干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议

干扰素治疗慢性乙型肝炎 专家建议 背 景 由于使用干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、对于患者和临床医生的配合要求更严，《中华传染病杂志》编辑部于2007.3.22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。 会议上主要就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入的研讨，会上专家们一致同意最后完成《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》 聚乙二醇干扰素α-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究中的某些不足，提供了更为科学的循证医学证据，尤其是提供了亚裔病人的资料，具有更高的指导临床应用的价值。 治疗慢性乙肝的用药选择 在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率较高的药物。 对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首先推荐聚乙二醇干扰素α-2a。 建议1： 慢性乙肝的治疗目标 时间 HBeAg 消失 HBV DNA 转阴 HBe 血清转换 HBsAg 消失 HBsAg 血清转换 生存率 提高 组织学改善 Adapted from Marion Peters. AASLD 2006. 干扰素治疗HBeAg阳性CHB随访11年的长期结果 随访：平均11年（中数6.6年；范围：1.1-16.5年） * vs 对照组 Lin et al. EASL 2005 and 2006 核苷类似物治疗HBeAg阳性乙肝： 更强的HBV DNA抑制没有增加HBeAg血清转换率 EASL consensus statement. J Hepatol 2003 Lok and McMahon. 2004 Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin P，et al NEJM 2003 Chang et al. N EJM 2005 拉米夫定：杂交或bDNA检测,阿德福韦和恩替卡韦：PCR检测 *与拉米夫定比较，无显著差异 拉米夫定治疗1年HBeAg血清转换率为16－18％，阿德福韦治疗1年HBeAg血清转换率为12％，恩替卡韦治疗1年的血清转换率虽然较高，在21％左右，但与对照组拉米夫定比较无显著差异。在3个研究中都有患者出现HBsAg转阴，但发生率均<2％， 而且主要发生在基因A型的白种人中。虽然核苷类似物的HBV DNA抑制较强，但并没有提高HBeAg的转换率 干扰素或核苷（酸）类似物 HBeAg血清转换后的HBsAg 消失 累积HBsAg消失 % 50 40 30 20 10 0 104 78 52 26 0 干扰素 拉米夫定 随访周数 van Nunen et al. Gut 2003; van Zonneveld et al. Hepatology 2004; Lau et al. NEJM 2005; Janssen et al. Lancet 2005; Lok and McMahon. 2004; Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin et al. NEJM 2003; Chang et al. NEJM 2006 HBsAg 消失率 基于免疫的治疗 停药后24周 PEG干扰素 3–8% 直接抗病毒治疗1年治疗中 阿德福韦 0% 拉米夫定 ≤1% 恩替卡韦 ≤1% 派罗欣治疗HBeAg血清转换的病人中 9-11％出现HBsAg转换 32% 19% 病人 (%) 拉米夫定 27% 9% 11% 0% HBeAg 血清转换 HBeAg 和 HBsAg 血清转换 8/87 8/74 0/52 87/271 74/271 52/272 Lau et al. NEJM.352;26:2682-95. 派罗欣® + 安慰剂 派罗欣® + 拉米夫定 干扰素治疗的个体化问题 在选择干扰素治疗时应重视个体化治疗，可以根据患者对药物的耐受情况、发生应答与否或发生应答的时间等具体情况，在《指南》基本治疗的基础上适当调整药物剂量、疗程、监测和随访时间，必要时可调整治疗方案。 建议2 如何治疗乙肝患者? 利益 风险 病人的年龄和意愿 疗程 HBV基因型 合并症 花费 获得持续应答的机率 肝病严重程度 不良反应 耐药风险 具体情况具体分析 干扰素治疗对象的选择 在有抗病毒指征的患者中，对于 年龄较轻的患者（包括青少年患者） 近年内希望生育的患者 期望短期时间内完成治疗的患者 机体免疫清除反应较强的患者（如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重） 应首先考虑推荐干扰素治疗 建议3： 应该治疗的患者? 