抗癫痫药物的不良反应

抗癫痫药物的不良反应 ● 癫痫的主要治疗手段为药物治疗 ● 治疗的目标是能够控制发作而又无副作用 ● 由于AEDs需长期服用，其发生不良反应的 机会明显偏多。 ● 癫痫治疗的失败常常与AEDs的不良反应有 关 ● AEDs 的选择很大程度上要考虑到症状 控制与药物的不良反应间的平衡 对 AEDs 不良反应的认识和处 理是癫痫治疗的一个重要环节！ 药物不良反应的定义和分类 ● 不良反应常用 adverse effects，side effects等词 ● FDA定义：人类应用一种药物后相伴随出现的不良事 件。不管是否与药物剂量相关，包括药物过量、撤药 的结果或根本未达到药理作用要求的结果均值得报告 为不良 ● 不良反应分为可能与药物无关、很可能有关、肯定有 关的三个级别 药物不良反应分类 FDA 威胁生命的， 严重的，未预料的 Park BK 剂量相关的，特异性、长期的、迟发性 器官系统 心血管，胃肠道和肝脏，血液与淋巴，内 分泌与代谢，骨骼与肌肉，神经系统，特 殊感觉，呼吸道，皮肤，泌尿，生殖器。 按发生机制 代谢性/中毒性，内分泌，免疫性，致畸和 致瘤，凋亡。 Park分型介绍 1、剂量相关性不良反应（A型） 与药物的0级和一级药理学作用有关，可以预测，具有剂量依赖性和非宿主依赖性（如AEDs所致的头昏、共济失调、有些AEDs可诱导脑病等），停药或减量后不良反应可消失，其不良反应主要与代谢性或中毒机制有关。 抗癫痫药物诱导性脑病 ● 有长时间服用AED史，且剂量偏大 ● 表现早期头昏、反应迟钝、记忆减退，逐渐进展 的智力衰退及行为性格改变，癫痫发作增多或发 作形式有所改变，少数病人可出现神经系统局灶 体征 ● 减药或停药后症状很快好转或完全消失，再次给 药又可出现原来症状，再停药又好转。 ● EEG背景节律变慢、痫样放电增多 ● 脑脊液蛋白增高 ● AEDs均可诱发脑病，已报道的有苯妥英钠、丙戊 酸、卡马西平、氨已烯酸、拉莫三嗪等 2、药物特异性反应（B型） 宿主依赖性（即与个体易感有关），具有不可预测性和非剂量依赖性，反应可非常严重，甚至威胁生命。临床前期的动物实验也常不能重复。可表现药疹、过敏性皮炎、粒细胞减少、继发再生障碍性贫血、肝衰竭、胰腺炎等。这些不良反应从每一种药物所列的不良反应中即可发现。 药物特异性反应发生机制 （1）反应代谢产物或其代谢过程中生成的自由 基直接对细胞 、组织和器官产生损害； （2）反应性代谢产物与大分子物质共价结合后 形成半抗原发生免疫反应所致。通过药物 诱发免疫反应所致的药物特异性反应称为 药物高敏性反应（AHS）,AHS典型表现为持 续发热、皮疹和内脏器官功能损害。 表2 AEDs特异性不良反应 不良反应 CBZ VPA LTG TPM 粒细胞缺乏 + + Stevens-Johnson + + 表皮坏死松解症 + 再生障碍性贫血 + 肝坏死 + + 皮炎/皮疹　　　　　　　　 +　 + + + 自身免疫性疾病　　　　　 + + 胰腺炎 　　　　　　　　 + + 3、远期不良反应（C型） 是指长期应用AEDS的积累作用。其作用机制可能与AEDs对代谢和内分泌的影响有关。 ● 长期应用苯妥英钠可致牙龈增生、毛发增多、皮肤 粗糙等 ● 丙戊酸可使妇女多囊卵巢发生率增加 ● 妥泰长期使用有发生肾结石的可能 ● 一些抗癫痫药物（如丙戊酸、妥泰）可使体重改变 表3 AEDs远期不良反应 不良反应 PHT CBZ VPA TPM 体重增加 + 体重减轻 + + 身高发育减缓 + 血小板病 + + 多囊卵巢 + 面容损害 +++ 肾结石 + 4、迟发性不良反应（D型） 不依赖药物的剂量，但具有宿主依赖性，表现致畸。