喹诺酮类药物的课件

第一节　喹诺酮类抗菌药第一节　喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents 2 简介简介 z 从1962年—1978年 z 合成十多万个化合物 z 十多种最常用的喹诺酮类药物 – 抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美 N HN N O O OH F 3 诺氟沙星　诺氟沙星　 z Norfloxacin z氟哌酸 N HN N O O OH F 4 结构和化学名结构和化学名 z 1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪 基）-3-喹啉羧酸 z （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7- （piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid） N HN N O O OH F 1 3 4 6 7 5 结构特点结构特点 N HN N O O OH F 哌嗪基 氟原子 二氢吡啶酮的药 效基本结构 6 发现发现--先导化合物先导化合物 z 1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid） – 具有新的结构类型的抗菌药 z用合成方法比用发酵法制备抗生素的价 廉 N NR7 R6 R8 O COOH R1 7 QSARQSAR（（定量构效关系）定量构效关系） z Quantitative structure-activity relationships are mathematical relationships linking chemical structure and pharmacological activity in a quantitative manner for a series of compounds. z Methods which can be used in QSAR include various regression and pattern recognition techniques. 8 定量构效关系使用的参数定量构效关系使用的参数 z试图在化合物的化学结构和生物活性之 间，用统计数学的方法建立定量的函数 关系 )(xfy = –1）生物活性参数 –2）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数 9 66--位取代基位取代基研究研究 z考查π、σm、σp、F、R、Es、MR等参 数，发现Es与生物活性有显著的相关 –n=8　R=0.989　 –S=0.108　Es(6)0=-0.66 1 3 4 6 7R N O O OH R R 10 66，，77，，88位单取代化合物位单取代化合物 1.25B79.3]1.02[B-I36.14.21Es-]-3.24[Es MIC 1lg 4(8) 2 4(8)(6) 2 (6) +++= –n=25　R=0.9789　S=0.205 –式中I为指示变量，当7位有取代基时I=1 –指出的最适条件为： –Es(6)=-0.65　 –B4(8)=1.84　I=1 1 3 4 6 7R N O O OH R R 11 对对77--位取代基进行考查位取代基进行考查 99.5I71.00.68π--0.24π MIC 1lg 77 2 +−= – n=22　R=0.94　S=0.24 – 最适的p值为-1.38 – 化合物AM715中哌嗪基的p值为-1.74 – F的Es值为-0.46 1 3 4 6 7R N O O OH R R 12 11--位位定量构效关系研究定量构效关系研究 2.004.10L]2-0.49[L MIC 1lg (1)(1) ++= z n=8　R=0.955　S=0.126　L(1)0=4.17 – 乙基的L=4.11，故为适当的取代基。 1 3 4 6 7R N O O OH R R 13 AM715AM715 z根据以上的结果，合成了在喹啉酮酸的 母核上 – 1-位 乙基 – 7-位 哌嗪 – 6-位 氟 N HN N O O OH F –lg（1/MIC） 预计值为6.38 实测值为6.63 14 合成合成 F NH2Cl C2H5OCH=C(COOC2H5)2 F NHCl O O O O -C2H5OH C2H5I F NCl O O O F NCl O O O H NaOH, CH3COOH NHHN N HN N O O OH F F NCl O O O H 15 理化性质理化性质 z 1，酸碱性 z 2，稳定性 z 3，鉴别反应 N HN N O O OH F 16 酸碱性酸碱性 z 在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶 z pKa1 6.34; z pKa2 8.75 N HN N O O OH F 17 稳定性稳定性 z Norfloxacin在室温下相对稳定 z 光照分解，可检出分解产物 z 脱羧 – 在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物 H2N N O O OH F N HN N O F N H H2N N O O OH F 18 鉴别反应鉴别反应 z叔胺反应 – 与丙二酸，醋酐反应显红棕色 z有机氟化物的鉴别反应 N HN N O O OH F 19 喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制 染色体 长度为1300µm 大小为2µm*1µm 细胞壁 RNA核心 DNA Gysase螺旋酶 喹诺酮类药物 高度卷紧 RNA核心 喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋 酶(gyrase)，从而影响DNA的正常 形态与功能达到抗菌目的。