免疫逃避 < < > > HBeAg+ve HBeAg–ve ALT HBV-DNA 无活动携带者状态 HBeAg阴性 慢性活动性肝炎 HBeAg 阳性慢性乙肝 免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 治疗 治疗 This slide depicts the different phases of chronic HBV infection Not all patients go through all phases During the Immune tolerant phase patients are HBeAg+, HBV DNA level is high but ALT is normal The Immune clearance phase is characterized by elevated ALT In some patients this is followed by spon HBeAg seroconversion and Patients enter into inactive carrier state with normal ALT and very low HBV DNA In other patients, the immune clearance phase is protracted with recurrent hepatitis flares leading to severe hepatitis and cirrhosis Not all patients who enter the inactive carrier state stay that way Some develop reactivation of HBV replication but remain HBeAg- Many of these patients have precore or core promoter HBV variants that prevent or decrease HBeAg production These patients have e-CHB 应该治疗的患者? 免疫逃避 < < > > HBeAg+ve HBeAg–ve ALT HBV-DNA 无活动携带者状态 HBeAg阴性 慢性活动性肝炎 HBeAg 阳性慢性乙肝 免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 治疗 治疗 监测 监测 This slide depicts the different phases of chronic HBV infection Not all patients go through all phases During the Immune tolerant phase patients are HBeAg+, HBV DNA level is high but ALT is normal The Immune clearance phase is characterized by elevated ALT In some patients this is followed by spon HBeAg seroconversion and Patients enter into inactive carrier state with normal ALT and very low HBV DNA In other patients, the immune clearance phase is protracted with recurrent hepatitis flares leading to severe hepatitis and cirrhosis Not all patients who enter the inactive carrier state stay that way Some develop reactivation of HBV replication but remain HBeAg- Many of these patients have precore or core promoter HBV variants that prevent or decrease HBeAg production These patients have e-CHB 干扰素治疗时机的把握 1. 对于长期轻度ALT水平升高（ALT 1-2 X ULN）或正常的患者: 如果患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议肝活检。 如果活检显示有明显肝脏病理改变，建议使用包括干扰素在内的抗病毒治疗。 建议4： 干扰素治疗时机的把握 2. 对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使用干扰素治疗的患者， 应当先密切观察病情变化，特别是ALT和胆红素水平的动态变化，同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗。 一旦ALT水平开始下降，特别是降低到10×ULN以下，则可以开始启动干扰素治疗，可根据患者具体情况按推荐剂量或先从小剂量开始。 建议4： 干扰素治疗时机的把握 3. 对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使用干扰素治疗的患者，必须有具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中应密切观察病情变化，必要时调整治疗方案 建议4： 选择合适的聚乙二醇干扰素alfa－2a治疗病人： 基线高ALT 和低HBV DNA的亚洲病人应答更佳 病人 (%) 32% 12% 36% 22% 52% 28% 低 中 高 ≤10 log10HBV DNA >10 log10HBV DNA ALT 结束治疗后 24周的 HBeAg 血清转换情况 18/56 22/61 13/25 2/17 10/45 8/29 Cooksley et al. Shanghai Hong Kong International Liver Congress 2006 派罗欣治疗在亚洲HBeAg阴性乙肝患者中联合应答* 40% 43% 患者 (%) B *停药后24 周ALT 复常和 HBV DNA <20,000 拷贝/mL毫升 聚乙二醇干扰素 α-2a(40KD)(派罗欣)单药治疗 49% 43% C 基因型 71% 0 20 40 60 80 ≤2 >2–≤5 ALT基线水平(x ULN) >5 Piratvisuth et al. APASL 2005 18/42 31/63 19/48 20/46 10/14 干扰素治疗剂量和个体化调整 治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、或中性粒细胞计数≤0.75×109/L、或血小板计数≤50×109/L，应下调聚乙二醇干扰素剂量至135μg继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测。 