醇、氯普噻吨、舒必利等。其作用机制主要是阻断中枢神经系统多巴胺通路中的多巴胺受体而发挥其抗精神病作用。在中枢神经系统内，多巴胺能神经元主要存在于脑内，有4条多巴胺通路:黑质纹状体通路、中脑边缘系统通路、中脑皮层通路和结节漏斗通路。黑质纹状体多巴胺通路与运动功能有关，所以当抗精神病药物阻断时会出现锥体外系不良反应，即ESP;而中脑边缘系统与抗精神病作用有关，阻断时可缓解精神分裂症的阳性症状;中脑皮层多巴胺功能阻断会增加病人的阴性症状;结节漏斗系统常与内分泌调节有关，产生泌乳素分泌过高的不良反应。【】11,14 1. 氯丙嗪 以氯丙嗪为代表并开创了药物治疗的新时代。自从1952 年发现了第一个抗精神病药物氯丙嗪，结束了没有一种对精神分裂症的某些特征性症状如联想障碍、幻觉妄想、思维内向性有效的药物，氯丙嗪也成为精神疾病治疗史上的里程碑，现在虽然新型抗精神病药物不断 [9]涌现，氯丙嗪等吩噻嗪类药物依然是精神科医生的主要选择药物，临床运用非常广泛。氯丙嗪阻断脑内DA受体、M受体。它对中枢神经系统, 植物神经系统, 内分泌系统均有作用, 其中对中枢神经系统有三种作用, 分别是抗精神病作用, 镇吐作用, 和对体温调节的影 [8]响。口服或肌注均易吸收, 与食物和碱性药同服吸收明显减少。血浆蛋白结合率约96%。主要在肝脏由细胞色素氧化酶催化进行氧化或结合代谢生成去甲氯丙嗪、氯吩噻嗪、甲氧基化或经化产物及葡萄糖醛酸结合物等160余种代谢产物, 代谢产物中除7—羟基氯丙嗪外, [3]其余均无药理活性。因为它为DA 受体的阻滞剂,具有较强的镇静作用,所以能较好控制阳性症状,但对阴性症状的作用少,并且会损害患者的认知功能。不良反应是长期治疗导致迟发性运动障碍和药源性抑郁。 2.氟哌啶醇 氟哌啶醇是目前对D2 受体选择性最强的阻断剂,对自主神经系统有弱的抗胆碱能及抗α2肾上腺素能受体作用,精神科常用其来控制精神分裂症急性期症状,适用于以躁动、幻觉、 [12]妄想等为主要症状的精神分裂症患者。但长期使用对认知功能亦有损害,尤其是记忆功能。 3.舒必利 于20 世纪80 年代应用于临床,被公认为对患者的阳性症状、阴性症状均有效。属于苯甲酰胺类药，是选择性D2受体阻断剂主要作用于边缘DA系统，至少与氯丙嗪、氟哌啶醇等效。其优点是疗效肯定,不良反应小,治疗费用较第二代抗精神病药低。但临床使用发现有可能引起女性月经紊乱,闭经,溢乳 及EPS 等。 4. 氯普噻吨 氯普噻吨为传统的硫杂蒽类抗精神病药,可通过阻断脑内神经突触后多巴胺受体而改善精神障碍,也可抑制脑干网状结构上行激活系统,引起镇静作用,抗肾上腺素作用及抗胆碱作用较弱,并有抗抑郁抗焦虑作用,既往只有口服制剂。适用于伴有焦虑或抑郁症状的精神分裂 [13]症患者。 (二)第二代(非典型) 抗精神病药 继1952 年发现氯丙嗪具有抗精神病特性而开创了精神病性障碍的现代治疗。由于发现抗精神病作用与阻断多巴胺D2 受体有关,随之发展了一系列D2 受体阻断剂的传统抗精神病药。它们的治疗作用与其不良反应——锥体外系症状( EPS) 有不可分割的联系。服药的患者大约有60 %出现急性EPS ,长期服药而发生迟发性运动障碍( TD) 。D2 受体阻断也引起持续的高催乳素血症。这些不良反应导致了患者治疗依从性差,增加了复发和反复住院的危险性,也引起永久残疾和社会对患者的歧视。20 世纪60 年代末开发了氯氮平,发现其有较强的抗精神病作用,但引起EPS 的危险性大大减少。因其与多种神经受体具亲和力,又称为非典型抗精神病药。包括氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、阿立哌唑、齐拉西酮等。其作用机制与第一代抗精神病药有所不同，除了对多巴胺系统有抑制作用，还对5-HT系统有明显的抑制作用，由此降低了药物的锥体外系不良反应，同时对阴性症状及认知功能有明显的改[11,15] 善 1.氯氮平 氯氮平是广谱抗精神病药，于1952 年在瑞典等国上市,应用于临床,它能有效控制精神分裂症的发病。1975 年因发现可致粒细胞缺乏的严重不良反应,为此基本停止临床应用。至20 世纪80年代后期,发现它治疗难治性精神分裂症的疗效优于氯丙嗪,且很少出现EPS 和TD ,1990 年美国FDA 批准用于难治性和严重EPS 和TD 的精神分裂症。和经典的抗精神病药不同, 氯氮平在中脑边缘和中脑皮质区域较多地和DA受体相结合, 对D1受体的亲和 [6,10]力相对地比D2受体大，其具有较强的5-HT受体阻断作用及较强的镇静、抗焦虑作用。一直应用至今,被公认为对精神分裂症患者的阳性和阴性症状有效;但对认知功能的改善轻微。 2.利培酮 是苯乙唑衍生物。该药为氟哌啶醇与利坦色林的化学结构组合而成,以达到对阳性与阴性分裂症状都有效,又能减少EPS 的目的。它主要阻滞5 - HT2和D2 ,对α1 ,α2 和H1 受 [15,16]体有较低亲和力，可称谓DA - 5HT 平衡拮抗剂。