三阴性乳腺癌治疗进展汇编

三阴性乳腺癌治疗进展三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展TNBC的定义及流行病学TNBC的分型、特征及标志物TNBC的预后TNBC的治疗进展定义三阴乳腺癌(TNBC)定义为缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及HER2过度表达或基因扩增的乳腺癌亚型TNBC与基底细胞样乳腺癌(BLBC)不是等同概念，有70-80%左右的交集1,2,3,41.NielsenTO,etal.ClinCancerRes2004;10:5367-5374.2.LivasyCA,etal.ModPathol2006;2:264-271.3.BertucciF,etal.IntJCancer2008;123:236-240.4.KreikeB,etal.BreastCancerRes2007;9(5):R65.流行病学每年全球约一百万例乳腺癌新发病例，其中超过17万为三阴乳腺癌(TNBC)130%的TNBC可发展为转移性乳腺癌2年轻妇女罹患TNBC的风险更高，TNBC的平均诊断年龄为53岁，而其他类型的乳腺癌为58岁3TNBC在绝经前非洲裔女性中最为多见，达39%，同一年龄群的非非洲裔女性仅15%左右41.AndersCK,CareyLA.ClinBreastCancer.2009;9(s2):S73-S81.2.RodyA,etal.Breast2007;16:235-240.3.DentR,etal.ClinCancerRes,2007;13:4429–4434.4.CareyLA,etal.Race,JAMA.2006;295(21):2492-2502.TNBC的分型、特征及标志物TNBC可分为基底细胞样型和非基底细胞样型，其中前者占75%~80%TNBC核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强，切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，而中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与TNBC易发生远处转移有关TNBC标志物表达情况ERPRHER2CK5/6EGFRc-KitP-cadherinp53ARE-cadherinBRCA1++++++_____注:HR:激素受体;EGFR:表皮生长因子受体:CK:细胞角蛋白;cadherin:钙黏蛋白;AR:雄激素受体TNBC的预后预后极差，5年生存率不足15%复发迅速，诊断后5年内是死亡高峰。患者脑转移发生率高，可迅速出现远处转移而导致死亡与非TNBC相比，TNBC患者的无病生存与肿瘤大小(>2cm或<2cm,p=0.02)、淋巴结状态(阳性或阴性,p=0.0001)和月经状况(绝经前或绝经后,p=0.001)相关ESMO《局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访》对TNBC治疗建议(1)对激素受体阴性的乳腺癌，应考虑选择细胞毒药物治疗对于以蒽环类药物为基础辅助化疗的进展者，一线治疗首选以紫杉类为基础的化疗。这是唯一具有1类证据水平(1A)的标准治疗对于多数患者，单药细胞毒药物序贯化疗与联合化疗的总生存期无显著差异。但前者的毒性反应相对较少，患者生活质量较高ESMO《局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访指南》对TNBC治疗建议(2)二线及以上的治疗仍无标准治疗，缺乏相应的循证医学证据每种化疗方案的持续时间及化疗周期数要遵循个体化治疗的原则。三线以后的治疗，应考虑患者是否具备良好的体能状态评分(PS)及其对之前化疗的反应不主张大剂量化疗NCCN指南对TNBC治疗建议(1)激素受体阴性、HER2阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐pT1、pT2、pT3同时pN0或pN1mi(腋窝淋巴结转移灶≤2cm)的患者：肿瘤≤0.5cm或微浸润，其中对pN0者不考虑化疗，对pN1mi者考虑化疗；肿瘤0.6~1.0cm，考虑化疗(1类证据)肿瘤>1cm，应行辅助化疗(1类证据)淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有1个或多个>2mm的转移灶)的患者；应行辅助化疗(1类证据)NCCN指南对TNBC治疗建议(2)ER和PR阴性、或ER阳性和(或)PR阳性但内分泌治疗抗拒、且HER2阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者：考虑内分泌治疗试验有症状内脏转移的患者：化疗。如果连用3个方案无效或ECOG评分≥3，终止化疗，给予姑息治疗TNBC的治疗进展化疗蒽环类与紫杉类健择联合紫杉醇卡培他滨联合伊沙匹隆化疗联合抗血管生成剂紫杉醇联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗化疗联合EGFR抗体伊立替康联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗化疗联合PARP1制剂蒽环类与紫杉类因对ER-晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期TNBC的一线治疗，但发现对TNBC的疗效欠佳蒽环类及紫杉类对晚期TNBC的平均化疗有效期(n=111)KassamF,etal.ClinBreastCancer2009;9:29-33.