acs的抗血小板和

null急性冠状动脉综合征的 抗血小板和抗凝治疗 急性冠状动脉综合征的 抗血小板和抗凝治疗 广州医学院第二附属医院心内科 陆东风急性冠状动脉综合征 （ACS）急性冠状动脉综合征 （ACS）不稳定性心绞痛 无Q波性心肌梗死 急性Q波心肌梗死 心源性猝死动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/ 裂隙和血栓形成心肌梗死 缺血性中风/TIA 严重的 下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛 间歇性跛行不稳定性 心绞痛}ACS*ACS, 急性冠脉综合征; TIA, 一过性脑缺血发作急性冠脉综合征的病理生理学急性冠脉综合征的病理生理学Fuster V et al NEJM 1992;326:310–318 Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II–38, II–46脂质池 巨噬细胞 内部 张力 外部切变力裂隙大裂隙小裂隙Mural 血栓 (不稳定性心绞痛/ 非Q波性心肌梗死)阻塞性血栓 (Q波性心肌梗死)动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓动脉粥样硬化血栓形成的样例美国因急性冠脉综合征住院例数美国因急性冠脉综合征住院例数急性冠脉综合征每年住院人次达150 万 不稳定性心绞痛心肌梗死 (Q波性和无Q波性)Cairns J et al Can J Cardiol 1996;12:1279–1292750,000住院人次750,000住院人次欧洲急性冠脉综合征调查 The ENACT study欧洲急性冠脉综合征调查 The ENACT study1999年17个欧洲国家3092例急性冠脉综合征(ACS)患者的记录显示: 46% 的住院原因为不稳定性心绞痛 / 无ST段抬高的心肌梗死 39%的住院原因为肯定的心肌梗死 14%的住院原因为疑有ACS 总体上，不稳定性心绞痛与心肌梗死的比率为 1.2 / 1，所有欧洲国家均相似 尽管进行了治疗，然而入院时诊断为不稳定性心绞痛的患者中，9% 进展至肯定的心肌梗死Fox KA et al Eur Heart J 2000;21:1440–1449不稳定性心绞痛和无ST段抬高心肌梗死患者的临床转归 The PRAIS-UK study不稳定性心绞痛和无ST段抬高心肌梗死患者的临床转归 The PRAIS-UK study全英56个中心共 1046 例患者随访6月 (1998–1999) 入院临床诊断: 95% 为不稳定性心绞痛 5% 为无ST段抬高的心肌梗死 住院期间 6 月 死亡 (%) 1.5 7.4 新发的心肌梗死 (%) 3.9 7.3 中风 (%) 0.5 1.5 心力衰竭 (%) 8.0 12.6 不稳定性心绞痛再入院 (%) 3.2 17.0 Collinson J et al Eur Heart J 2000;21:1450–1457转归不稳定性心绞痛和无Q波性心肌梗死目前内科处理不稳定性心绞痛和无Q波性心肌梗死目前内科处理 急性期治疗 吸氧，卧床休息，心电图监测 抗血小板治疗 (波立维，阿司匹林) 肝素 / 低分子肝素 / 水蛭素 硝酸甘油 ß - 受体阻滞剂 维持治疗 抗血小板治疗 (波立维，阿司匹林) ß - 受体阻滞剂Task Force Eur Heart J 2000;21:1406–1432不稳定性心绞痛的治疗 降低死亡或心肌梗死的总体作用不稳定性心绞痛的治疗 降低死亡或心肌梗死的总体作用Granger CB. In: Califf RM (Ed) Acute Coronary Care. Mosby, Philadelphia, PA,1995; Chap 42根据随机临床试验数据库阿司匹林 4 3114 肝素 4 1547 ß – 受体阻滞剂 5 4700 溶栓治疗 12 2376 钙拮抗剂 5 956 早期PTCA 1 1473病例数试验数治疗 死亡或心肌梗死的 危险度变化％(95% CI)-100-50050升高 >< 降低抗血小板治疗在 不稳定性心绞痛和无Q波性心肌梗死中的作用抗血小板治疗在 不稳定性心绞痛和无Q波性心肌梗死中的作用动脉粥样硬化血栓形成是可累及冠状动脉、脑动脉和周围动脉循环的共同病变 不稳定性心绞痛/无Q波心肌梗死（MI）是动脉粥样硬化血栓形成病变进展的典型例证之一 在与不稳定性粥样硬化斑块破裂相关的血栓形成中,血小板起着关键的作用 血管镜检查结果表明，富含血小板的血栓形成导致不稳定性心绞痛的发作 因此，抗血小板治疗是公认的长期治疗的基础Théroux P et al Circulation 1998; 97:1195–1206抗血小板治疗的有效性 抗血小板研究者协作组抗血小板治疗的有效性 