如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒细胞计数≤0.5×109/L、或血小板计数≤2.5×109/L，应当暂停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。 建议5： 干扰素治疗剂量和个体化调整 2. 治疗后达到我国《指南》中定义的“完全应答”患者，应维持治疗6个月以上，必要时可适当延长疗程；“部分应答”患者应当继续治疗，直至“完全应答”，再维持治疗，可视具体情况适当延长疗程。 建议5： 干扰素治疗剂量和个体化调整 3. 如果治疗6个月仍未出现治疗应答，应当加强与患者的沟通，根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗策略。 如果患者的HBV DNA，尤其是HBeAg定量呈现逐步和进行性下降时，判断可能对出现HBeAg血清转换有较重要的意义，已经有一定程度的下降，建议继续观察治疗3个月（总疗程至少12个月），再根据患者应答情况决定是否改变治疗方案。 建议5： 干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效 Krogsgaard et al. J Hepatol 1996 IFN累积剂量(MU) HBeAg相对转阴率(+/- IFN) 治疗结束后24周时的HBeAg血清转换率： 派罗欣暴露量的影响 28% 获得HBeAg 血清转换的患者(%) <派罗欣剂量的90% (<7776g) 33% 17/60 70/211 ≥派罗欣剂量的90% (≥7776 g) Lau et al. EASL 2005 亚洲患者延长疗程有利于 HBeAg和HBsAg的血清转换 经48 周1 和 24周2 聚乙二醇干扰素 α-2a (40KD) (派罗欣) 治疗的亚洲患者3 ，停药后6个月时研究比较显示： HBeAg 血清转换率= 45% vs 38% HBsAg 血清转换率= 3% vs 0% 1 Lau et al. N Engl J Med 2005 2 Cooksley et al. J Viral Hepatol 2003 3 Piratvisuth et al. APASL 2006 派罗欣的早期应答和晚期应答患者 32% 患者 (%) PEGASYS 87/271 (58/87) 67% (29/87) 33% 早期应答 (24周之前) 晚期应答 (24周之后) 早期应答－在24周前出现HBeAg血清转换，并且疗效持续至治疗结束后24周 晚期应答－在24周后出现HBeAg血清转换，并且疗效持续至治疗结束后24周 Of the 87 patients with HBeAg seroconversion at week 72, 33% achieved this seroconversion during the first 24 weeks of treatment. 2/3 of the patients did not achieve seroconversion until more than 24 weeks of therapy had been administered HBeAg转换后巩固治疗的价值：HBeAg阳性CHB HBsAg血清转换率(%) 3/58 3/49 5/29 5/25 17% 20% 5% 6% “早期”获得HBeAg血清转换 (第24周时或之前)* “晚期”获得HBeAg血清转换 (第24周之后)* *一直维持到第72周 Roche data on file 派罗欣延长治疗HBeAg阴性慢性乙肝的预初研究 13例HBeAg阴性慢性乙肝的患者接受了派罗欣60周或派罗欣12周随后派罗欣联合拉米夫定48周 主要研究终点：是第84周的持续病毒学应答。 结果：13例患者中 9例（69%）获得了SVR，在第84周，有5例患者HBV DNA经PCR方法检测不到，另有3例患者HBV DNA持续2-3log下降。 5例患者在第60周证实HBsAg浓度下降>90%，包括3例在第84周HBV-DNA低于检测限，第4例符合SVR标准。 　 Gish RG et al, Am J Gastroenterol. 2007 Jul 27 干扰素治疗中的监测、随访和处理 治疗前应测定基线指标，包括HBeAg、HBV DNA定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常规、B超或CT检查等，以及空腹血糖、甲状腺功能（TT3、TT4、TSH）测定。 开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理（见建议5）。指标稳定或改善后可逐渐延长间隔时间，直至每月监测1次。 建议6： 干扰素治疗中的监测、随访和处理 3. 治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT和HBV DNA，明显下降后可延长监测间隔时间，直至每3个月1次，同时监测HBeAg/抗-HBe。 