所有的AEDs 都存在致畸的可能性，如孕妇应用丙戊酸钠治疗癫痫发作其新生儿可出现脊柱裂。其机制一般认为AEDs具有诱变性，引起染色体损害、突变而致畸；AEDs可干扰叶酸代谢，使叶酸缺乏而致畸。 药物不良反应分类的意义 不良反应的分类能够帮助医生及早的发现并处理不良反应，以防造成更严重的后果。 ● 剂量相关的不良反应通过减少药物剂量症 状可以改善 ● 根据某一药物可能造成某一器官系统的损 害，医生可有目的对该器官系统进行监测 ● 某一脏器有病变时，应避免使用对该脏器 有损害的药物 表4 常用抗癫痫药物的不良反应 药物名称 常见或独特的不良反应 苯妥英钠（Phenytoin） 眼震，共济失调、头发增多、牙龈增生、 认知障碍、周围神经病、高敏性反应 苯巴比妥（Barbiturate） 嗜睡、眼震、共济失调、行为及认知障 碍、周围神经病、过敏反应 扑米酮（Primidone） 同苯巴比妥 乙琥胺（Suximides） 胃肠道症状反应、头晕、高敏性反应 卡马西平 共济失调、白细胞减少、低血钠、 （Carbamazeping） 高敏性反应、致畸 奥卡西平（Oxcarbazine） 同卡马西平 苯二氮类（Benzodiazepine 镇静，流涎、共济失调 丙戊酸（Valproate） 胃肠道反应、肝功能损害、脱发、 内分泌改变、体重增加、致畸 非氨脂（Felbamate） 恶心、厌食、心悸、再生障碍性贫 血、肝衰竭 拉莫三嗪(Lamotrigine) 恶心、嗜睡、复视、共济失调、皮 疹 妥泰（Topiramate） 食欲减退、嗜睡、焦虑、发热、言 语障碍、皮疹、肾结石、体重减轻 加巴喷丁(Gabaprntin) 共济失调、儿童多动或攻击行为、W  氨已烯酸(Vigabatrin) 镇静、疲劳、头晕、行为及精神障 碍、视力障碍及失眠、高敏性反应 替加平（Tiagabing) 头晕、神经质 唑尼沙胺(Zonisamide) 食欲减退、镇静、肾结石 与不良反应有关的一些重要因素 一、一些AEDs可增加癫痫发作频率或改变发作类型 二、年龄和性别 三、遗传易感性 四、患者先前的状况 五、不良反应的最大风险发生在治疗的开始阶段 六、快速改变剂量、高剂量、多药及与其它联合 与不良反应有关的一些重要因素 一、一些AEDs可增加癫痫发作频率或改变发作类型 除剂量相关的不良反应外，许多 AEDs还可导致癫痫恶化、发作频度增加或改变发作类型。 卡马西平、苯妥英钠、乙琥胺、胺乙烯酸、加巴喷丁、妥吡酯、拉莫三嗪、安定等都可能引起发作频率增多。这些不良反应直接与痫性发作或癫痫类型有关。 ● 卡马西平、苯妥英钠可加重失神发作 ● 卡马西平、苯妥英钠可使进行性肌阵挛癫痫 加重 ● 苯妥英钠可使儿童闪光诱发的复杂部分性发 作增加 ● 苯妥英钠中毒时可使典型的 GTCS 转变为角 弓反张的姿势性发作。 托吡酯 有报道托吡酯治疗527例癫痫患者中，19%的病例癫痫发作频率增加。许多病人开始用 AED 控制部分性发作继发全面发作时可变成复杂部分性发作或简单部分性发作，复杂部分性发作也可演变成简单部分性发作。 ● 增加GABA水平的AEDs可以加重一些全身性发 作。 ● 氨已烯酸（VGB）可加重失神和肌阵孪发作。 ● 加巴喷丁（GBP）拉莫三嗪（LTG）在治疗婴 儿严重肌阵挛癫痫时均可加重肌阵挛发作。 ● 成人下丘脑肿瘤引起癫痫发作，用 VPA治疗可使棘波活动增多，停止用 药后可恢复 ● 在撤除AEDs时特别是停药，可以导致 短暂的发作增多，甚至出现癫痫持续 状态 可能加重某些癫痫综合征的抗痫药物 mechanism AED Na+ Ca++ GABA Glu PB ＋ PHT ＋ CBZ ＋ VPA ＋ ＋ TPM ＋ ＋ ＋ ＋ LTG ＋ ＋ GBP ＋ OXC ＋ VGB ＋ TGB ＋ AAN 新AEDs 部分、继发大发作（添加） 部分、继发大发作（单药） US UK US UK 加巴噴丁 Yes Yes No No 拉莫三嗪 Yes Yes Yes Yes 托吡酯 Yes Yes Yes Yes 奥卡西平 Yes Yes Yes Yes 非氨酯 Yes NA Yes NA 左乙拉西坦 Yes Yes No No 噻加宾 Yes Yes No No 氨己烯酸 NA Yes NA Yes 唑尼沙胺 Yes NA No NA 新AEDs 特发性 症状性 US UK US UK 加巴噴丁 No No No No 拉莫三嗪 No Yes Yes Yes 托吡酯 Yes Yes Yes Yes 奥卡西平 No No No No 非氨酯 No NA Yes NA 左乙拉西坦 No No No No 噻加宾 No No No No 氨己烯酸 NA No NA Yes 唑尼沙胺 No NA No NA LGS 跌倒发作 ³3个月 （n=87) ³6个月 (n=82) 发作减少中位百分数 58% 56% 发作减少（％病人） ³50％ 57% 55% ³75％ 37% 35% 100% 17% 15% 不典型失神发作 肌阵挛 强直阵挛 （n=60) (n=36) (n=34) 发作减少中位百分数 64% 59% 71% 发作减少（％病人） ³50％ 53% 53% 68% ³75％ 47% 42% 47% 100% 18% 14% 9% n(%) 痉挛发作 发作减少³50％ 7/8(88%) 发作控制 4/8(50%) aggravation 药物 综合征 可能加重的情况 卡马西平 失神癫痫 肌阵挛、失神发作 青少年肌阵挛癫痫 肌阵挛性发作 进行性肌阵挛癫痫 肌阵挛 中央回癫痫 CSWS，肌阵挛 苯妥英钠 失神癫痫 失神发作 进行性肌阵挛癫痫 小脑综合征，肌阵挛 苯巴比妥 失神癫痫 大剂量时失神发作 苯二氮卓类药物 LGS 强直性发作 氨已烯酸 失神癫痫 失神发作 伴肌阵挛的癫痫 肌阵挛 加巴喷丁 失神癫痫 失神发作 伴肌阵挛的癫痫 肌阵挛 拉莫三嗪 严重的肌阵挛癫痫 大剂量时 青少年肌阵挛癫痫 肌阵挛性发作 aggravation(2) 药物 综合征 可能加重的情况 CBZ 失神癫痫 肌阵挛、失神发作 青少年肌阵挛癫痫 肌阵挛性发作 进行性肌阵挛癫痫 肌阵挛 VGB 伴肌阵挛的癫痫 肌阵挛 GBP 伴肌阵挛的癫痫 肌阵挛 LTG 严重的肌阵挛癫痫 高剂量时 青少年肌阵挛癫痫 肌阵挛性发作 AEDs使发作增加的原因 1、AED中毒性脑病（短时间药物剂量过大，或长时间药物剂量偏大，血药浓度检测超过高限）或AEDs诱导性脑病；可能机制为 （1）AED中毒时AED 的作用扩展至常规剂量未涉及的 细胞群。如苯巴比妥中毒时可阻滞抑制性中间 神经元，使兴奋性中间神经元脱抑制，造成癫 痫发放易化； （2）当AED剂量过大时使意识水平下降，增加了发作 的易感性； AEDs使发作增加的原因 2、AED的矛盾反应 即在用量适当，AED血药浓度低于中毒浓度时也可出现发作频率增加或出现新的发作类型。与有些AED的代谢产物与原药物具有相同作用形式，其矛盾反应为两者相加的结果。 AEDs使发作增加的原因 3、一些药物增强GABA水平，可产生阻抑或易 化作用，导致发作增多。 处理对策 ● 至今没有一种AED能针对癫痫的所有类型和每一 种发作形式，在选择AED时，该药对病人发作类 型的有效性应作为首要考虑的因素。 ● 对AEDs治疗后癫痫发作增多，要考虑有无药物 本身所致。 ● 丙戊酸钠对很多发作类型有效，很少或不引起 发作频率增加，有学者建议在儿童癫痫综合征明 确诊断以前，最好用丙戊酸钠单独治疗。 