抗血小板研究者协作组Antiplatelet Trialists’ Collaboration BMJ 1994;308:81–106MI史 11 1331/9677 1693/9914 25% (4) 急性MI 9 992/9388 1348/9385 29% (4) 中风/ TIA史 18 1076/5837 1301/5870 22% (4) 不稳定性心绞痛 7 182/1991 285/2027 试验种类有数据的 试验数抗血小板 经校正 的对照组优势比和可信区间 (抗血小板:对照组)危险降低% (SD)MI, 中风, 或血管性死亡00.51.01.52.0抗血小板 治疗优越抗血小板 治疗差劣TIA, 短暂脑缺血发作null血小板激活通道血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白结合位点ADP凝血酶血小板nullASA对不稳定型心绞痛的作用Lewis et al, N Engl J Med 1983;309:396-403Theroux et al, N Engl J Med 1988;319:1105-11 Cairns et al, N Engl J Med 1985;313:1369-75 RISC Group, Lancet 1990;336:827-30死亡或 MI安慰剂ASA不用ASAASA安慰剂ASA安慰剂ASAN = 641 625 279 276 118 121 397 399* P=0.0005* P=0.008* P=0.012* P<0.000110.15.0*12.96.2*11.93.3*6.5*17.1不稳定心绞痛患者长期服用阿司匹林减少死亡和MI的疗效 不稳定心绞痛患者长期服用阿司匹林减少死亡和MI的疗效 Wallentin LC et al JACC 1991;18:1587–15930.000.050.100.150.200.25036912月死亡或MI的可能安慰剂ASA 75 mg1年后的危险比 0.52 95% Cl 0.37–0.72 (p=0.0001)ADP受体拮抗剂的作用ADP受体拮抗剂的作用波立维是一种先进的ADP受体拮抗剂，通过拮抗ADP的作用从而抑制血小板积聚 波立维的适应证：用于具有中风史、MI或周围动脉疾病的患者，以降低动脉粥样硬化血栓形成事件。是目前唯一被证明能够防止动脉粥样硬化血栓形成临床表现的药物(CAPRIE) 波立维比阿司匹林多预防26％的临床事件 波立维至少与阿司匹林一样安全Jarvis B et al Drugs 2000;60:347–377 Antiplatelet Trialists’ Collaboration BMJ 1999;308:81–106 CAPRIE Steering Committee Lancet 1996:348:1329–1339氯吡格雷的药效学(75mg)氯吡格雷的药效学(75mg) 参 数 起效时间 2小时 ADP诱导的血小板聚集的 40～60％ 最大抑制率 出血时间 基线的1－2倍 恢复正常时间（作用结束） 7天 氯吡格雷的药物动力学氯吡格雷的药物动力学参 数 吸收 快速，不受食物和制酸剂影响 代谢 － 在肝脏中快速代谢 － 循环中的代谢产物包括碳酸衍生物 (SR26334－无活性)和活性代谢产物 (无法在循环中测及) 达到血浆峰浓度时间 1小时(SR26334)与阿司匹林相比， 波立维在预防致死性和非致死性MI的益处 与阿司匹林相比， 波立维在预防致死性和非致死性MI的益处 随访月数累积事件率 (%)波立维ASA相对危险降低19.2%**ITT analysis Gent M Circulation 1997;96(8 Suppl):I-467 Abstract 01235369121518212427303336ASA 3.6%波立维 2.9% p=0.008; n=19,1854波立维和阿司匹林之间的作用互补波立维和阿司匹林之间的作用互补COX, 环氧化酶; ADP, 二磷酸腺苷; TxA2, 血栓烷A2 Schafer AI Am J Med 1996;101:199–209波立维GP IIb/IIIa 纤维蛋白原受体胶原 凝血酶 血栓素A2激活波立维的负荷剂量在3小时达到 快速而完全的作用(健康志愿者) 波立维的负荷剂量在3小时达到 快速而完全的作用(健康志愿者) Drouet et al, on file, internal report PDY 3494(n=20/组)*p<0.002 vs 波立维 75 mg波立维 75 mg波立维 300 mg1.5 小时3 小时6 小时24 小时27 小时48 小时-20020406080100平均抑制率 (%) 2-Methylthio-ADP (100 nmol/l) ******波立维应用于不稳定性心绞痛患者 中以预防缺血性事件再发 