对精神分裂症的阳性和阴性症状有效,低剂量就能改善老年精神分裂症和分裂情感性障碍患者的认知功能。利培酮与三环类、SSRIs、其他抗精神病药物等合用时,会减低代谢,血药浓度升高;当与卡马西平等合用时,则加速代谢,降低血药浓度。Kinon (2003)研究服用利培酮1,15 mg/ d 的精神分裂症患者,有70 %的男性和88 %女性患者血清催乳素水平都于正常值上限。Cse2mansky(2002) 将与氯哌啶醇作对照,发现利培酮治疗组的复发危险低,复发间期延长,症状改善好,不良反应小,但服药依从 [23]性与经典抗精神病药无差异。 3.奥氮平 为氯氮平衍生物。1996 年应用于临床,药理作用类似氯氮平,通过5HT - DA 受体阻断产生治疗作用。发现能改善精神症状的各个方面,提高患者的生活质量,且不良反应较小,已成为治疗精神分裂症最具希望的药物之一。有报道用奥氮平10,40 mg/ d 治疗使用氯氮平、利培酮或经典抗精神病药无效的患者,仍有16. 7 %者产生疗效。在认知功能方面,Tonmoy(2003) 将奥氮平与氯氮平分别用于治疗慢性精神分裂症患者,发现从6 星期到6 个月内两治疗组在口头学习和记忆方面无显著性差异。另外乙醇能增加其吸收,导致嗜睡增加和体位性低血压， [20]吸烟会降低其血浆浓度,卡马西平、苯妥英钠会加剧代谢,西咪替丁则减慢代谢。 4.奎硫平 为二苯并噻氯类衍生物。该药对5-HT ,α1 和H1 受体有高度亲和力,对D2 与α2 受2A[15]体有中度亲和力,对D1 和M1 受体亲和力较低。奎硫平对边缘系统有选择性作用。1998 年首先在英国上市,2002 年进口中国。该药对精神分裂症阳性和阴性症状均有疗效,有效血浓度100,400μg/ L ,较安慰剂能显著直接地改善阴性症状,其次能改善阳性症状。较氟哌啶醇用于治疗精神分裂症患者能更好地改善执行功能、注意力和口头记忆力,并随着剂量的增加而效果增强。与苯妥英钠合用会降低血浓度,需调整剂量。食物与吸烟对药物代谢无明显影响。但目前尚缺少长期治疗与预防复发作用的证实。其特点是有效改善精神病的正性及负性 [18]症状。 5.阿立哌唑 为喹诺酮类衍生物,也是第一个被称为多巴胺系统稳定剂的非典型抗精神病药。它是突触后DA 受体的阻滞剂,同时又是突触前自主受体的激动剂,与D2 和D3 受体的亲和力较强。2002 年11 月用于精神分裂症治疗,发现其日剂量与血浓度之间有线性关系,30 mg/ d 与氟哌啶醇10mg/ d 对长期治疗的精神分裂症是等效的。能更好地改善精神分裂症患者的抑郁症状,对阴性症状的改善有直接作用,而对阳性症状或抑郁症状的改善是非直接的。阿立哌 [17,19]唑30 mg/ d 比奥氮平15 mg/ d 能更好地改善口头记忆。 6.齐拉西酮 是哌嗪类衍生物,可口服或静脉给药。快速肌注治疗,起效比口服迅速,且耐受性良好, EPS 发生率低。国外研究显示,本品对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、情感症状及认知功能 [21]都有较好的疗效。而且很少或者不引起体质量增加,对血糖、血脂代谢的影响也很小。 (三)祖国医学对精神病的辨证论治 祖国医学关于精神病的论述, 历代积累了不少经验。精神活动是整个生命活动的重要形 态(属狭义之神的范畴，包括魂、魄、意志及喜怒忧思悲恐惊等情志活动)，来源于人体物质结构，是脏腑生理功能的反映。《素问?宣明五气篇》说:“心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，肾藏志”，《素问?阴阳应象大论篇》曰:“人有五脏化五气，以生喜怒悲忧恐”，“肝在 [22]志为怒，心在志为喜，脾在志为思，肺在志为悲，肾在志为恐”。 精神病属祖国医学“ 癫狂” 范畴。其发病原因, 大都为七情所伤, 其病机多由内脏功能失调, 痰浊聚结为患，癫多偏于痰气郁结重在肝郁。狂多偏于痰热, 重在肝火。但二者在一定条件下可以互相转化。 对精神病的治疗方法在临床上一般采用辨病与辨证结合原则, 即以西医诊断分型结合中医辨证论治, 其治法方药有清热泻火法、活血化瘀法、涤疚开窍法、安神定志法、补血养 [23]心法等等。 三、结语 [24] 随着时代的发展，开发理想新药刻不容缓, 当然希望尽可能接近理想要求。作为一种理想的抗精神病药, 应该有以下条件安全首先应该是安全, 对于心、肝、肾等脏器没有毒性、副反应少各种副反应比较少, 特别是没有迟发性运动障碍, 最好没有或很少锥外反应。疗效好，不论对于阳性、阴性症状都应该有效维持服药能预防复发药物能够长期应用, 并能通过维持服药来有效地预防精的复发。服法简单最好能够一下子就达到治疗剂量, 不必逐步调整。如果能有长效, 就更理想。总之, 近年来, 抗精神病药已开始谱写新的一章, 可以预见不久将来, 就像当年氯丙嗪的问世一样, 有可能出现一个崭新的局面。