4. 对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访时间间隔，病情稳定的患者可每3-6个月随访1次。 建议6： 派罗欣治疗疗效的预测 不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。 在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎是否出现持续应答时，观察时间不宜过短，应当6个月、甚至更长时间的治疗后，根据HBV DNA和HBeAg定量和定性检测的动态变化进行综合判断。 建议7： 平均HBV DNA (log10拷贝/mL) *log10比基线降低的数值 HBV DNA降低 治疗期间 HBeAg血清转换率 治疗结束后24周 派罗欣 拉米夫定 32% P<0.01 2 4 6 8 10 12 0 6 12 18 24 30 36 42 48 派罗欣 拉米夫定 19% 0 10 20 30 40 50 Fried et al. EASL 2005 派罗欣与拉米夫定比较 HBVDNA下降幅度和速度与最终取得 HBeAg转换不成正比 -4.5* -5.8* 派罗欣治疗HBeAg阳性乙肝的应答模式 Martijn, J et al, Hepatology 2006; 44: 721-727 周 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 Log HBV DNA 10 9 8 7 6 周 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 Log HBV DNA 10 9 8 7 6 5 4 3 2 无下降 (n=41) 早期下降 (n=57) 应答率 0% 应答率 51% 派罗欣单药治疗HBeAg阳性慢性乙肝 周 晚期下降 (n=24) 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 Log HBV DNA 9 8 7 6 5 4 3 2 应答率 31% PEG干扰素治疗有5种应答模式，不同模式可能对干扰素治疗后是否能达到持续应答有预测作用。联合治疗是一种模式，HBV DNA最初对联合治疗有快速应答，这主要是拉米夫定的作用, 然后是缓慢维持。 而单纯的干扰素治疗分为4种应答模式。 1）无应答是指HBVDNA对治疗始终没有变化，从治疗开始到随访结束，HBV DNA轻度波动，但都没有明显下降。 2）早期的应答是指治疗8-12周就出现HBV DNA快速下降，以后出现稳定维持，这种情况在一年后结束治疗时能够达到持续应答的比例可达一半（51%）。 3）延迟应答是指开始治疗16-24周时，HBV DNA明显下降，在24周之内出现应答，然后维持应答，这种情况占63%。 4）停药以后的应答，叫后续反应，这部分病人在治疗结束时，HBV DNA仍未出现下降，但在随访期间出现HBV DNA明显下降，充分说明了干扰素的免疫作用，因为这显然与病人的免疫后效应有关。 从PEG IFN治疗的应答模式可以发现，乙肝的应答预测非常困难，绝不可以用丙肝的早期应答概念简单地推广到乙肝，这样会使许多病人失去获得应答的机会。 干扰素不良反应处理和认识 对干扰素治疗中发生外周血改变的患者按建议5.1方法处理。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗。 对于治疗过程中发生甲状腺功能相关的指标（如TT3、TT4、TSH）升高或下降时，应与相关专科医生会同诊治，必要时可根据患者具体情况暂停干扰素治疗。 建议8： 说明书中推荐的血液学不良反应的处理原则 Curry MP. et al. Clin Liver Dis. 2005; 9: 439-451. 其他专家建议 关注干扰素和核苷（酸）类似物的联合治疗，包括同步联合治疗或前后序贯联合治疗。 聚乙二醇干扰素治疗过程中HBeAg或HBsAg滴度的动态变化，认为这种量的变化是抗原消失或血清转换的前提，具有疗效预测作用。 对于治疗过程中滴度明显下降的患者继续治疗，可能获得更好的疗效。 提高应答的治疗策略——联合用药？ 联合治疗 PEG-IFN NA 联合治疗＋NA维持治疗 PEG-IFN NA LAM-R↓ HBeAg消失？ Lau et al. NE JM 2005 Marcellin et al. NE JM 2005 Janssen et al, Lancet 2005 Yalcin et al. Clin Infect Dis 2005 HBsAg转阴 ↑ （？） Petersen et al. Hepatology 2006 先用NA后联合用药 PEG-IFN NA LAM-R ↓ HBeAg消失↑ Sain et al. Am J Gastroenterology. 2006 先用IFN后联合用药再NA维持治疗 PEG-IFN NA LAM-R ↓ HBsAg消失↑ Chen et al. Ann lnt Med 2005. LAM单独用药与联合用药的耐药性研究 Lau et al NE JM 2005 Marcellin et al NE JM 2005 Chen et al. Ann Int Med 2005 Sain et al Am J G 2005 展 望 与会专家都提出了许多临床关注的问题，有的意见和看法有普遍或共性的意义，有的属于个人的见解和认识，也有的只是个人经验。 本《专家建议》中收集了具有普遍和共性意义、得到多数专家认可，并已达成共识的意见。另外有些意见一旦有了更进一步的研究结果支持，本《专家建议》更新时将会再作补充。 谢 谢! 