Rett综合症诊治进展

Rett综合症诊治进展 Rett综合征（RS）是一种严重影响儿童精神运动发育的疾病，由Andreas Rett 于1966年首先报道。近年来发现本病在世界各国普遍存在，受到国际医学界的 重视，迄今已举行过9次世界性学术会议。1984年维也纳国际会议正式命名为Rett综合症。 一、 流行病学 本病缺乏流行病学资料。 国外曾报道发病率相当同地区笨丙酮尿症患儿之1倍。 二、 病因 有关Rett综合征的病因，已从各方面作了大量的工作，至今仍在深入探讨之 中。 1、 生化缺陷 Nomura等认为RS是一种发育性的单胺缺乏症，因尸解发现去甲肾上腺素，多巴 胺和5-羟色胺大量减少。Thomas则观察到一些患者血氨升高，推测RS与尿素循环有关的氮排出功能失调有关。 2、 病毒感染 Caleman发现RS与先天性风症感染有平行关系。HAGNE等在一些患者中发现了与亚急性硬化性全脑炎相似的脑电图，提示RS与病毒感染有关。 3、 X连锁基因突变 1999年Huda Zoghbi等发现甲基化CpG结合蛋白2（MeCp2）基因突变是RS 的致病分子基础，随后对MeCp2与RS发病机制之间的关系进行了系统研究.发现MeCp2基因位于人类染色体Xq28,转录翻译生成MeCp2，后者通过调控脑源性神经营养因子（BDNF）的表达而影响突触发育和神经元可塑性，进而引起脑发育障 碍和认知运动功能落后。由于男性仅有1条X染色体，MeCp2基因突变会造成严重的新生儿脑病，多在1-2A死于中枢性呼吸衰竭，因此，RS在男性中罕见。 三、神经病理 Rett综合征的神经病理及神经放射学研究有下列发现； 1.患者存在包括大脑和小脑在内的普遍脑萎缩，及普遍的大脑皮层锥体细胞 树突数目减少，树突突触形成不良； 2.全脑神经元细胞的体积减少，无活动性神经变性的证据无显明神经元数目 减少； 3.前脑胆碱能神经元数目减少，此区域是大脑皮层胆碱能神经元的主要区 域； 4.基底节神经元细胞内黑色素减少，此区域神经元数目是否减少报道不一， 但有细胞死亡的证据，未见到神经变性的表现； 5.单光子衍射CT扫描（SPECT）示2~3岁患儿的脑血流灌注类型相当于2~3个月的正常婴儿。病理结果显示脑异常的程度与死亡时症状的严重性密切相关。 四；临床表现 1、典型RS、 表现为女童发病，胎儿期及围生期患儿无异常，生后6~18个月患儿的体格及精神运动发育可基本正常或呈轻微异常，如翻身、竖颈延迟； 随后其体格发育明显减慢及精神运动显著倒退，患儿可丧失已获得的精细运 动和粗大运动技能，出现进行性加重的认知功能障碍、手刻板性运动、社交困难、 孤独症样行为等症状，并常伴共济失调与惊厥发作。临床常将典型RS分为4期： ?期 早期停滞期(Early-onset stagnation)。从6～18个月起,可持续数周到数月，由于症状刚出现，容易被家长忽视。患儿可出现眼的注视减少，对玩 具的兴趣减低，学习和运动能力均较差，头围增长缓慢，有孤独症样表现。部分 患儿可能存在喂养困难，睡眠节律紊乱，部分患儿可能有过多的双手的活动，从 9-12个月始，发育停滞变得越来越明显。 ?期 快速发育倒退期(Rapid developmental regression)。从1～3岁起，可持续数周到一年，多是一个逐渐发生的过程，但也可以进展很快。患儿生长缓 慢，肌张力降低，精神运动发育停滞或倒退，在清醒状态下开始出现刻板的手的 动作，常包括搓手、绞手、拍手、洗手样动作、吸吮手指、单手的手指搓动等， 入睡后消失。