的临床研究波立维应用于不稳定性心绞痛患者 中以预防缺血性事件再发 的临床研究CURE－研究CURE－研究设计安慰剂 1 片每日一次 (~6250例患者)9月随访12 月或最后随访3月随访出院随访1 月随访无ST段抬高的急性冠脉综合征RN 12,500 28 个国家双盲治疗3－12个月阿司匹林 75–325 mg波立维 75 mg每日一次 (~6250例患者)阿司匹林 75–325 mg第一天6月随访波立维 300 mg 负荷剂量(不稳定性心绞痛或 无Q波性 心肌梗死)R安慰剂负荷剂量R=随机分组CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:2033–2041入选条件入选条件必须符合下列所有条件: 1. 疑有急性冠脉综合征（ACS）而ST段抬高< 1 mm (不稳定性心绞痛或NQMI) 2. 最近一次发作的起病24小时内就诊 3. 临床病史中具有典型缺血性胸痛，新起病或病情恶化，即静息时或轻微活动时胸痛(持续超过5分钟或需舌下含服硝酸甘油片以缓解胸痛) 4. 心电图变化符合缺血性*, 如: ST段压低 ( 2个相邻导联为1 mm ) T波倒置 (2个相邻导联为 2 mm ) 超急性高尖的T波 或心肌酶学或心脏肌钙蛋白 I 或 T >2 倍正常值上限 * 最初，即使没有新的心电图改变，只要年龄>60岁且具有缺血的客观证据的患者均为合格的入选研究对象。但是，在最初3000例患者入选后，所有患者均需同时具备心电图变化或心肌标志物的升高。CURE Study Investigators Eur Heart J 2000; 21:2033–2041CURE－主要疗效结果 主要终点 (1)CURE－主要疗效结果 主要终点 (1)The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file123456789101112随访月数20% RRR p=0.00009 n=12,562标准治疗‡ 波立维 + 标准治疗‡复发缺血事件的病例% *01014124862‡包括阿司匹林 *心血管死亡，心肌梗死，或中风CURE－主要疗效结果 主要终点 (2)CURE－主要疗效结果 主要终点 (2)20% RRR p=0.00009 n=12,562获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加0123456789101112随访月数复发缺血事件的病例% * 01014124862标准治疗‡ 波立维 + 标准治疗‡The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file‡包括阿司匹林 *心血管死亡，心肌梗死，或中风主要亚组的初始结果主要亚组的初始结果 总体 12 562 11.4 9.3 ST 段变化+ 6275 14.3 11.5 ST 段变化- 6287 8.6 7.0 入选时心肌酶升高+ 3176 13.0 10.9 入选时心肌酶升高- 9386 10.9 8.8 糖尿病+ 2840 16.7 14.2 糖尿病- 9722 9.9 7.9 危险性 低 4187 6.7 5.1 中 4185 9.4 6.5 高 4184 18.0 16.3 随机化后血运重建+ 4577 13.9 11.5 随机化后血运重建- 7985 10.0 8.1 血运重建的病史+ 2246 14.4 8.4 血运重建的病史- 10316 10.7 9.5 患者特征 2N % 事件 单纯 波立维+ 标准治疗‡ 标准治疗‡0.40.60.81.01.2RR (95% CI)+存在的状况 -不存在状况The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001‡包括阿司匹林CURE－安全性 CABG术后CURE－安全性 CABG术后总体上，波立维治疗组的患者在CABG术后重要的出血并无显著的增加 手术前5天停用研究药物 (n=910)，重要出血的发生率在波立维＋标准治疗组与单纯标准治疗组之间无差别 波立维 + 标准治疗组‡为4.4%，而单纯标准治疗组‡为 5.3%, p=NS 手术前5天不停用研究药物 (n=912)， 重要出血有增加的趋势 (NS)，但仍在CURE研究总体的范围内 波立维 + 标准治疗组‡为9.6% ，而单纯标准治疗组‡为 6.3% , p=0.06The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001CABG, 冠状动脉旁路移植术 ‡包括阿司匹林CURE－结论CURE－结论在超过12,500例不稳定性心绞痛和非ST段抬高性心肌梗死患者的 CURE 研究中: 证实波立维长期应用能使缺血性事件相对危险降低达20％† (p=0.00009) Kaplan-Meier曲线在用药后数小时即开始分离，并在12个月的研究过程中继续维持 在标准治疗的基础上（包括阿司匹林）加用波立维,确实存在早期作用（数小时内），并且，在12个月的整个研究期间保持长期获益†长达 12 个月 *心血管死亡，心肌梗死和中风The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on filePCI-CUREPCI-CUREPCI－CURE试验是一个前瞻性、随机双盲的研究。