脱发发病机理与防治药物新进展_韩向

脱发发病机理与防治药物新进展_韩向 DOI:10.14066/j.cnki.cn21-1349/r.2001.03.019第18卷　第3期2001年5月 沈　阳　药　科　大　学　学　报JournalofShenyangPharmaceuticalUniversity Vol.18　　No.3May2001　p.223 文章编号:1006-2858(2001)03-0223-05 脱发发病机理与防治药物新进展 韩向晖,李经才 (沈阳药科大学药学系,辽宁沈阳　110016) 摘要:近年由于细胞分子生物学的发展,两类常见脱发病—斑秃和脂溢性脱发的病理病因和治疗 药物有重大进展。斑秃的发病与免疫、细胞因子、神经内分泌有关,局部免疫治疗和应用免疫抑制剂FK506是治疗斑秃较为理想的方法。脂溢性脱发受遗传和雄激素双重影响,5-α还原酶抑制剂和米诺地尔是目前较好的治疗药物。中医从整体出发,分析脱发的病理病机,开发出一系列有效的治疗方剂。采用中西医结合治疗脱发具有广阔前景。关键词:斑秃;脂溢性脱发;发病机理中图分类号:R96　　　文献标识码:A 　　脱发(alopecia)是临床常见疾病,随着生活水平的提高,人们对美容美发的要求日益迫切,现代医学和祖国传统医学对此的研究也越来越受到重 视。脱发可分为斑秃、脂溢性脱发、化疗性脱发、老年性脱发等类型,其中以斑秃和脂溢性脱发发病率最高,现从发病机理和防治药物对这两类常见脱发的国内外研究现况作一概述。 乳头中出现黑素颗粒等多种毛囊组织学形态改变[3],这些病理变化与斑秃患者皮损处的病理表现相一致。Hoffman等人研究发现IL-1在斑秃的发病机制中起着重要的作用,而毛球内IL-1RA和IL-1受体的存在可能是人毛乳头细胞调节皮损处IL-1水平的主要机制。体外毛囊培养实验表明,毛囊分泌的肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子Ⅰ型(IGF-Ⅰ)能够刺激毛囊生长,阻止毛囊进入退行期,在调节毛囊生长和毛发生长周期中起重要的生理作用[5]。由此可见斑秃的发病可能与某种或某几种细胞因子的缺乏或水平过高有关。另外,斑秃的发病机理还与神经内分泌有关。最新研究发现皮肤神经、神经营养因子、神经肽均可作用于毛囊,调控毛囊的增殖、分化和凋亡。有实验证明,斑秃患者皮损处毛囊肽能神经纤维分布异常[6]。 1.2　脂溢性脱发(androgenicalopecia,AGA)脂溢性脱发又称雄激素性脱发、男性型脱发。好发于男性青壮年,具有遗传易感性还受雄激素的影响。据报道约70%以上的脂溢性脱发患者有明显的家族病史,近年研究表明,AGA属于常染色体显性基因遗传,具有遗传易感性的人易脱发。经典的Hamilton人类试验模型证明雄性激素在AGA发病机理中起着至关重要的作用,即使有遗传易感性但无雄激素也不能发病。睾酮是体内主要的雄激素,它经5-α还原酶(Ⅰ型、Ⅱ型)转化为二氢睾酮(DHT),后者可引起终毛向毫毛转变,最终导致秃发。Airoldi通过荧光法对5-α [4] 1　发病机理 1.1　斑秃(alopeciaareata) 大量实验证据表明,斑秃是一种与自身免疫有关的毛发疾病。斑秃患者皮损处毛囊周围T 淋巴细胞浸润和毛囊上皮、毛球部毛母质细胞上两类主要组织相容性抗原(MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ抗原)、细胞间粘附因子-1(ICAM-1)的异常表达是其病理标志。Gilhar等利用严重联合免疫缺陷病(severecombinedimmunodeficiencydisease,SCID)小鼠研究进一步证实斑秃是由能够识别毛囊抗原的T淋巴细胞介导发生的。Christina等人利用T细胞克隆技术研究发现,斑秃患者皮损处T细胞通过释放γ干扰素(IFN-γ)和α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制角化细胞生长和毛囊上皮细胞增殖,从而影响毛发生长[2]。此外,有多种与免疫调节有关的细胞因子与斑秃的病理过程密切相关。