DNA是 以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体 内，如果不卷紧，则其长度远远超 过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中， 也无法进行正常的DNA复制、转录、 转运与重组。DNA螺旋酶的作用就 是使DNA保持高度卷紧状态。 20 21 X8 N R6 R7 R1 O- OOR5 与 DNA结合部位 与酶的结合部位与酶的结合部位 自动组装区 N HN N O O OH F 22 吸收吸收 z 口服吸收迅速 z 1～2小时， 达峰值 – 食物 延缓吸收 N HN N O O OH F 23 分布分布 z 体内分布较广 z 较好地进入泌尿生殖系统 – 能保持尿中浓度高于 MIC 值 N HN N O O OH F 24 TT1/21/2 z本类药物的血浆T1/2较长 – 如 Norfloxacin 4h – 多数药物可以8~12h 间隔给药 N HN N O O OH F 25 代谢代谢 z 3位羧基的葡萄糖醛酸结合物 z 哌嗪环 易被代谢， 代谢物活性减少 – 代谢物结构差别较大 z Norfloxacin 约30%以原药由尿排出 N HN N O O OH F 26 临床应用临床应用 z治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性 疾病 N HN N O O OH F 27 毒毒副作用副作用 z 1、与金属离子络合 – （Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+） z 2、光毒性 z 3、药物相互反应（与P450） z 4、其它 – 中枢毒性（与GABA受体结合） – 胃肠道反应和心脏毒性 z与化学结构相关 N HN N O O OH F 28 NorfloxacinNorfloxacin的构效关系的构效关系 可以引入氨基， 但活性有所影响 6位取代基对活性影响很重要， F>Cl>CN>=NH2>=H，F可比 H大30倍 以引入哌嗪基活性最好， 其次为二甲氨基、甲基 及卤素，可增大抗菌谱 可以被供电子基及吸电子基取代， 尚无规律可循，发现以F取代为最 佳，也可与N'形成环状取代基， 如吗啉环 1位由烃基,环烃基取 代增加活性，其中以 乙基、氟乙基环丙基 取代最佳 基本母核，它必须 与芳环或杂环骈合 氧及羧基对活性 是不可缺少的 N HN N O O OH F 1 2 3 45 6 7 8 29 喹诺酮类药物分类喹诺酮类药物分类--化学结构化学结构 N NR7 R6 R8 O COOH R1 z ①萘啶酸类 z ②噌啉羧酸类 z ③吡啶并嘧啶羧酸 z ④喹啉羧酸类 N NO O O COOH R1 R1 N N NR7 O COOH R1 N NR7 O COOHR6 30 常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物 萘啶酸 Nalidixic acid 吡咯酸 Piromidic acid 西诺沙星 Cinoxacin N N O O OH N N N N O O OH N O O OH O O 31 常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物 N N N O O OH F 培氟沙星 Pefloxacin N HN N O O OH F F 洛美沙星 Lomefolxacin N HN N O O OH F F 氟罗沙星 Fleroxacin 32 常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物 N HN N O O OH F 环丙沙星 N N N O O OH F O H 左氧沙星 33 34 主要学习主要学习内容 z重点药物 – 诺氟沙星 z喹诺酮药物的构效关系 z喹诺酮药物的结构与毒性 z定量构效关系的研究 N HN N O O OH F 35 z谢谢！ 第一节　喹诺酮类抗菌药 简介 诺氟沙星 结构和化学名 结构特点 发现-先导化合物 QSAR（定量构效关系） 定量构效关系使用的参数 6-位取代基研究 6，7，8位单取代化合物 对7-位取代基进行考查 1-位定量构效关系研究 AM715 合成 理化性质 酸碱性 稳定性 鉴别反应 喹诺酮类药物的作用机制 吸收 分布 T1/2 代谢 临床应用 毒副作用 Norfloxacin的构效关系 喹诺酮类药物分类-化学结构 常用喹诺酮类药物 常用喹诺酮类药物 常用喹诺酮类药物 主要学习内容