在CURE试验中接受PCI治疗的患者，随机分入标准治疗（包括阿司匹林）加用氯吡格雷组，或单纯标准治疗 （包括阿司匹林）组 目的 验证以下假说：对预防PCI后第一个月内的重要缺血性事件,标准治疗（包括阿司匹林）+氯吡格雷组优于单纯标准治疗 （包括阿司匹林）组 确定PCI后接受氯吡格雷长期治疗（长达1年）将获得额外的临床益处 The CURE Investigators. Lancet August 2001PCI-CURE – 研究设计 (2)PCI-CURE – 研究设计 (2)*Open-label therapy could include ADP-receptor antagonist in combination with ASA † Standard therapy always included ASA, and could also include heparin, LMWH, GP IIb/IIIa inhibitors post-randomization, beta-blockers, ACE inhibitors, lipid-lowering agents, and/or other therapies or interventions (e.g. PTCA, CABG) at physician’s discretion LMWH, low-molecular-weight heparin; GP, glycoprotein; PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty; CABG, coronary artery bypass graft The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001PCI12 月12 月氯吡格雷 75 mg od + 标准治疗† (n=1313)安慰剂 1 片 od + 标准治疗† (n=1345)PCI=经皮冠状动脉介入术30天30天开放治疗* 2–4 weeksPCI-CURE – 30 天结果 心血管死亡、心肌梗死、或紧急血运重建的联合终点PCI-CURE – 30 天结果 心血管死亡、心肌梗死、或紧急血运重建的联合终点The CURE Investigators. Lancet August 2001051015202530随访天数0.00.020.040.060.08累积事件率30% RRR p=0.03 n=2658标准治疗‡ 氯吡格雷 + 标准治疗‡‡包括阿司匹林6.4%4.5%PCI-CURE – 总体长期†结果 从随机分组至随访结束时† ，心血管死亡或心肌梗死的联合终点PCI-CURE – 总体长期†结果 从随机分组至随访结束时† ，心血管死亡或心肌梗死的联合终点0.150.100.050.010040100200300400累积事件率31% RRR p=0.002 n=2658随访天数aba = 从随机分组至PCI的时间中位数 (10 天) b = PCI时间中位数后 30 天标准治疗‡ 氯吡格雷 + 标准治疗‡The CURE Investigators. Lancet August 2001†至 12 个月 ‡包括阿司匹林12.6%8.8%PCI-CURE – 安全性 出血并发症PCI-CURE – 安全性 出血并发症 氯吡格雷 + 单纯 p 值 标准治疗‡ 标准治疗‡ % % PCI 至 30 天 重要 1.6 1.4 NS 危及生命的 0.7 0.7 其它重要的 0.9 0.7 轻微 1.0 0.7 NS PCI 至随访结束时 重要 2.7 2.5 NS 危及生命的 1.2 1.3 其它重要的 1.5 1.1 轻微 3.5 2.1 0.03‡包括阿司匹林The CURE Investigators. Lancet August 2001PCI-CURE – 结论PCI-CURE – 结论在CURE研究中接受PCI治疗的2658例患者中，对心血管死亡或心肌梗死的联合终点而言: 从随机分组至随访结束，氯吡格雷治疗能使心血管死亡和心肌梗死联合终点相对危险降低 31％(p=0.002) 从PCI至随访结束，长期使用† 氯吡格雷能使心血管死亡和心肌梗死联合终点相对危险降低 25％(p=0.047) 