二、年龄和性别 AEDs不良反应随年龄而变化 ● AEDs影响生长发育的副作用对儿童至关重要却对成人影 响并不大。 ● 有神经系统损害的婴儿和儿童也可能对剂量相关的不良 反应更易感。 ● AEDs的其他一些副作用则对婴儿和较小的儿童有更高的 危险性，例如，年龄18岁的病人使用AEDs 时Stevens- Johnson综合征的发生较高。 ● 小于2岁的儿童对丙戊酸的肝毒性最为敏感，因此，对2 岁以内的儿童，应甚用丙戊酸。 老年患者：更易发生剂量相关副作用，常在低药物浓度时对AED的治疗就会有较多的反应，这些反应部分是由于药代动力学的改变和老年人血浆蛋白降低，部分与肝体积、血容量及代谢随年龄增长而降低有关。 AEDs的严重血液并发症是罕见的，但似乎在老年人发生率较高，如Felbamate(非氨脂)所致的再生障碍性贫血在老年人发生率高而在儿童罕见。 一些AEDs可使某一年龄组癫痫发作控制而使另 一年龄组某些癫痫恶化，如Vigabating(氨已烯酸 减少婴儿的肌阵挛发作，但可使老年患者肌阵挛发作增多 或出现其他类型。 AEDs对女性癫痫患者影响更为明显 ● 抗癫痫药物可使口服避孕失败，约占8%，原因为AEDs （ 苯妥英钠、苯巴比妥、卡妈西平、奥卡西平）具有 酶诱导作用会降低避孕药中雌二醇、炔诺酮的含量。 ● 长期服用AEDs可影响丘脑下部-垂体-性腺轴的功能，如 长期应用VPA可发生多囊卵巢，造成月经不规则、停经、 不孕。 ● 抗癫痫药物使新生儿畸形率增加，主要的致畸药物有丙 戊酸、苯妥英钠。如苯妥英钠综合征：表现颅面、肢体 畸形，发育不良及智力低下。丙戊酸可引起神经管发育 缺陷 ● 新生儿颅内出或新生儿断药综合征：苯巴比妥、苯妥英 钠、安定等。 三、遗传易感性 遗传易感性是指癫痫患者间的遗传差异导致他们对某一种AED副作用的不同易感性。药物代谢相关酶调控、表达的变异可导致个体间对药物毒性敏感性或对特定组织损伤的反应不同，个体的免疫学反应在很大程度上受遗传学控制。 遗传或环境因素损害细胞色素P450活性可能导致毒性作用。由细胞色素P450酶所产生的活性代谢产物可引起多种病理作用，如细胞坏死、高敏性、致畸性、致癌性等。 目前决定AEDs许多严重不良反应的遗传易感因素尚不清楚，在解毒通路或免疫的效应基因中，并未检测出提示过敏易感性的免疫效应因子或易感基因来预测高敏反应。 临床医师必须依靠患者既往史和家族史提供的线索来推测患者是否对某种 AED 存在遗传易感性。在使用某一药物时，特别是新的AEDs时，应注意该药的不良反应，尤其是禁忌征往往与高敏反应有关。 四、患者先前的状况 许多疾病可增加AED不良反应的风险。对一 些患者，先前的状况可能仅是遗传易感性所致的一种倾向；而在另一些患者，易感性增高来自已存在的疾病。先前的状况可使剂量相关的或特异性不良反应发生增加。 ● 肝病患者蛋白合成减少，更易使具有高蛋白结 合的药物（如苯妥英钠、丙戊酸钠）产生不良 反应。 ● 主要在肝脏解毒的药物，如苯巴比妥、苯妥英 钠、卡马西平、felbamate、拉莫三嗪、丙戊 酸钠、tiagabing、sucximide及苯二氮卓类等 在肝病患者增加毒性水平 ● 故对肝病患者这些药物的风险增加，不能作为 首选药物，或需密切检测血药浓度。 ●为避免肾病患者剂量相关不良反应，主要从肾脏代 谢AEDs（如妥泰、加巴喷丁）的剂量应减少或避免 使用这些药物。 ●以前有系统性疾病的患者AED特异性不良反应发生率 较高，如使用非氨脂期间发生再生障碍性贫血的病 人以往常常有免疫调节障碍、药疹、自身免疫性疾病 ●有研究提出接受放疗治疗的脑肿瘤病人发生AEDs过敏 性皮疹的风险更大，皮疹主要局限在放疗部位。 