肾病综合征的诊断思路与治疗

肾病综合征的诊断思路与治疗 卫生部中日友好医院肾病中心 谌贻璞 肾病综合征（NS）是一临床症候群，分为原发与继发两大类，皆由肾小球疾病引起。在诊断原发性肾病综合征时，必须严格按照下列三步进行：①是否肾病综合征？②是否原发性肾病综合征？③是哪种肾小球疾病引起的肾病综合征？ 1. 肾病综合征的诊断 肾病综合征由以下四个方面的临床现组成：①大量蛋白尿（尿蛋白大于3.5g/d）；②低蛋白血症（血浆蛋白低于30g/L）；③水肿（可轻可重，严重时常伴体腔积液）；④高脂血症（血清胆固醇或甘油三脂增高）。前两条为诊断所必需，只有①②③、①②④或①②③④齐备时，肾病综合征诊断才能成立。 大量蛋白尿是导致肾病综合征各种表现的基础。白蛋白从尿中丢失，且原尿中部分白蛋白在近端小管上皮中降解(每日可达10g),即刺激肝脏代偿性增加蛋白合成，若这一代偿合成仍不能补足蛋白丢失及降解，即出现低蛋白血症。低蛋白血症时血浆胶体渗透压降低，水分渗出至皮下形成水肿，甚至胸、腹腔出现体腔积液。肝脏代偿合成蛋白并无选择性，在增加白蛋白合成的同时，也增加了脂蛋白的合成。脂蛋白分子量大不易从尿中丢失而蓄积体内，且大量蛋白尿时脂蛋白降解酶的辅因子因分子量小也从尿中丢失，使酶活性下降而脂蛋白降解减少，这双重因素导致了高脂血症。 因此，准确测定尿蛋白量是诊断肾病综合征的前提，尿蛋白定性或尿蛋白半定量不能替代尿蛋白定量检查。 2. 原发性肾病综合征的诊断 肾病综合征诊断成立后，还必须除外先天遗传性疾病及全身系统疾病导致的继发性肾病综合征，才能为原发性肾病综合征。 能引起肾病综合征的遗传性肾脏病不多。在儿科，主要见于先天性肾病综合征，包括芬兰型及非芬兰型，皆为常染色体隐性遗传。此病常在新生儿（芬兰型）或婴幼儿期（非芬兰型）发病，呈现肾病综合征及进行性肾损害，数年后即至终末肾衰竭。此病发病率不高，国内罕见，应根据发病年龄、临床病理表现及家族史来诊断本病。在内科，能引起肾病综合征的遗传肾脏病更少，仅见于极少数alport综合征病人。Alport综合征的遗传方式呈异质性，多为性染色体显性遗传及常染色体显性遗传，近年已有常染色体隐性遗传报道。此病在10岁前发病，以血尿（100％病有血尿）、蛋白尿（多为少量蛋白尿，仅极少数呈现大量蛋白尿及肾病综合征）、进行性肾功能减退为主要表现，并常伴神经性耳聋及眼疾（球性晶体及黄斑病变）。本病属性染色体显性遗传时，家族中男性病人病情常明显重于女性，男性多于30岁死亡。肾脏组织电镜检查证实本病主要病变在肾小球基底膜，可见增厚与变薄的基底膜相间，在增厚的基底膜中致密带变宽并纵向劈裂成网，故根据疾病临床表现（肾、耳、眼病变）、病理特点（基底膜病变）及家族史，诊断本病并不困难。 能继发肾病综合征的全身系统性疾病却很多，应十分小心地一一除外。如何发现这类继发性肾病综合征？以下两点可提示：①事先已知病人有全身系统性疾病，且知该病可继发肾小球损害，病人在此系统性疾病中出现肾病综合征应首先考虑为继发性肾病综合征。②事先并未发现全身系统性疾病存在，病人仅以肾病综合征就诊，也不要贸然下原发性肾病综合征诊断，仍必须依据病人年龄、性别特点考虑有关系统性疾病可能，仔细做相应检查。例如：婴儿肾病综合征应仔细检查有无先天性梅毒，青中年女性肾病综合征仔细检查有无系统性红斑狼疮；中老年肾病综合征应仔细检查有无代谢性疾病（糖尿病、淀粉样变等）及肿瘤（多发性骨髓瘤等）。第②很重要，常被没有经验的医生忽略。 常见的系统性疾病所致的肾病综合征主要有： 过敏性紫癜性肾炎 好发于少年儿童。有典型的皮疹，可伴关节痛、腹痛及黑便，常在皮疹后1-4周出现血尿及蛋白尿，部分病人呈现肾病综合征，肾组织病理多为系膜增生性肾炎，系膜区有IgA及补体C3呈颗粒样沉积。典型皮疹能提示本病诊断，肾穿刺病理检查能进一步帮助诊断。 狼疮性肾炎 好发于青、中年女性。常有发热、皮疹（蝶形红斑及光过敏）、口腔粘膜溃疡、关节痛、多发性浆膜炎及多器官系统（心、肾、血液及神经等）累表现。