对需要行PCI的急性冠脉综合征患者，在标准治疗 （包括阿司匹林）的基础上应用氯吡格雷，能够获得早期的有益作用以及持续的长期益处†至12 个月The CURE Investigators. Lancet August 2001GPIIb/IIIa拮抗剂 在治疗ACS中的应用GPIIb/IIIa拮抗剂 在治疗ACS中的应用null血小板激活通道血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白结合位点ADP凝血酶血小板nullThrombogenesisPlatelet AggreationGPIIb/IIIaFibrinogennullMolecular Pharmacology GPIIb/IIIa InhibitorsnullPharmacokinetics GPIIb/IIIa InhibitorsnullGPIIb/IIIa InhibitorsClinical Considerations: ReversibilityAdapted from Mousa, 1996.Normal return of platelet functionPlatelet AggregationTirofiban Eptifibatide AbciximabHours100 80 60 40 20 0061218243036nullDeath/MI at 30 DaysAll RCTs > 1000 PatientsAdapted from Topol. Circulation. 1998;97:213.* Low-dose lamifiban with heparin. **Includes discontinued eptifibatide arm.未冠脉血运重建的患者 应用 IIb / IIIa 抑制剂治疗后的临床转归未冠脉血运重建的患者 应用 IIb / IIIa 抑制剂治疗后的临床转归30 年内死亡 / 心梗IIb/IIIa 抑制剂住院期间 抗栓治疗减少 ±SD比数比 和 95% ClNPARAGON-A* 1513 10.6% 11.7% 11±15 PARAGON-A† 1526 12.0% 11.7% -2±16 PRISM 3232 5.8% 7.1% 19±13 PRISM-PLUS‡ 1570 8.7% 11.9% 30±14 PRISM-PLUS§ 695 13.6% 11.7% -19±25 PURSUIT 9461 14.2% 15.7% 11±5 PARAGON-B 5169 10.5% 11.5% 9±8 GUSTO-IV 7800 8.7% 8.0% -8±9 合计 30 966 10.6% 11.8% 8±4异质性检验 heterogeneity: 2=9.07 治疗效应: 2p=0.027 0.00.51.01.52.0IIb/IIIa 较好对照 较好 Wong CK et al Curr Opin Cardiol 2000;15:441–482*低剂量 lamifiban, †高剂量lamifiban, ‡tirofiban ＋ 肝素 vs 单用肝素, 单用tirofiban vs 单用肝素 nullGPIIb/IIIa InhibitorsClinical Considerations: Major Bleeding1: NEJM. 1994;330:956. 2: Lancet. 1997;349:1422. 3: Circulation. 1997;96:1445. 4: NEJM. 1997;336:1689. 5: Source: COR Therapeutics.Bleeding Events in Trials Using Heparin7.014.0BA% Major Bleeding Events4.85.15.23.75.33.13.52.09.110.6CDEEPIC 1 Abciximab EPILOG 4 Abciximab PURSUIT 5 Eptifibatide RESTORE 3 Tirofiban IMPACT II 2 Eptifibatide 0246810121416A: ≤20,000 u heparin; B: Low-dose infusion; C: High-dose infusion; D: Standard-dose heparin E: Low-dose heparinnullGPIIb/IIIa InhibitorsClinical Considerations: Stroke1: NEJM. 1994;330:956. 2: Lancet. 1994;349:1422.A: Weight-adjusted heparin, low dose B: Low-dose infusionnullGPIIb/IIIa InhibitorsClinical Considerations: Thrombocytopenia1: NEJM. 1994;330:956. 