以前出现过药疹的病人很可能再次发生AEDs皮疹；这种交叉-反应性现象是很明显的，表现在前一种AED发生药疹后，在使用另一种AED时可使癫痫恶化或皮疹复发。在芳香族AEDs（如苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、拉莫三嗪）中，药物的交叉-过敏反应可高达70%-80%，在新的AEDs中，拉莫三嗪是免疫介导的药疹发生率最高的药物之一。 丙戊酸与其他药物之间尚未见有交叉反应的报道，罕见与免疫介导的不良反应有关，因此，出现免疫介导的不良反应期间，丙戊酸可作为选择使用的药物。总之，在患者存在较多先前状况的情况下，使用AED 需要特别小心。 五、不良反应的最大风险发生在治疗的开始阶段 ● 大多AEDs的不良反应发生在治疗的开始阶段，经常 与前面所提到的易感因素有关 ● 剂量相关的不良反应很明显是在治疗的开始，经过 一段时间不改变AEDs剂量，症状多可改善或消除 ● 一些重要的特异性反应也发生在治疗开始阶段。如 高敏反应和肝脏损害最可能发生在2至8周内。 抗癫痫新药妥泰的中枢神经系统副作用如嗜睡、疲劳、思维迟钝、言语不清等也常在用药起始阶段出现。 由于许多不良反应最经常发生在治疗的开始阶段，临床医生在这一时期更应警惕，在新的AEDs治疗的最初几周，应告之病人和家庭成员特别警惕不良反应，假如有不良反应的可能应迅速与医生联系，以便减轻并发症的严重程度。 六、快速改变剂量、高剂量、多药及与其它联合 快速改变剂量、高剂量、多药及其它联合治疗可增加不良反应的风险。 ● 当AEDs启动迅速、应用剂量过大或AEDs超负荷， 如发生在持续状态的治疗，由于应用AEDs负荷剂 量，将增加剂量相关不良反应。 新型抗癫痫药物的加量速度 Drug Titration Speed felbamate Slow to avoid CNS ADR gabapentin Rapid is OK lamotrigine Slow to avoid rash levetiracetam Rapid is OK oxcarbazepine Rapid is OK tiagabine Slow to avoid CNS ADR topiramate Slow to avoid CNS ADR zonisamide Slow to avoid CNS ADR AED联合应用或合用其它治疗时，药物间的相互作用和药效学的改变经常发生。 ● 多药联合应用可增加抗癫痫药物的毒性，有报 道丙戊酸和拉莫三嗪合用或拉莫三嗪突然加量可 增加皮疹的发生率。 ● 许多AEDs在肝脏代谢引起肝酶诱导或抑制，卡马 西平、苯妥英钠、苯巴比妥和扑米酮可诱导肝酶， 而丙戊酸可抑制肝酶，其他药物如阿司匹林、四 环素、抗生素以类似丙戊酸的方式干扰线粒体代 谢，可增强丙戊酸的肝毒性。 ● 药物的相互作用被列在药物说明中以提醒医生警 惕药物相互作用的风险。 最常引起皮疹的抗癫痫药物 卡马西平 奥卡西平 拉莫三嗪 苯妥英钠 苯巴比妥 变态反应性药疹的特点 1、只发生于少数过敏体质的服药者，大多数人则不发生反应。 2、皮疹的轻重与药物的药理及毒理作用无关，与用药量无一定的相关性；高敏状态下，甚至极小剂量的药物亦可诱发严重的药疹。 3、有一定的潜伏期，初次用药一般约需4~20日，多数为7~8日的潜伏期后才出现药疹，已致敏者，再次用该药后，数分钟至24小时之内即可发生。 4、皮疹形态各异，很少有特异性，一个人对一种药物过敏，在不同时期可发生相同或不同类型的药疹。 5、交叉过敏是指药疹治愈后，如再用与致敏药物化学结构相似，或有共同化学基团的药物亦可诱发药疹；多价过敏是指在药疹发生的高敏感状态下，甚至对平时不过敏，与致敏药物化学结构不同的药物也出现过敏的现象。 