平均化疗有效的时间(周)一线治疗12二线治疗9三线治疗4蒽环类与紫杉类疗效欠佳的原因这两类药物通常用于辅助化疗大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应无疾病时间短是否有更有效的细胞毒药物可供选择？ChaconRD,etal.BreastCancerResearch2010;12(S2):S3.健择联合紫杉醇一线治疗：多中心、非随机、开放的I/II期研究入组标准日本MBC或无法手术的局部晚期BC患者接受含蒽环类化疗作为新辅助/辅助化疗后疾病进展未接受过针对转移病灶的化疗入组前新辅助/辅助化疗(包括紫杉类)必须超过12个月AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.健择联合紫杉醇：一线治疗n=62第一阶段：12例患者分两组(各6例)接受紫杉醇175mg/m2联合健择1000mg/m2或健择1250mg/m2以决定推荐剂量第二阶段：另50例患者接受推荐剂量的健择(1250mg/m2)联合紫杉醇175mg/m2AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.健择联合紫杉醇：一线治疗主要终点缓解率提高25%的95%可信区间(CI)下限次要终点中位缓解期至肿瘤进展时间中位生存期1年及2年生存率AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.健择联合紫杉醇：一线治疗给药方式药物剂量(mg/m2)途径给药时间G1000组健择紫杉醇1000175静脉静脉d1,d8;q3wd1;q3wG1250组健择紫杉醇1250175静脉静脉d1,d8;q3wd1;q3wAogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.健择联合紫杉醇：一线治疗肿瘤缓解及至事件时间(RECIST标准)N肿瘤缓解情况n(%)至事件时间中位(月)(95%CI)CRPRSDPDNERR(95%CI)DORTTPG1250组560(0.0%)25(44.6%)14(25.0%)11(19.6%)3(5.4%)44.6%(31.3,58.5)7.9(5.6,11.0)8.6(6.5,10.3)三阴140545035.7%4.5(2.8,9.3)6.0(1.4,7.3)非三阴42020136347.6%8.2(7.3,13.2)9.6(7.4,13.6)AogiK,etal.CancerChemotherPharmacol2010.卡培他滨联合伊沙匹隆三线治疗：两个大型III期研究的汇总046(JCO2007)：对蒽环类及紫杉类耐药的MBC048：既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的MBCC=卡培他滨；I=伊沙匹隆RugoH,etal.2008SABCSAbstract:3057.卡培他滨联合伊沙匹隆：三线治疗IC(n=191*)C(n=208*)ORR(%)3115PFS，中位(月)(95%CI)4.2(3.6-4.4)1.7(1.5-2.4)HR(95%CI)0.63(0.52-0.77)n=213**n=230**OS，中位(月)10.39.0(95%CI)(9.1-11.8)(6.7-10.6)HR(95%CI)0.87(0.71-1.07)*在046所有随机分组患者及048随机分组至病灶可测量患者中计算ORR及PFS.**所有随机分组患者。TNBC亚组的治疗结果RugoH,etal.2008SABCSAbstract:3057.C=卡培他滨；I=伊沙匹隆TNBC的治疗进展化疗蒽环类与紫杉类健择联合紫杉醇卡培他滨联合伊沙匹隆化疗联合抗血管生成剂紫杉醇联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗化疗联合EGFR抗体伊立替康联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗化疗联合PARP1制剂紫杉醇联合贝伐单抗O’ShaughnessyJ,etal.2009SABCSAbstract207.一线治疗：E2100(多中心、开放、随机、对照、III期研究)P(90mg/m2IV>1hqw×3w)+B(10mg/kgq2w)q4wP(90mg/m2IV>1hqw×3w)+安慰剂q4w多西他赛联合贝伐单抗一线治疗：AVADO(多中心、双盲、随机、对照、III期研究)O’ShaughnessyJ,etal.2009SABCSAbstract207.DB7.5=D(100mg/m2q3w)+B(7.5mg/kgq3w)DB15=D(100mg/m2q3w)+B(15mg/kgq3w)D(100mg/m2q3w)+安慰剂化疗联合贝伐单抗紫杉醇90mg/m2d1,8,15q4w；175mg/m2d1,8,q3w；多西他赛75-100mg/m2d1,8q3w健择1250mg/m2d1,8q3w卡培他滨1000mg/m2bidd1-14q3w长春瑞滨30mg/m2d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂(15mg/kgq3w或10mg/kgq2w)分层因素：化疗方案从诊断到第1次进展时间ER/PR状态A.Brufsky,etal.2011ASCO.Abstract#1010RIBBON-2研究亚组分析二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC可有PFS获益，OS有延长趋势A.Brufsky,etal.2011ASCO.Abstract#1010治疗化疗蒽环类与紫杉类健择联合紫杉醇卡培他滨联合伊沙匹隆化疗联合抗血管生成剂紫杉醇联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗化疗联合EGFR抗体伊立替康联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗化疗联合PARP1制剂伊立替康联合西妥昔单抗：II期研究入组标准病灶可测量的MBC既往接受过蒽环类和/或紫杉类化疗n=19，其中TNBC11例(58%)11例TNBC患者中，RR：18%，CBR：27%HobdayTJ,etal.ASCO2008Abstract1081.