2: NEJM. 1997;336:1689. 3: Lancet. 1997;349:1422. 4: Circulation. 1997;96:1445. 5: Tcheng J. Unpublished data.A: Standard-dose heparin; B: Low-dose heparine; C: Low-dose infusion; D: High-dose infusionSevere Thrombocytopenia (<50,000)2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0EPIC 10.4CD0.20.60.20.10.01.8BA0.40.40.90.71.6EPILOG 2CAPTURE 3RESTORE 4IMPACT II 5TirofibanEptifibatideAbciximabPlacebo Trial DrugESC2002指南（ACS）ESC2002指南（ACS）对所有行PCI的急性冠脉综合征患者均应给予GPIIb/IIIa受体拮抗剂 口服GPIIb/IIIa拮抗剂？口服GPIIb/IIIa拮抗剂？口服的合成糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂的长期使用这五项大型临床试验中进行了广泛验证 研究结果－阴性：这些药物与死亡率的增加有关。 进一步的研究已经停止。 null肝素和低分子肝素 在ACS治疗中的价值nullTheroux et al, 1988 RISC Group, 1990 Cohen et al, 1990 Cohen et al, 1994 Holdright et al, 1994 Gurfinkel et al, 1995 Summary Relative Risk相对危险性文献住院病人死亡或心梗的相对危险性(JAMA 1996;276:811-815)肝素+阿司匹林 占优阿司匹林 占优null普通肝素的局限性由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除，生物利用度差 (除大剂量) 不能抑制结合于血栓的凝血酶 抗凝效果不确定，剂量响应差 有天然抑制剂 (PF4) 需 aPTT 监测 疗效反跳，停药后缺血事件增加 血小板减少症Braunwald Atlas. Vol VIII Figure 10-18低分子肝素低分子肝素分子量 4000-6000 具有与肝素相同的被ATIII识别的五聚糖片断故抑制Xa因子 抑制IIa因子所需的长分子较肝素少 故抑制IIa作用相对弱 抗Xa/IIa活性比率高于普通肝素 普通肝素为1:1，低分子肝素2 : 1-4 : 1 血浆半衰期（2.8-4.1h)较普通肝素(1h)长null低分子肝素的优势低分子肝素 >1 长 固定 高 无需 低 小抗 Xa:IIa 活性比值 血浆半衰期 清除速率 生物利用度 aPTT 监测 对 PF4 的敏感性 对血小板抑制作用普通肝素 =1 短 不固定 低 需要 高 大Antman 1998null设计:随机，双盲，安慰剂对照， 平行组，多中心 规模: 179 中心 17 国家 3,468 病人 主要临床终点: 14天时的心因死亡 ，心梗和再梗/再发心绞痛 FRAXISnull设计速避凝 0.1 ml/10 kg q 12 H,皮下1 - 6天速避凝 0.1 ml/10 kg q 12H,皮下速避凝 0.1 ml/10 kg q 12 H, 皮下7 - 14天不稳定性心绞痛和非Q波心梗,发病48h内低分子肝素安慰剂静脉普通肝素FRAXIS低分子肝素安慰剂FRAXISFRAXIS有效性：死亡，心梗或再发心绞痛FRAXISFRAXIS安全性：大的出血FRAXIS FRAXIS 主要临床终点(心因死亡，心梗，再发心绞痛) 在6天和14天时，三个治疗组之间没有显著差异； 延长至14天的速避凝治疗，非但没有取得附加的临床收益，而且增加病人出血的危险。