拉米夫定治疗1年HBeAg血清转换率为16－18％，阿德福韦治疗1年HBeAg血清转换率为12％，恩替卡韦治疗1年的血清转换率虽然较高，在21％左右，但与对照组拉米夫定比较无显著差异。在3个研究中都有患者出现HBsAg转阴，但发生率均<2％， 而且主要发生在基因A型的白种人中。虽然核苷类似物的HBV DNA抑制较强，但并没有提高HBeAg的转换率 This slide depicts the different phases of chronic HBV infection Not all patients go through all phases During the Immune tolerant phase patients are HBeAg+, HBV DNA level is high but ALT is normal The Immune clearance phase is characterized by elevated ALT In some patients this is followed by spon HBeAg seroconversion and Patients enter into inactive carrier state with normal ALT and very low HBV DNA In other patients, the immune clearance phase is protracted with recurrent hepatitis flares leading to severe hepatitis and cirrhosis Not all patients who enter the inactive carrier state stay that way Some develop reactivation of HBV replication but remain HBeAg- Many of these patients have precore or core promoter HBV variants that prevent or decrease HBeAg production These patients have e-CHB This slide depicts the different phases of chronic HBV infection Not all patients go through all phases During the Immune tolerant phase patients are HBeAg+, HBV DNA level is high but ALT is normal The Immune clearance phase is characterized by elevated ALT In some patients this is followed by spon HBeAg seroconversion and Patients enter into inactive carrier state with normal ALT and very low HBV DNA In other patients, the immune clearance phase is protracted with recurrent hepatitis flares leading to severe hepatitis and cirrhosis Not all patients who enter the inactive carrier state stay that way Some develop reactivation of HBV replication but remain HBeAg- Many of these patients have precore or core promoter HBV variants that prevent or decrease HBeAg production These patients have e-CHB Of the 87 patients with HBeAg seroconversion at week 72, 33% achieved this seroconversion during the first 24 weeks of treatment. 2/3 of the patients did not achieve seroconversion until more than 24 weeks of therapy had been administered PEG干扰素治疗有5种应答模式，不同模式可能对干扰素治疗后是否能达到持续应答有预测作用。联合治疗是一种模式，HBV DNA最初对联合治疗有快速应答，这主要是拉米夫定的作用, 然后是缓慢维持。 而单纯的干扰素治疗分为4种应答模式。 1）无应答是指HBVDNA对治疗始终没有变化，从治疗开始到随访结束，HBV DNA轻度波动，但都没有明显下降。 2）早期的应答是指治疗8-12周就出现HBV DNA快速下降，以后出现稳定维持，这种情况在一年后结束治疗时能够达到持续应答的比例可达一半（51%）。 3）延迟应答是指开始治疗16-24周时，HBV DNA明显下降，在24周之内出现应答，然后维持应答，这种情况占63%。 4）停药以后的应答，叫后续反应，这部分病人在治疗结束时，HBV DNA仍未出现下降，但在随访期间出现HBV DNA明显下降，充分说明了干扰素的免疫作用，因为这显然与病人的免疫后效应有关。 从PEG IFN治疗的应答模式可以发现，乙肝的应答预测非常困难，绝不可以用丙肝的早期应答概念简单地推广到乙肝，这样会使许多病人失去获得应答的机会。