6、停止使用致敏药物，糖皮质激素治疗常有效。 非免疫性反应 发生机制： 1、药物直接诱导炎症介质释放。 2、过量反应：用药剂量过大引起的药疹称为中毒性药疹。 3、蓄积作用：有些药物排泄较慢，或患者有肝肾功能障 碍，或者药物剂量虽然不大，但用药时间过久，均可 造成药物蓄积而诱发药疹。 4、酶缺陷或抑制：由于遗传因素使体内参与药物代谢的 酶存在缺陷，影响了药物的正常代谢途径和速度而诱 发药疹。 5、光毒性反应：某些药物进入体内，在紫外线诱导下， 可转变成对细胞有毒性的物质而产生药疹。 多药过敏 1997年，Hysonc等在对门诊癫痫患者研究中发 现，许多癫痫患者对不止一种癫痫药物过敏，特别 是服用卡马西平和苯妥英的患者。 ● 卡马西平过敏患者中(58%对苯妥英过敏 ● 相反，苯妥英过敏患者中40%对卡马西平过敏 ● 4/5 苯巴比妥过敏患者对卡马西平和/或苯妥英 过敏. 　抗癫痫药物引起的肝功能损伤 抗癫痫药引起的肝功能损伤最近重新引起了人类的注意，称为抗癫痫药物代谢综合征。 2000年,英国重症药源性损伤（＜16岁）：有339例重症药源性损伤，其中331例死亡（不含药物过量和疫苗接种） 抗癫痫药最多（65例） 细胞素毒性药物（54例） 麻醉剂（50例） 抗生素（49例） 　药源性肝损伤的发生机制 1　毒性代谢产物中毒： （1）毒性产物（亲电子基、氧中心自由基和 氮中心自由），与大分子蛋白质共价结 合或直接将肝细胞膜上不饱和脂肪酸过 氧化，破坏膜的完整性： （2）谷胱甘肽（GSH）的作用 药源性肝损伤的发生机制 2 免疫机制：通过特异性抗体，经巨嗜细胞诱发体液免疫，也可通过抗体依赖性细胞毒作用，诱发细胞免疫，或经以上两条途径共同作用，导致免疫反应性肝细胞损伤。 3 胆汁淤积：肝细胞的胆汁流机制发生障碍，就可能造成肝内淤胆 　丙戊酸引起肝损伤的特征 一、　流行病学： 1、239篇有关抗癫痫药物引起的肝损伤中丙戊酸是 最多的。 2、在英国对16岁以上，排除药物过量和疫苗接种外 的重症药物副作用死亡的331例病人进行的调查 显示抗癫痫药是引起死亡的最常见原因（65例死 亡），其中丙戊酸占首位（31／65例），死亡的 主要原因是暴发性肝坏死。 肝坏死出现的时间 ● VPA致肝坏死出现的时间在不同病人间有很大的不同 ● Fayad(2000)报道1例8岁男孩用VPA1月后出现黄疸，数日后出现暴发性肝坏死，继之死亡。Konig (1999)报道VPA引起致死性肝坏死死亡的26例病人中都是在用药6－7年后才发生肝坏死。发病时间不同可能与VPA引起肝坏死的机制不同有关 　VPA致肝功能障碍的临床表现 ● 暴发性肝功能损伤 ● 普通型肝功损伤 ● 亚临床型肝功能损伤 　丙戊酸在特殊情况下的应用 ● 慎用于少年型遗传性共济失调病人合并癫痫发作者，此类病人更易发生肝坏死。 ● Koaig(1999)报道1例少年型遗传性共济失调病人合并部分性癫痫发作者，2月后出现肝功能损伤，停药10天后出现肝性脑病和全身出血，支持治疗4周后死于多器官衰竭。在此之前还有26例类似的报道. 丙戊酸在特殊情况下的应用 ● 不能用于肝性脑病中的癫痫发作： ● 肝性脑病是由肝功能损伤引起的中枢神经系统可逆性损伤，其中癫痫的发生率为2－33％，VPA和安定类药物的应用可诱导致死性肝坏死。PHT和卡巴喷丁是相对安全的药。 丙戊酸在特殊情况下的应用 ● 不能用于线粒体肌病和脑病病人的癫痫发作 ● Krahenbuhl(2000)报道3例有慢性线粒体肌病病人出现癫痫和癫痫状态，用VPA治疗5月后死于暴发性肝坏死，发病机制研究发现丙戊酸引起的肝坏死与线粒体的功能状态有关。作者认为在用丙戊酸治疗前一定要排除线粒体脑肌病的可能。 