呼吸节律不规律，如阵发性的过度通气、屏气、呼吸频率增快等， 入睡眠后消失。逐渐出现步态不稳，运动困难。睡眠紊乱变得更加明显；情绪不 稳定、易怒；头围的增长更加缓慢。大约有一半的患儿出现惊厥. ?期 假性稳定期(Pseudostationary period)。从4～7岁起，临床表现相对稳定，可持续数年到十年,手的失用、运动障碍和惊厥表现的更为突出，神 经肌肉功能继续恶化，肌肉明显僵硬。然而孤独症样行为、情绪的异常得到改善， 她们对自己的周围环境表现出一定的兴趣，个人的社交能力、反应能力、注意力、 交流能力也有一定程度的恢复。 ?期 晚期运动恶化期(Late motor deterioration) 。为5～15岁及成年，最突出的是活动减少，一些患儿失去行走能力，但交流、认知功能及手的技能不 再倒退，手的刻板动作较前减少。由于肌张力异常，脊柱侧弯表现的较为突出， 还可以有四肢末梢的萎缩和畸形，双足/手的变小，髋关节脱位、屈曲位膝关节 的半脱位、踝关节的挛缩等，骨折也常有发生，最终需依靠轮椅生活。Rett综合征的患儿从发病开始，大部分日常生活及大小便不能自理，需要家人的照顾， 便秘、磨牙、睡眠问题困扰着患儿和家长。 2、非典型RS（略） 3、男童RS（略） 五、 Rett综合征的诊断及鉴别诊断 1984年维也纳国际会议上，制定了该病的诊断，现称之为维也纳标准。 （共7条） 1988年国际Rett综合征诊断标准制定小组，在此基础上制定了新的诊断标准， 包括9条必须标准，8条支持标准和7条排除标准。2001年9月欧洲小儿神经会议期间又对上述标准修订如下: 1、 必须标准： ?、出生前和围生期正常 ?、生后6个月精神运动发育基本正常或生后即有发育落后 ?、出生时头围正常 ?、生后多数头部发育减慢 ?、在0.5岁至2。5岁丧失已获得的有目的的手运动技能 ?、有手的刻板动作，如绞手、挤手、拍手、拍打、咬手、洗手、搓手等自发性 动作 ?、出现社交回避、交流困难、认知障碍，丧失已获得的语言功能 ?、出现运动功能障碍或丧失 2、支持标准： ?、清醒期呼吸异常，如过度换气、憋气、吞气、强迫刑呼气和吐唾液 ?、夜磨牙症 ?、婴儿早期出现睡眠节律紊乱 ?、肌肉紧张度异常，继而出现肌肉萎缩和张力障碍 ?、周围血管舒缩障碍 ?、儿童期进行性的脊柱侧弯或脊柱后凸 ?、生长发育迟缓 ?萎缩性小足、足寒、手掌细小 3、排除标准： ?、器官巨大症或贮存性疾病的其他体征 ?、视网膜病变、神经萎缩或白内障 ?、围生期或生后获得性脑损伤 ?、存在肯定性代谢性疾病或其他进行性神经病变 ?、因严重的感染或头部创伤而引起的获得性神经病变 符合以上标准的为典型Rett综合征， 此外尚有不典型RTT和男性RTT。（略） 符合以上特征的为典型Rett综合征，还有一些病例临床表现相似，但不是 所有的必须标准都具备，如出生后即有肌张力低下，从未获得语言，不会行走等， 此类病例称之为不典型Rett综合征。只有明确了该病特有的病变基础，才能判 断此类病例及少数男性病例是否属于Rett综合征。 