Philpott通过体外实验发现,白介素-1α(IL-1α)、白介素1-β(IL-1β)、α肿瘤坏死因子(TNF-α)可导致真皮乳头凝缩、毛母质细胞空泡化、毛球及内毛根鞘异常角质化、毛囊黑素细胞破裂和真皮 收稿日期:2000-07-21 [1] 还原酶同工酶定位发现,在患者脱发区枕部、颞额部、头顶部位头皮的毛囊外毛根鞘、内毛根鞘、毛球部位等处,5-α还原酶分布多、活性较高[7]。Obana等通过动物实验发现,睾酮还可以通过诱导毛乳头细胞中的抑制因子和触发毛囊上皮产生抑制物的生长因子来抑制毛囊上皮细胞,从而影响毛发生长。此外AGA患者血清中的另一类激素脱氢表雄甾酮硫酸盐(DHEA)水平高于正常人,而DHEA可以抑制腺苷酸环化酶活性,使毛囊变小[9]。 [8] 耐受性好[14]。RU58841是一种新型的非甾类抗雄激素药物。Brouwer等人研究发现被移植了人类头皮的睾酮模型裸鼠局部应用RU58841可引起毛发周期重新启动,毛发生长速率显著升 高[15],而RU58841可能通过抑制雄激素受体活性来发挥作用。米诺地尔擦剂是目前美国FDA唯一批准上市的治疗秃发的非处方药。实验证明2%～5%米诺地尔均可促进雄激素性脱发患者头发再生且能阻止脱发,其中以5%米诺地尔疗效最好[16],长期外用该药安全性高,不会产生严重的副作用。毛囊体外培养实验表明,米诺地尔促进毛发生长是直接刺激毛囊,促进毛囊上皮生长的结果[17]。最新研究又发现米诺地尔还可能通过对毛乳头细胞中的血管内皮生长因子(VEGF)的向上调节作用,而促进毛发生长[18]。 2　防治药物 2.1　斑秃的局部免疫疗法及相关药物治疗斑秃的治疗方法有局部免疫疗法、系统免疫疗法、光化学治疗、光动力学治疗和免疫调节剂治疗等,其中局部免疫疗法和免疫调节剂因其疗效肯定、副作用小而被广泛使用。局部免疫治疗又称接触致敏疗法。1976年Rosenberg等人开创了局部免疫治疗,即将接触致敏剂如二硝基氟苯、二苯环丙烯酮(DPCP)、二丁基酯角鲨烯酸(SADBE)等外用于秃发区,激发接触性过敏反应[10]。致敏剂以DPCP最常用,该方法治疗斑秃的有效率通常在50%以上,但停药后仍有复发的可能。FK506是一种强效T细胞免疫抑制剂,是从tsukubaensis链霉菌中产生的大环内酯类抗生素,局部外用可直接刺激毛囊,促进头发再生[11]。Mcelwee等利用Dundee实验秃毛大鼠模型,也证实不同浓度FK506局部外用可使大鼠体毛再生,毛囊炎症浸润明显减轻。由于FK506局部外用,可避免环孢菌素(CSA)等系统免疫调节剂造成的对整体免疫系统的抑制,因此有望成为新型治疗斑秃的药物。2.2　5-α还原酶抑制剂及相关药物治疗脂溢性脱发 随着人们认识到DHT是体内一种对头发产生负性作用的激素,而5-α还原酶抑制剂可阻断睾酮转化为DHT,因此5-α还原酶抑制剂就成为治疗脂溢性脱发新的研究热点。非那甾胺是目前唯一用于临床的5-α还原酶抑制剂。实验证明非那甾胺可通过抑制头皮内5-α还原酶(Ⅱ型)抑制睾酮向DHT转化,降低脱发区头皮的DHT,促进毛发生长[13]。临床报道口服非那甾胺1mg/日,一年内有48%的病人头发再生,二年内有66%的 病人头发再生,且治疗剂量的非那甾胺副作用小、 [12] 3　中医药研究现况 3.1　斑秃的病理及处方 中医认为“发为血之余,发为肾之主”,头发稀疏或干枯不荣多为精血、肝肾不足之证。斑秃又称“油风、鬼剃头”,中医学者认为,斑秃是因肝肾虚亏、精血不足,不能随气上营皮肤,以致腠理不固,毛孔张开,风邪乘虚而入,风盛血燥,发失所养,发枯而脱,此外,情志不遂、气血失调也与本病发生有密切关系。临床上将斑秃辨证分型为:(1)血热生风型。治以清热凉血、滋养肝肾为主,常用的药物有:生地、侧柏叶、当归、桑椹子、麦冬、丹皮等。(2)肝肾不足型。治以补肝益肾、滋养精血为主,常用药物有:制首乌、菟丝子、人参、熟地、枸杞子、当归等。(3)血瘀毛窍型。治以活血化瘀、疏通经络为主,常用药物有:赤芍、丹参、川芎、桃仁、红花、川椒、生姜等。 目前临床中医治疗斑秃多采用复方,以中医理论为指导,辨证论治,通过自拟处方或专方加减,采用内服、外治或内外兼治等形式治疗斑秃取得较好疗效。 