结论：nullFRIC 研究设计：1482名病人 法安明 120 IU / Kg / 12H SC + ASA肝素，静脉48小时， 而后 12500 IU/12H SC + ASA不稳定性心绞痛 和非Q波心梗，72h急性期治疗 5-8天慢性期治疗 40-50天随访期开放R1R2法安明 7500 IU / 24H SC + ASA法安明 7500 IU / 24H SC + ASA安慰剂 24H SC + ASA安慰剂 24H SC + ASA6个月随访6个月随访6个月随访6个月随访双盲nullFRIC死亡，心梗或再发心绞痛 (1 - 6天) 普通肝素 法安明 相对危险性 p (n=731) (n = 751) 复合结果*(%) 7.6 9.3 1.18 0.33 死亡或心梗 (%) 3.6 3.9 1.07 0.80 死亡 (%) 3.2 2.6 0.81 0.50 硝酸盐输注 (%) 5.4 6.0 1.09 0.70 死亡 (%) 0.4 1.5 3.37 0.05 血运重建 (%) 5.3 4.8 0.88 0.55 大的出血 (%) 1.0 0.9* 复合结果：死亡，心梗或再发心绞痛 Source: Klein W, et al. Circulation, 1997;96:61nullFRIC死亡，心梗或再发心绞痛 (6 - 45天) 普通肝素 法安明 相对危险性 p (n=561) (n = 562) 复合结果*(%) 12.3 12.3 1.01 0.96 死亡或心梗 (%) 4.7 4.3 0.92 0.75 心梗(%) 3.6 3.1 0.92 0.80 硝酸盐输注 (%) 10.3 10.8 1.09 0.84 死亡 (%) 2.0 2.0 0.69 0.79 血运重建 (%) 14.2 14.3 1.01 0.97* 复合结果：死亡，心梗或再发心绞痛 Source: Klein W, et al. Circulation, 1997;96:61试验设计试验设计克赛 1mg/kg q 12 H 皮下 + 阿司匹林普通肝素 静脉，调整剂量 + 阿司匹林14天随访14天随访30天随访30天随访不稳定性心绞痛 和非Q波心梗，24h治疗期 至少48小时, 最长8天随访期ESSENCEN=3,171ESSENCE 14天, 30天的事件累计：死亡，心梗或复发心绞痛 ESSENCE 14天, 30天的事件累计：死亡，心梗或复发心绞痛 25201510502468101214161820222426283030普 通 肝 素 克 赛 入 组 后 天 数 发 生 心 脏 事 件 的 病 人 %p=0.019p=0.016安全性安全性第30天 出血 大出血 107 (7.0%) 102 (6.5%) .566 全部出血 216 (14.1%) 290 (18.4%) .001 治疗时出血 大出血 18 (1.2%) 17 (1.1%) 全部出血 80 (5.2%) 148 (9.4%)p 值普通肝素 克赛 (n = 1529) (n = 1578)所有经治疗的人群ESSENCEESSENCE 结 论 ESSENCE 结 论 克赛显著降低不稳定性心绞痛和非Q波心梗病人14天时的三重临床终点事件（死亡，心梗或再发心绞痛）的发生； 而且这一显著优势在第30天时依然存在。ESSENCE 结 论 ESSENCE 结 论 克赛在具有这样的临床优势的同时，其安全性与普通肝素相当，即不增加大的出血。Expert saysE. Braunwald, MD Harvard Med. School, Boston, MAESSENCE研究 - 是1997年美国心脏年会中 最重要的事件 是不稳定性心绞痛治疗上的重大突破Expert saysESSENCE-1年随访02468101214月死亡，心梗和再发心绞痛ESSENCE-1年随访ESSENCE-1年随访结论 (1)1年时，克赛组病人发生死亡，心梗或再发心绞痛的危险性显著低于普通肝素组 (p=0.022)； 克赛在ESSENCE研究中所显示(14和30天)的早期临床收益，一直维持到1年后。ESSENCE-1年随访null设计克赛 30 mg IV bolus + 1.0 mg/kg q 12 h 皮下普通肝素 70 U/kg IV bolus + 15U/Kg/h 普通肝素，静脉不稳定性心绞痛 非Q波心梗急性期 最短 72h, 最长 8 天慢性期固定剂量 < 65 kg > 65 kg 40 mg 60 mg q 12 h固定剂量 安慰剂 q 12 h43 天TIMI - 11BN=3,910死亡，心梗或急诊血运重建死亡，心梗或急诊血运重建246810121416182002468101214P=0.029 RRR 15 %普通肝素克赛16.7 %14.2 %%天14.5%12.4 %P=0.048 RRR 15 %TIMI - 11B主要终点: 43天 死亡，心梗或急诊血运重建主要终点: 43天 死亡，心梗或急诊血运重建02468101214161820048121620242832364044P=0.048 RRR 12 %普通肝素克赛19.7 %17.3 %%天TIMI - 11B结论 急性期结论 急性期已经显示，克赛在急性期治疗不稳定性心绞痛和非Q波心梗，减少死亡和严重心脏缺血事件方面，明显优于普通肝素 具有这样的优越性的同时，克赛并不增加严重出血TIMI - 11BnullTIMI-11B / ESSENCE 荟萃分析 TESSMATIMI = Thrombosis In Myocardial