该病不同时期的临床表现差别很大，易于误诊为孤独症、脑性瘫痪、脑炎、 婴儿痉挛症、结节性硬化、脑白貭营养不良等，尤其是孤独症，为此Trevathan对它们做了12条鉴别要点（表27-1） 表27-1 Rett综合征与孤独症鉴别 ------------------------------------------------------------------------------------ ----- ----------------------------------------------------------------------------------------- ---- 6~18个月发育正常 可能在婴儿早期起病 进行性失去语言和手的功能 不发生已获得技能的丧失 各方面智力的严重低下 智力不均衡，形象-空间感知及 操作能力优 于语言能力 生长迟缓、获得性小头 体格发育大致正常 永久手的失用 刻板动作更加多样复杂 进行性行走困难，步态不稳，躯体的 10岁内步态正常，大运动无异 常 失用和共济失调 均丧失语言 有的语言丧失；如存在，常有 独特的语言 方式，明显地缺少动词 眼对眼交流存在，有时还很强烈 典型的避免与他人眼对眼交流 对使用物品很少感兴趣 刻板的仪式性表现，常常涉及 熟练但奇特 的物品使用方式，感觉的自我 刺激 在儿童早期，至少70%有惊厥 惊厥在青春后期及成人占25% 有咬牙，过度通气，屏气，吞咽空气 咬牙，过度通气，屏气均不常 见 舞蹈样动作，肌张力低可能存在 无舞蹈样动作或肌张力低下 ------------------------------------------------------------------------------------ 总之，孤独症属于一种精神行为问题，女孩少见，其它的几种疾病也都有着 独特的发病过程及特点，仔细询问病史、查体及化验检查，是可以做出鉴别的。 六、RS的治疗 对RS机制的研究虽取得了重要的突破，但迄今为止尚无特异的治疗方法， 主要通过个体特异化对症治疗以期改善患儿症状。 1、 康复治疗 目前常用物理疗法、作业疗法、言语疗法及替代疗法，如音乐疗法、骑马疗法和 水治疗法等，国际Rett综合征协会（www.rettsyndrome.org）和Rett综合症研 究基金会（www.rsrf.org）对其做了详细的描述。物理疗法可增强运动功能，预 防或减轻骨骼畸形；作业疗法主要促进手的运动功能建立基本的日常生活技能； 言语疗法需根据患儿的语言理解能力和语言表达方式采用不同方法扩展与外界 交流的途径，必要时可使用电脑辅助发音，此疗法应由专业的言语治疗师完成， 同时采用音乐疗法可促进交流能力的恢复；骑马疗法和水治疗法可增加愉悦感， 使肌肉放松，同时形成平衡感和保护反应。 2、对症治疗 （1）补充治疗 左旋肉碱：在体内作为一种载体将中长链脂肪酸运输到线粒体内进行燃烧而 产生人体所需的能量。左旋肉碱作为重要的食品营养强化剂，由于安全性高，已 在营养?医疗等方面得到广泛应用。国外研究人员在Rett患儿血中检测到肉碱水平偏低，用左旋肉碱治疗在服药（100mg/kg/日）8周后，70%的患者生活质量改善，包括：运动能力?眼对眼交流?注意力?语言?精神状态、情绪等均有不 同程度的好转，付作用不明显。近年来，国外学者在动物实验中发现左旋肉碱对 老鼠的脑损伤有保护作用。国内患儿也进行了左旋肉碱的治疗，部分症状有所改 善。 （2）对症治疗 A、睡眠异常 褪黑激素可缩短睡眠潜伏期，增加睡眠时间，提高睡眠质量；其他药物还包 括盐酸阿米替林、水合氯醛等。 B、惊厥 对于有惊厥发作的患儿给予抗癫痫药物治疗，可使大部分患儿惊厥得到控 制。对于无惊厥发作而只有脑电图有痫样放电的患儿可暂不用抗癫痫药物。 C、其他 镁剂可减少惊厥发作的频率，改善呼吸节律；同时由于RS患儿有发生致死性心律不齐的危险，应避免使用促动力药（西沙比力）、抗精神病药（硫利哒嗪）、三 环类抗抑郁药物（米帕明）、抗心律不齐药(奎尼丁、索他洛尔、胺碘酮)和酮康唑、乙琥红霉素等抗生素。