中医根据斑秃的病因病机,从整体出发,通过内服中药以达治本之功效。近年临床治疗斑秃的内服中药复方主要有:黑发再生丸(首乌、当归、桑椹、女贞子、山药、菟丝子、枸杞、川芎、天麻、木瓜)治疗斑秃50例,治疗肝肾不足型总有效率为93.3%;血瘀毛窍型总有效率为75%;养真生发冲剂(制首乌、熟地、生黄芪、漂白术、当归、川芎、枸杞、白芷、北防风)治疗斑秃251例,治愈 [21] [20] [19] 率为90.2%;归乌合剂口服液[22](当归、制首乌、女贞子、黄芪等)治疗斑秃60例,总有效率88.3%;神应养真丹加味[23](全当归、川芎、白芍、熟地、菟丝子、羌活、天麻等)治疗斑秃68例,67 例痊愈。 中医还采用外用中药治疗,以治标为目的,针对病患部位局部用药。这类疗效较好的复方有:油风洗方[24](忍冬藤、木鳖子、防风、生姜、花椒、苦参等用95%酒精浸泡而成)治疗斑秃60例,总有效率95%;速效克秃生发精(人参、制首乌、毛姜、旱莲草、红花、鲜侧柏叶等)治疗斑秃882例,总有效率为94.56%;生发精擦剂(人参、当归、赤芍、川芎、制首乌、巴戟天、羌活、蛇床子等)治疗斑秃137例,有效率为83.94%。 中医临床还以中药内服与外用配合治疗斑秃,起到标本兼治的作用。这类复方有:内服神应养真汤[25](天麻、羌活、当归、白芍、菟丝子等)外用自拟育发剂(干姜、侧柏叶、红花等)治疗56例,总有效率为100%;外搽中药酒精浸剂(红花、干姜、当归、赤芍、生地、侧柏叶)同时内服养血生发胶囊治疗斑秃55例,总有效率92.7%;内服生发饮[26](熟地、首乌、元参、黑芝麻、山药、女贞子、旱莲草等)外用生发液(硫磺、补骨脂、生姜丝、辣椒、铁锈末用白酒浸泡)治疗斑秃50例,总有效率96%。 另外,针灸、按摩、气功等疗法均可配合药物使用,起到辅助治疗作用。3.2　脂溢性脱发的病理及处方 中医称脂溢性脱发又为“蛀发癣、发蛀脱发”。中医学者认为,脂溢性脱发或因先天肝肾不足,发失所养而落;或因素体血热,血热生风,瘀阻毛窍;或因饮食不节,脾失运化,湿热内蕴,上蒸颠顶,侵蚀发根,气血不畅而致毛发脱落。临床上将脂溢性脱发辨证分型为:(1)血热风燥型。治以清热凉血、祛风润燥为主,常用药物有生地、丹参、丹皮、赤芍、当归、黑芝麻、元参、防风等。(2)湿热内蕴型。治以清热祛湿、健脾生发为主,常用药物有泽泻、猪苓、茯苓、白术、生地、生山楂、旱莲草、白花蛇舌草等。(3)血虚风燥型。治以养发乌发、润燥止痒为主,常用药物有首乌、熟地、菟丝子、桑椹、女贞子、当归、丹参等[19]。 临床上常采用口服和外用中药复方治疗该病,发挥补肝益肾、活血养血、清热祛湿、祛风止痒之功效。近几年临床疗效较好的复方有:中药益 发制剂[27]治疗脂溢性脱发576例,痊愈率58.2%,有效率97.1%;全方由益发A口服液(制首乌、女贞子、黄芪、山楂、蒲公英、甘草等)和益发B外用酊(刺五加、人参叶、川椒、侧柏叶、川芎、冰 片)组成。生发汤[28](熟地、枸杞子、黄芪、党参、茯苓、白术、丹参等)治疗脂溢性脱发79例,总有效率为91.67%;治秃生发饮(黑芝麻、制首乌、墨旱莲、黄精、生地、熟地、女贞子、侧柏叶等)治疗脂溢性脱发105例,总有效率为86.71%;去脂冲剂(宣木瓜、桑白皮、黄芩、黄柏、山栀、玉竹、山楂等)治疗脂溢性脱发110例,总有效率为84.5%;自拟洁肤饮(桑椹、女贞子、旱莲草、白花蛇舌草、菟丝子、生山楂)治疗脂溢性脱发85例,总有效率79.91%;萌发酊(浮萍、青蒿、蔓荆子、桑叶、侧柏叶、墨旱莲、生首乌)外搽患处治疗脂溢性脱发68例,有效率为97.1%。 [30] [29] 4　展望 无论斑秃还是脂溢性脱发的发病,都是多因素综合作用的结果,既包括遗传、免疫调节也涉及到体内激素、细胞因子和生长因子、神经肽和神经营养因子等方面的变化。随着生物技术的发展,预防和治疗脱发病已进入分子和基因水平。目前,应用细胞因子、生长因子、神经肽和神经营养因子等局部治疗和毛囊基因治疗具有巨大潜力。许多实验都证实了细胞因子对化疗性脱发有预防和治疗作用,而毛囊基因治疗则是将具有治疗性基因物质整合到毛囊细胞中,使毛囊细胞不断产生治疗物质,针对特异靶位发挥作用。 