乳腺癌治疗药物的新进展

世界临床药物WRLDCUNICALDRUGS『中图分类号1R．978．1『文献标识码1B『文章编号11001—8247(2003)05-303-03编者按：近年治疗乳腺癌的新药大量涌现。预示了乳腺癌治疗水平的进一步提高。目前有哪些新药受到临床的青睐?它们各有什么优缺点?最新的临床研究对其评价如何?本文将一一对此作出回答。前，用于治疗乳腺癌的药物l接近30种，约一半药物是在过去10年注册上市的，其中10种为近5年内上市的。目前，乳腺癌的死亡率有所降低，空前活跃的药物开发也预示了乳腺癌治疗水平的进一步提高。近期研究显示，对于晚期乳腺癌患者，在标准的一线蒽环类药物化疗后，联用卡培他滨(capecitabine)与多西他赛(docetaxe1)，在改善患者存活率方面优于多西他赛单用。然而，许多肿瘤学专家对将这一作为新的标准治疗提出了质疑，因为这种药物联用方案用于缓解症状具有毒副作用，而且有关疗效也尚未得到进一步验证。目前临床有4种细胞毒药物，从而大大提高了临床治疗药物的选择。但对于晚期乳腺癌患者，仅紫杉烷类的多西他赛这一种药物的疗效超过蒽环类药物，然而多西他赛并未能提高患者的存活率。有研究显示，在早期乳腺癌患者中，用辅助药物多西他赛替代5-氟尿嘧啶，并与多柔比星(doxorubicin)和环磷酰胺联用，可使生存率提高约5％，但由于药物引起的中性粒细胞减少，患者发生败血症的危险增加。紫杉醇(paclitaxe1)作为辅助治疗并未在晚期乳腺癌患者的治疗中显示出超越常规化疗的益处，未能达到人们最初对其的期望。早期研究结果表明，在联用多柔比星一环磷酰胺后继续给予紫杉醇治疗，患者存活率稍有提高(18个月随访为95％对93％)，但随着时间的延长这种益处并未能得到进一步的提高，而且此结果也尚未在其它类似的研究中得到证实。卡培他滨为一种口服氟嘧啶类前体药物，经胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶激活成为5-氟尿嘧啶，而此酶在癌组织中的活眭较其在正常组织中的活性为高，具有特异性。卡培他滨有效且耐受性良好，不会引起明显的脱发，且同多西他赛等药物一样有效，但其用于乳腺癌治疗的早期维普资讯http://www.cqvip.com世界临床药物驰RI，DCL[N[CALDRUGS开发并不理想，尚未进行合适的研究。长春花属生物碱长春瑞滨(vinorelbine)的情况与卡培他滨相似。这两种药物主要作为二线或三线症状缓解药物使用。有关卡培他滨的进一步研究目前正在进行。对于晚期乳腺癌患者，上述新药为缓解症状提供了新的选择，但对存活率的提高无确切作用。对于早期乳腺癌患者，多西他赛用于辅助治疗似乎令人鼓舞，但其日益增加的长期毒性及昂贵的联合化疗费用相对于患者所能从中获得的极微的疗效，则难负．会给一^种得不偿失的感觉。相关链接：●多西他赛(docetaxe1)由安万特公司研制，商品名为泰索帝(Taxotere)，适应证为乳腺癌和非小细胞癌。●依西美坦(exemestane)由法玛西亚公司研制，2000年首次在德国、英国等欧洲国家上市，为口服芳香酶抑制剂，用于雌激素相关的肿瘤及绝经后妇女的乳腺癌治疗。●氟维司群(fi~lvestranO由阿斯特拉公司研制，2002年首次在美国上市。适用于先前使用激素治疗的绝经后妇女的雌激素受体阳性的转移性乳腺癌的治疗。●群司珠单抗(trastnzumak)由上海罗氏公司研制，商品名为赫赛汀(Herceptin)，适用于HER-2过度表达的转移性乳腺癌治疗。●帕米膦酸盐(pamidrouate)由诺华公司研制，商品名为阿司达(Aredia)，适用于肿瘤引起的高钙血症。●阿那曲唑(anastrozole)由阿斯利康公司研制，商品名为瑞宁得(Arimidex)，适应证为绝经后妇女的晚期乳腺癌治疗。近30年来，他莫昔芬(tamoxifen)几乎一直是乳腺癌内分泌治疗的金标准。与化疗相比，内分泌治疗的新进展更具有重要的意义。第三代芳香酶抑制剂阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(1etrozole)和依西美坦(exemestane)能抑制与雌激素合成有关的芳香酶。这些药物较其母体化合物具有更强的活I生和特异性，在绝经后妇女中，能使循环中的雌激素浓度降低至可水平以下，而其在绝经前妇女中的作用则较为复杂，并且禁用于卵巢仍具有功能的妇女。对于晚期乳腺癌患者，这些药物作为继他莫昔芬之后的二线治疗，较甲地孕酮更有效。更重要的是，来曲唑和阿那曲唑作为一线治疗，目前已显示出优于或至少等同于他莫昔芬的疗效。肿瘤较大的老年患者术前服用阿那曲唑4个月，肿瘤体积可较使用他莫昔芬有更明显的缩小，患者乳腺保留的机会更大。这种疗效在少数伴有表皮生长因子受体2003Vo1．24No．5(EGFR)和(或)人表皮生长因子受体-2(HER-2)过度表达的患者中最为明显。