化验血清补受体C3下降， 多种自身抗体阳性，肾脏受累时部分病人呈肾病综合征。临床呈肾病综合征的狼疮性肾炎病理多属IV型（弥漫增生型）或V型（膜型）。狼疮性肾炎必须依靠肾穿刺病理检查分型。 糖尿病肾病 好发于中、老年。患糖尿病数年才会出现肾损害，最初呈现白蛋白尿，以后逐渐进展成大量蛋白尿，出现肾病综合征时糖尿病病程已达10年以上。此后病情进展更快，3-5年即进入尿毒症。本病典型病理表现为结节性或弥漫性肾小球硬化。由于出现肾病综合征前患者已有10多年糖尿病史，故此肾病不易误诊、漏诊。 肾淀粉样变性病 好发于中、老年。淀粉样变性病分为原发性及继发性两种，前者病因不清，主要侵犯心、肾、消化道（包括舌）、皮肤及神经；后者常经常继发于慢性化脓性感染及恶性肿瘤等病，主要侵犯肾及肝脾。肾脏受累时体积增大，常出现肾病综合征。此病确诊需做组织活检（牙龈、舌、直肠、肾或肝活检）病理检查，病变组织刚果红染色阳性，电镜检查可见无序排列的细纤维为病理特点。 骨髓瘤肾损害 好发于中、老年，男多于女。常有下列表现：骨痛，扁骨X片穿凿样空洞，血清单株球蛋白增高，蛋白电泳增高，蛋白电泳M带，尿凝溶蛋白阳性，骨髓瘤可致多种肾损害，当大量轻链蛋白沉积肾小球（轻链蛋白肾病）或并发肾脏淀粉样变性病时，临床往往出现肾病综合征。依据上述典型表现确诊骨髓瘤不难，骨髓瘤病人一旦出现尿异常，即应做肾穿刺明确肾病性质。 3. 原发性肾病综合征的基础病诊断 原发性肾病综合征诊断成立后，还必须明确导致其发生的基础肾小球疾病，因为不同的基础病治疗和预后不同，因此必须进行肾穿刺病理检查。 导致原发性肾病综合征的病理类型有以下5型： 微小病变（MCD） 好发于少年儿童，尤其2-6岁幼儿，但老年又有一发病高峰。患者男多于女。本病起病快，迅速出现大量蛋白尿，而后近乎100%病例呈现肾病综合征。镜下血尿发生率低（15％-20％），无肉眼血尿，也无持续性高血压及肾功能损害（严重水肿时可有一过性高血压及氮质血症，利尿后即消退）。 系膜增生性肾炎（MsPGN） 好发于青少年，男多于女。有前驱感染者（占50％）发病较急，可呈急性肾炎综合征（约占20％-30％），否则常隐袭起病。肾病综合征发生率非IgA肾病高于IgA肾病（前者约30％，后者约15％），而血尿发生率IgA肾病高于非IgA肾病（前者近乎100％，后者约70％；肉眼血尿发生率前者约60％，后者约30％）。肾功能不全及高血压则随肾脏病变由轻而重逐渐增多。此型肾炎在我国发病极高，约占原发性肾小球疾病的一半，其中IgA肾病及非IgA肾病又各约1/2，我国原发性肾病综合征中约1/3病例系由该型肾炎引起。 系膜毛细血管性肾炎（MCGN） 又称膜增生性肾炎。好发于青壮年，男多于女。有前驱感染者（约占60％-70％）发病较急，可呈急性肾炎综合征（约占20％-30％），否则亦隐袭起病。常呈肾病综合征（约占60％），伴有明显血尿（几乎100％有血尿，肉眼血尿20％），疾病常持续进展，肾功能不全、高血压及贫血出现早。约50％-70％血清补体C3持续下降，对本病诊断有提示意义。 膜性肾病（MN） 好发于中老年，男多于女。隐袭起病，肾病综合征发生率高（80％），部分病例有镜下血尿（约占40％），但无肉眼血尿。疾病进展缓慢，一般在发病5-10年后才开始出现肾功能损害及高血压。但本病极易发生血栓栓塞并发症，文献报道肾静脉血栓发生率高达30％-60％。 局灶节段性肾小球硬化（FSGS） 好发于青少年，男多于女。隐袭起病，肾病综合征发生率高（约占50%-75％），血尿发生率也很高（约75％），可见肉眼血尿（约20％）。本病确诊时常已有肾功能减退及高血压。此外，本病还常出现肾性糖尿等近端肾小管功能障碍。 在已知上述各种肾小球疾病病理类型的临床表现后，即可试从临床表现推断病理诊断，以下几点可供参考中：①发病年龄：发病高峰年龄从小至老依次为MCD（儿童、少年）、MsPGN及FSGS（青少年）、MCGN(青壮年)、MN(中、老年)。