中药复方具有疗效确切、副作用小等优点,在中医理论的指导下,从整体出发,调节机体的阴阳平衡,标本兼治,已取得较好的临床效果。但目前中医药对脱发病的研究多局限于临床疗效考察,实验研究方面开展得较少,加强中医药皮肤毛发病理模型和实验方法的研究仍十分必要,而对中药及其复方进行筛选,揭示其作用机理,开发出更安全、有效的中药单方和复方已成为主要的研究方向。 发挥祖国中医药的优点,采取中西医结合治疗和预防脱发具有广阔的前景。首先,现代医学对脱发病理变化、发病机理的深入揭示,为中医临床辨证论治提供更科学的治疗依据。根据中药整体调节、副作用小,西药专一性强的特点,采取中药复方内服、西药局部外用的方法,将会取得更好 226　　　沈　阳　药　科　大　学　学　报 235-236. 第18卷 疗效。其次,进一步从激素、细胞因子和生长因子、免疫学、血液流变学等方面对中草药进行机理研究,筛选出特异作用于不同环节的活性成分,并且研究和开发新的经皮透入和基因转入配方和方 法,使活性成分在毛囊内有效、持续地释放,从而达到根治脱发的目的。参考文献: 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Advancesinthepathologyandpharmacologyof alopecia HANXiang-hui,LIJing-cai (DepartmentofPharmacy,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang　110016,China)Abstract:Beingtheprogressesofbiologicalmedicineinrecentyears,itachievedthepossibilitytoelucidatethepathogenesisandtodevelopnewdrugsofalopeciaincellularandmolecularlevel.ThetraditionalChi-nesemedicine,whichattachesimportancetotheinfluenceofenvironmentalandpsychicalfactortoalopecia,haspromotedgreatachievementinprescriptiontreatmentforalopecia.Thispaperreviewedtheprogressintherecentstudyofthemostcommonbaldness-alopeciaareataandandrogenicalopeciaonthepathogenesisandtreatmentbytraditionalChinesemedicineandwesternmedicinerespectively.Keywords:alopeciaareata;androgenicalopecia;pathogenesis 学校介绍 科　研　工　作 沈阳药科大学是我国高等药学教育和科研的中心之一。学校在药物制剂新剂型及固体制剂的理论研究与开发研究;在中药天然药物的活性成分研究和质量控制;在药物代谢和药物动力学研究等领域均处于国内领先水平。近几年来学校承担国家、省、市纵向科研课题370余项,获纵向科研经费1400余万元,其中,高水平的纵向课题如国家自然科学基金22项,“九七三”项目1项,国家攻关项目23项;获新药证书40余个,申请专利70余项,已在国内外有影响的杂志发表论文3000余篇,鉴定成果90余项,获国家、省(部)、市科技发明、科技进步奖80余项次;出版专著40余部。学校设有国家科技部国家中成药工程技术中心、新药安全研究重点实验室(筹建)、原国家医药管理局天然药物工程技术研究中心、原国家医药管理局新药研究管理中心沈阳药物动力学与药物代谢重点实验室、沈阳中药质量重点实验室;学校基础研究与应用研究并举。近年来学校的科技成果源源不断地输送到医药企业,80%以上研究成果投放工业化生产,收到了较好的经济效益与社会效益。