目前至少有10项有关芳香酶抑制剂的研究正在进行中，包括与他莫昔芬的直接比较研究、与他莫昔芬的联合使用研究及贯序疗法研究。ATAC研究即为单用阿那曲唑、单用他莫昔芬或两者合用的疗效研究。目前该研究已发现阿那曲唑组患者的复发率低于他莫昔芬组。虽然差异较小，但具有统计学意义(3年无复发率分别为89％和87％)。对于雌激素和孕酮受体阳性的肿瘤患者E述疗效则更为明显。与他莫昔芬相比，阿那曲唑可降低子宫内膜癌(0。5％对0．1％)和血栓栓塞事件(2．1％对3．5％)、潮红、体重增加、阴道出血和溢液等的发生率。而更具有深远意义的是，阿那曲唑还具潜在的乳腺癌预防作用。与他莫昔芬相比，接受阿那曲唑治疗的患者对侧乳腺癌的发生率较低。上述发现尽管给人以希望，但只是初步结果，中位随访期仅为31个月，且尚无存活率方面的有价值的研究数据。使用阿那曲唑的患者中，骨骼肌肉系统疾病如骨折更为常见，提示阿那曲唑引起的骨质丢失危险性增加。尚未见有关第三代芳香酶抑制剂的5年耐受性资料。芳香酶抑制剂作为一线辅助治疗似乎已不再遥远，但雌激素深度抑制对骨代谢、血脂及认知功能的长期效应尚不清楚。对于除耐受性差或血栓栓塞患者外的绝大多数绝经后乳腺癌患者，目前他莫昔芬仍然是临床的标准治疗药物。在绝经前患者中，黄体激素释放激素(LHRH)类似物布舍瑞林(buserelin，未注册用于乳腺癌)或戈舍瑞林维普资讯http://www.cqvip.com世界临床药物蟹嚣蜀唾孵RLDCUNICALDRUGS(goserelin)与他莫昔芬合用，相对于其各自单独使用，能提高应答率和存活率。目前正在对这些药物的辅助治疗作用进行评价。氟维司群(fulvestrant)为一种抗雌激素药物，不同于他莫昔芬的是，该药能下调雌激素受体而无部分激动活性。对他莫昔芬治疗失败的患者，氟维司群具有临床疗效，但其长期作用尚未确定。I群司珠单抗和其它信号转导抑制剂群司珠单抗(trastuzumab)为一种针对HER-2受体胞外域的人源化单克隆抗体，约25％乳腺癌的预后不良与该受体的过度表达有关。一项关于伴有HER-2过度表达的晚期乳腺癌患者的研究显示，化疗中(多柔比星一环磷酰胺或紫杉醇)加入群司珠单抗，能增加肿瘤缓解率(50％对32％)，延长有效期(中位9．1个月对6．1个月)，增加中位存活期(25．1个月对20．3个月)。对晚期乳腺癌患者能产生这样的效果，对于一种新药来说实属罕见。群司珠单抗一般耐受性良好，但同多柔比星合用时，患者可出现心功能不全(通常是可逆的)。建议该药与紫杉醇合用，也可用多西他赛替代。据报道，其与长春瑞滨合用具有较高的肿瘤消退率。单用群司珠单抗作为晚期乳腺癌的—线治疗也是有效的，肿瘤消退时间持续1年以上，且毒性低。各项研究的关键是，群司珠单抗仅对免疫组织化学法或者荧光原位杂交(FISH)基因扩增检测显示超过度表达(也称3+)的肿瘤患者有效。而群司珠单抗作为辅助治疗的潜力则是另一个重要问题，4项相关研究正在进行之中。然而已获得重要的原则性证据：对信号转导途径中特定部位的靶向治疗，可使乳腺癌患者出现具临床意义的肿瘤消退。双膦酸盐类的氯膦酸盐(clodronate)和帕米膦酸盐(pamidronate)能降低骨转移以及高钙血症、疼痛和骨折等的发生率，且已成为晚期乳腺癌辅助化疗的标准疗法。伊拜膦酸盐(ibandronate)和唑来膦酸盐(zoledronete)的作用更强，且具有同样的临床疗效，其作用是否优于早先开发的同类药物还未得到证实。目前氯膦酸盐仅作为辅助治疗药。德国的一项小型研究显示可使存活率提高，骨转移甚至内脏转移减少。但芬兰的一项小型研究却未见骨转移减少，相反，在非骨骼系统中肿瘤复发的危险I生增高，存活率下降。2002年，一项大型的安慰剂对照研究表明，服用氯膦酸盐2年能显著降低死亡率(5年为83％对79％)和治疗期间骨转移的发生，但对非骨转移则无效。对较新药物的长期作用需要进一步的研究，特别是芳香酶抑制剂的骨质减少作用是个棘手的问题。已经证明对于早期乳腺癌患者，在其它辅助治疗中加用氯膦酸盐，能明显改善存活率。这种新方法是否会成为标准治疗?如果以评价辅助化疗和内分泌治疗所采用的同一标准，那么答案将是肯定的。I结论●_1．．．．．．．．．．．．．．．．．．．一近年来治疗乳腺癌新药的涌现，使患者预后得到改善。用多西他赛辅助治疗可进一步提高患者的存活率。但是新近开发的一些新药，权衡其疗效与复杂性、毒性和费用等方面的利弊，则显得更为出色。在内分泌治疗中，第三代芳香酶抑制剂正改变着治疗的标准：在晚期乳腺癌患者中，可能比他莫昔芬更有效，即使作为辅助治疗也类似。目前研究还显示，使用双膦酸盐类药物辅助治疗可提高患者的存活率。单克隆抗体群司珠单抗对于HER_2超过度表达的肿瘤患者能增强化疗的疗效。这就给人们以希望，目前进八研究的新一代口服信号转导抑制剂将会改善化疗和内分泌治疗的疗效。随着这些药物的应用，靶向疗法的开发正越来越成为重要的目标。『收稿日期：2002-I2—171维普资讯http://www.cqvip.com