药物剂量(mg/m2)途径给药时间伊立替康80静脉d1,d8;q3w西妥昔单抗首剂400之后250静脉d1qw；q3w卡铂联合西妥昔单抗CareyLA,etal.2008ASCOAbstract1009.卡铂联合西妥昔单抗一线治疗二线治疗三线治疗PR14%31%17%PR在一、二、三线治疗中无差异CareyLA,etal.2008ASCOAbstract1009.疗效西妥昔单抗组%(n)(n=31)西妥昔单抗联合卡铂组%(n)(n=71)客观缓解率(RR)-18%(13)部分缓解(PR)6%-疾病稳定(SD)4%9%(6)临床获益率(PR+SD>6个月)10%27%(19)是否存在更好选择？肿瘤缓解情况TNBC的治疗进展化疗蒽环类与紫杉类健择联合紫杉醇卡培他滨联合伊沙匹隆化疗联合抗血管生成剂紫杉醇联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗化疗联合EGFR抗体伊立替康联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗化疗联合PARP1制剂化疗联合Iniparib：原理与基础PARP：多聚(ADP-核糖)聚合酶HR：同源性整合DNA损伤治疗联合PARP抑制剂能增强细胞毒，使更多细胞进入“不修复”通路TelliML,etal.ClinBreastCancer,2010;10(S1):E16-E22.Iniparib(BSI-201)联合化疗治疗TNBC研究多中心随机化Ⅲ期研究*健择1000mg/m2,IV,d1,8;卡铂AUC2,IV,d1,8Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至化疗+Iniparib组　IV期三阴性乳腺癌ECOGPS0-1允许稳定的CNS转移灶存在之前接受过0-2次化疗根据之前接受的化疗情况进行分层一线二/三线主要终点：OS,PFS两者之一达到即为阳性次要终点：ORR，安全性，耐受性,化疗+Iniparib组药代动力学*疾病进展后允许交叉至化疗+Iniparib组O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007与化疗组相比，化疗+Iniparib组不能显著延长PFS和OS(ITT人群)O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007化疗化疗＋Iniparib化疗化疗＋IniparibITT人群总缓解率两组相近N（%）化疗组（N=258）化疗＋Iniparib组（N=261）完全缓解4(1.6)5(1.9)部分缓解74(29)83(32)疾病稳定89(35)99(38)疾病进展62(24)62(24)不可评估29(11)12(4.6)疾病稳定＞6个月14(5.4)19(7.3)总缓解率，n(%)(95%CI)78(30)(25-36%)88(34)(28-40%)临床获益率，n(%)[CR+PR+SD(＞6月)]92(36)107(41)O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007研究结论根据预设标准，Iniparib联合化疗未能延长PFS或OS根据曾接受的治疗进一步探索性分析PFS、OS表明二、三线人群的疗效有潜在获益有待进一步研究确认Iniparib联合化疗组安全性得到确认，不良反应与化疗组相当为进一步明确哪些患者能从Iniparib获益，正在进行相关分子标记物分析O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007引发思考Ⅱ期研究结果令人振奋，Iniparib联合化疗对比化疗显著改善mTNBC患者的临床获益及生存情况，为何Ⅲ期研究结果却是阴性？化疗n=62Iniparib联合化疗n=61p缓解率％32520.02临床获益率％34560.01引发思考该Ⅲ研究与之前报道的Ⅱ期研究具有相似的入组条件，而且给药方案相同Ⅲ期研究入组患者更多(519vs.123)，OS和PFS为共同的主要终点Ⅲ期Ⅱ期TNBC519（100％）123（100％）年龄（岁）～53～53受累部位＞2～60％～65％一线～57％～59％无疾病间期（DFI）12-15月NR引发思考Ⅱ、Ⅲ期研究结果不一致，可能的原因：患者基线特征存在差异BRCA1相关乳腺癌具体例数不清楚基底样乳腺癌具体例数不清楚关于最佳联合化疗方案尚不清楚Ⅲ期研究中化疗组缓解率30%，PFS4.1月（与Ⅱ期研究相似）药物减量及停药情况在Ⅱ期研究中更多见研究启示Iniparib的作用有待进一步研究，目前来看，其临床疗效没有预期的好三阴乳腺癌亚型不可能是PARP抑制剂唯一的选择策略目前化疗仍是三阴性乳腺癌的主要治疗方式，传统的药物应该用于辅助治疗及转移性乳腺癌晚期三阴乳腺癌的治疗：内分泌治疗及针对HER2多度表达的特异性分子靶向治疗对其无效化疗仍是三阴性乳腺癌的主要治疗方式，目前无标准的化疗方案，健择联合治疗可使患者明显获益谢 谢