Infarction (Antman et al; Circulation 1999; 100:1602-1608)null死亡，心梗或再发心绞痛 BBBBBB肝素 (%) 13.415.618.7天TIMI 11B ESSENCE 合计TIMI 11B ESSENCE 合计TIMI 11B ESSENCE 合计3910 3171 70813910 3171 70813910 3171 708181443克赛 (%)10.612.715.6OR0.79 (0.69-0.91) 0.79 (0.69-0.90) 0.80 (0.71-0.91) 克赛 占优Odds Ratio普通肝素占优病人数% 210.001p21200.00050.00050.50.60.70.80.912TESSMAnullBBBBBBBB 5.36.58.6TIMI 11B ESSENCE 合计TIMI 11B ESSENCE 合计TIMI 11B ESSENCE 合计3910 3171 70813910 3171 70813910 3171 7081814434.15.27.1克赛 占优Odds Ratio普通肝素占优0.50.60.70.80.912OR0.77 (0.62-0.95) 0.79 (0.65-0.96) 0.82 (0.69-0.97 % 230.02p21180.020.02肝素 (%) 天克赛 (%)病人数死亡，心梗TESSMAnull明确的ACS是指持续缺血或 具有其他高危特征 或计划作 PCI阿斯匹林† + IV 肝素/SC LMWH‡ + IV GP IIb/IIIa拮抗剂 怀疑ACS可能的/明确的 ACS阿司匹林† + SC LMWH or IV 肝素ACC/AHA 2002 UA和NSTEMI治疗指南的更新1 + 氯吡格雷+ 氯吡格雷*住院期间 †由于过敏或胃肠道不耐受不能服用ASA的住院病人应当用氯吡格雷治疗 ‡ IIa类: 依诺肝素比未分级肝素好，除非准备在24小时内作CABG抗栓治疗的I类建议1. Braunwald E et al. American College of Cardiology (ACC) and the American Heart Association (AHA) Guidelines, USA: ACC/AHA; 2002.冠脉介入治疗在不稳定性心绞痛和无Q波心肌梗死中的地位冠脉介入治疗在不稳定性心绞痛和无Q波心肌梗死中的地位4项大型临床试验比较了保守治疗和介入治疗： TIMI-IIIb 在死亡 / 心肌梗死方面无显著差异 VANQWISH 介入治疗组死亡 / 心肌梗死的发生率更高 FRISC II 介入治疗组(介入治疗前5天开始使用低分子肝素)死亡 / 心肌梗死减少 TACTICS 早期介入治疗显著减少死亡 / 心肌梗死 结论: 这些资料提示应更广泛地应用早期介入治疗/ 糖蛋白IIb/ IIIa抑制剂。 TIMI IIIB Circulation 1999;89:1545–1556; Boden WE N Engl J Med 1998;338: 1785– 1792; FRISC II Lancet 1999;354:708–715; Cannon CP AHA Nov 2000null体检, ECG监测, 采血无持续节段升高GPIIb/IIIa拮抗剂 冠脉造影低危高危阳性两次阴性负荷试验 冠脉造影肝素 (低分子或 普通), 阿司匹林, 氯吡格雷(波立维)*, Beta受体阻断剂, 硝酸脂第二次肌钙蛋白测量* 除非计划5天内进行冠脉搭桥术.急性冠脉综合症（ACS） 治疗法则null冠脉造影 4-48小时内 尽早开始，如果出现以下情况的话： 主要的心律失常 血液动力学不稳定 曾行冠脉搭桥术 梗塞后早期的不稳定心绞痛 治疗管理 如果行血管成形术的话，开始灌输GPIIb/IIIa受体拮抗剂并持续12小时(Abciximab)或24小时(Tirofiban, Eptifibatide) 对适宜行PCI术或不适宜行血运重建术的病人给予氯吡格雷(波立维) 对准备进行冠脉搭桥术的病人，术前5天停用氯吡格雷(波立维)*断定为高危的病人（演变至心梗或死亡）针对高危患者的治疗策略*ACC/AHA 2002 UA和NSTEMI治疗指南的更新1 ACC/AHA 2002 UA和NSTEMI治疗指南的更新1 ASA†氯吡格雷†‡治疗 9个月β-阻滞剂†++降血脂药物+ACE I+长期治疗的I类建议1. Braunwald E et al. American College of Cardiology (ACC) and the American Heart Association (AHA) Guidelines, USA: ACC/AHA; 2002.*出院时和出院后 †在没有禁忌症的情况下 ‡由于过敏和消化道不耐受无法服用ASA的住院病人应当用氯吡格雷