丙戊酸在特殊情况下的应用 ● 遗传性疾病中的癫痫发作用丙戊酸前要注意其特殊性： ● Njoistad(1997)报道1例有精神发育迟缓，注意力不集中和耐药性癫痫的男孩用丙戊酸治疗4个月后死于暴发性肝坏死，尸解和细胞学研究发现其体内缺乏酰基－CoA脱氢酶，病因学研究发现两者相关，作者认为对这类病人使用VPA一定要进行临床和实验室的监测。 丙戊酸在特殊情况下的应用 ● 肝移植癫痫发作中慎用VPA： ● 肝移植病人出现癫痫发作时选用丙戊酸可能因急性肝坏死引起病人死亡；因丙戊酸致肝坏死病人进行肝移植极易出现弥漫性脑灰质变性。 丙戊酸在特殊情况下的应用 ● 肝硬化、乙肝、丙肝等慢性肝病者慎用VPA： ● Konig(1999)报道因VPA致肝坏死死亡的26例病人中，14例有各种不同的肝病。 ● Fayad报道1例复杂部分性发作病人用VPA治疗死亡的病人尸解发现有甲型肝炎，认为甲型肝炎的病人不用VPA是明智的。 PHT引起的肝损伤 苯妥英钠在肝脏进行代谢，而肝脏的代谢能力有一定限定，当这个系统一经饱和，就可能产生中毒作用，但是苯妥英引起的肝脏毒性少见，与剂量和血浓度无关 ，因此认为苯妥英对肝脏的毒性作用可能是过敏反应所致，并非直接损害。 PB引起的肝损伤 PB对肝脏有轻微损害，对肝功损伤较重的慢性肝病须慎用，肝硬化者禁用。多次过量连用可蓄积中毒，肝中毒时除了引起黄疸和血清转氨酶升高外，常伴有严重皮疹和发热，说明其与过敏反应有关。 卡马西平、拉莫三嗪、非氨酯均可引起肝损伤 　处理原则 ● 确诊后需按肝坏死（HI）的类型和可能机制减量或停用对肝脏有损害或可疑有损害的药物； ● 加强支持，卧床休息， 给予高热量、高蛋白饮食，补充各种维生素及微量元素，维持水、电解质及酸碱平衡； ● 保肝治疗：HI患者如有血清转氨酶升高、血浆白蛋白水平下降等，可给予保肝药物，低蛋白者静脉予白蛋白或血浆，转氨酶升高者予维丙胺、联苯双酯降酶治疗；有出血倾向时可给予维生素K1； ● 黄疸明显者应静脉滴注高渗葡萄糖、维生素C和维持电解质平衡；有时可适量应用肾上腺皮质激素治疗，待病情改善后逐渐减量； 处理原则 ● 利胆治疗：明显淤胆者可加用肾上腺糖皮质激素，待症状好转后逐渐减量。对瘀胆引起的顽固性瘙痒采用体外血浆置换，要明显优于保守治疗； ● 还原型谷胱甘肽(GSH)有保护肝细胞膜，恢复肝细胞功能和肝酶活性，并对外源性药物、毒物有解毒作用，对AEDs引起的HI有明显疗效，可酌情使用； 预防AEDs引起的HI 需注意下列几点： ● 治疗期间要注意监测各种毒副反应，定期测定血象、胆红素、肝功能； ● 对以往有药物过敏史或过敏体质的患者，用药时应特别注意； ● 对肝、肾病患者、新生儿和老年病人、营养障碍者，药物的使用和剂量应慎重考虑； 预防AEDs引起的HI ● 一旦出现肝功能异常或黄疸应减量或停用； ● 注意AEDs的合理使用，尽量避免同时使用 多种AEDs，联合用药时需避免使用化学结 构相同，副作用相似的药物，并慎用对肝 药酶有诱导作用而同时又具有相互作用的 药物。 总之，重视AEDs的不良反应对癫痫的治疗是非常必要的。尽管有些AEDs的不良反应难以预料，但熟悉AEDs不良反应的表现、发病机制及可能的危险因素，正确的选择AEDs，将更好和控制发作，并最大限度的减少不良反应的发生和危害程度。 病 例 ◆ 女，7个半月，体重6kg，因癫痫顽固发 作6月，进行性咳嗽加重半月，伴气促3 天住院。 ◆ 既往史： ● 33周双胎大。生后因“HIE”住院10天； ● 生后1月余因频繁痉挛，伴强直- 阵挛 发作，EEG高幅失律，诊为婴儿痉挛。 ● 给于VPA+CNP治疗，癫痫发作减少 50%以上, 但每天仍有10多次发作。 ◆本次住院前1月，门诊调整AEDs剂量为德 巴金糖浆2.5ml, tid; CNP 0.5mg, tid。 ◆ 自住院前一周来，不规则发烧，精神日 益萎靡嗜睡，癫痫发作更有加重，全身日益 浮肿。 ◆ 头颅CT示右侧侧脑室扩大 ◆本次入院诊断： 婴儿痉挛， 重症支气管肺炎 ◆ 入院后主要问题： ● 全身浮肿，下肢最明显，凹陷性； ● 甲床、粘膜苍白。RBC 2.94×10·12/L Hb 84 g/L ● 抽搐频繁，浅昏迷 ● 血浆总蛋白/白蛋白均降低： 46.5 / 25.5 g/L (＜正常低值 60/34 g/L) ● AST/LDH轻度增高，ALT正常； ● 入院VPA 血清谷浓度 125.9 μg/ml, 服药2小时峰浓度 132 μg/ml. （正常值：50～100 μg/ml） ● 入院CNP 血清谷浓度 69.9 μg/ml, 峰浓度99.7μg/ml. （20～80 μg/ml） ● 血小板低，始终23～65 ×10·9 / L。 ●入院后3天，全身瘀点瘀斑，经成分输血 等抢救数日后好转，PLT计数升高。 ● 插管抢救呼吸衰竭，肺炎好转移管。 ●入院后改用鲁米钠肌注（35mg, bid) + TPM鼻饲 (25/50mg·d) ● 依然频繁抽搐、昏迷、全身浮肿，住 院14天后放弃抢救自动出院. 有关病例一的问题 ◆ 患儿本次入院前癫痫发作进一步加 重的原因？ ◆ 更换PB/TPM后为何疗效不显？ ◆ 患儿突发性全身浮肿的原因？ ◆ 从本例最值得总结的经验教训应 是什么？ 丙戊酸诱发肝毒性的临床判断 ㈠ ◆ 肝功酶谱并不是能预测VPA肝严重毒性的 灵敏实验室指标： ● 44%以上服用VPA患者会出现肝酶异常但 并无肝衰竭发生； ● 部分升高的肝酶在继续服用VPA中可自行 恢复正常。 丙戊酸诱发肝毒性的临床判断 ㈡ ◆ 肝合成功能受损比肝酶增高更有重要意义: ● 凝血酶原时间和纤维蛋白原含量减少 ● 血清蛋白、白蛋白和纤维蛋白原含量明 显减少 ● 线粒体功能障碍的实验室检查 13C蛋氨酸呼吸试验 ◆ VPA肝毒性的早期临床症象 ● 突发原因不明的恶心、呕吐、厌食及昏 睡 ； ● 原因不明的水肿、黄疸 ； ● 突然出现发热性疾病合并癫癎发作加重。 丙戊酸诱发肝毒性的临床判断 ㈢ 丙戊酸诱发肝毒性的危险因素 ㈠ ◆ 2岁以下婴儿 ◆ 多种AEDs治疗者 VPA严重肝损伤的发生率 From: Dreifuss FE, et al: Neurology, 1989, 39:201-207 单药治疗 多药治疗 2岁以下 1/7,000 1/500 2岁以上 1/37,000 1/12,000 (3岁以上) (1/6900) 丙戊酸诱发肝毒性的危险因素 ㈡ ◆ 遗传性代谢缺陷或神经系统发育异常 ● 细胞色素C氧化酶缺陷（P450） ● 线粒体病 ● 发育延迟 Dreifuss等的13例VPA肝衰者中，45% 的患者有发育延迟或智力低下 丙戊酸肝毒性机制的研究 ◆VPA在肝内经β-氧化消耗大量CoA, 损伤 线粒体功能。 VPA →×→ 丙戊酰CoA 导致线粒体： ● 氧化过程受抑制； ● 能量代谢障碍 ● 高氨血症 ◆ 诱导线粒体膜通透性转变，使膜通透性 增加，导致细胞死亡 本例具有VPA肝功衰竭的显着特征 ㈠ ◆ 患儿属于VPA肝衰竭的高危人群: ● 2岁以下幼婴（7个多月）； ● 存在神经系统发育异常； ● AEDs联合用药。 ◆ VPA剂量偏大： 50mg/kg/d ◆ 重症感染（肺炎）为诱因 本例具有VPA肝功衰竭的显着特征 ㈡ ◆ 感染后，发生VPA肝性脑病，意识障碍 和癫痫发作进行性加重。 ◆ 转氨酶增高虽不突出，但肝脏合成功能 明显障碍——低白蛋白血症，原因不明 浮肿。 ◆ 血小板明显降低伴自发性出血、贫血等 骨髓抑制现象。