②起病情况：起病急、临床呈单纯肾病综合征者，主要为MCD；感染后急性起病并呈现急性肾炎综合征者，主要为MsPGN及MCGN；隐袭起病多为MN及FSGS；而MsPGN及MCGN在无前驱感染情况下也可隐袭起病。③血尿：感染后3日内出现肉眼血尿者多为IgA肾病；无肉眼血尿，乃至无血尿者主要为MCD及MN。④肾功能不全：MCGN肾功能不全出现早、进展快；MN肾功能不全出现晚、进展慢；FSGS及重度MsPGN确诊时已多有肾功能损害；而MCD及轻度MsPGN肾功能常正常。⑤其他：IgA肾病血清IgA水平可能增高；MCGN病人血清补体常持续降低。 由于肾小球疾病有下列特点：一种病理类型可呈现多种临床表现，而一种临床表现又可来自多种病理类型，二者之间广泛存在着交叉联系，所以绝不可能完全推断正确。一般来说，临床医师根据临床表现推断病理类型的最高准确性也只有60％-70％。因此，要准确地作出原发性肾病综合征的基础诊断，仍必须进行肾穿刺病理检查。 4.肾病综合征的治疗 4.1 对症治疗-利尿消肿 导致肾病综合征水肿的机制并不单一，但是肯定有低血浆胶体渗透压（由低蛋白血症导致）因素存在，因此，欲有效利尿,静脉补充胶体液是重要措施之一。临床多静脉输注血浆代用品（如右旋糖酐或羟乙基淀粉）来提高病人血浆胶体渗透压，但应注意：①选低分子制剂（分子量2-4万道尔顿）以兼顾扩容及渗透性利尿；②应用含糖而不含钠制剂，以免氯化钠影响利尿疗效；③当尿量<400ml/d时应禁用此类药物，此时药物易滞留及堵塞肾小管，致成“渗透性肾病”，诱发急性肾衰竭。若无心功能障碍时，可每次静脉输注500ml,隔日1次，输注结束立刻从滴壶入袢利尿剂，以获取最佳利尿效果。 现在不主张输注血浆或其制品（如白蛋白）来提高胶体渗透压。因为输注的血浆或其制品均于24-48小时内经肾从尿丢失，如此将加重肾小球高滤过，严重时损伤肾小球脏层上皮细胞导致“蛋白负荷肾病”，而且滤过的蛋白将被近端肾小管上皮重吸收，过度重吸收将损伤肾小管，导致上皮细胞变性脱落。有人用血浆及其制品作为营养药频繁输注来提高病人血浆蛋白水平，则更错误。试验已证明输注血浆或白蛋白后将反馈抑制病人肝脏蛋白合成，只有弊而无利。 利尿效果不佳时，应检查病人是否严格限制食盐摄入。利尿效果差的严重水肿病人，可辅助应用超滤脱水消肿；利尿效果差的严重腹水病人，亦可考虑进行自身腹水浓缩回输。而病人利尿效果好时，亦需注意勿利尿过度、过猛，以免血液浓缩形成血栓，病人体重以每日下降0.5-1.0Kg为宜。 4.2主要治疗-抗免疫抗炎症 导致原发性肾病综合征的肾小球疾病几乎都是免疫介导性疾病，而且多为免疫介导性炎症，故其主要治疗必为抗免疫及抗炎症治疗。 4.2.1 合理应用各种治疗药物 类固醇激素 尽管激素治疗存在多种方案，但是一般均遵循“足量、慢减、长期维持”的用药原则。①开始用量要足：以泼尼松为例，起始剂量需达到每日1mg/kg（不过，多数国内医师主张最大量不超过60mg/d），足量（≥40mg/d）服药12周。②减撤药要慢：有效病例每2-3周减原用量的1/10，当减至20mg/d左右时疾病尤易反跳，更应谨慎。③维持用药要久：常以隔日20mg顿服作维持量，共服半年至1年或更久。起始量足有利于诱导疾病缓解，减量慢及维持用药久可预防疾病复发。 某些难治性原发性肾病综合征（尤其少数病理为微小病变或轻度系膜增生性肾炎者）可以试用甲基氢化泼尼松冲击治疗，0.5-1.0g溶于5％葡萄糖静脉点滴，隔日1次，共3次。用药期间，必须注意防止感染、水钠潴留及消化道出血等副作用。 细胞毒药物 包括盐酸氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤及长春新碱等，它们常与激素配伍应用。 此类药物中氮芥疗效最佳，但因副作用大（骨髓抑制、胃肠反应及局部刺激），临床现已少用，或仅用作二线药物（环磷酰胺疗效不佳时）。该药多在睡前从静脉点滴的三通头中推注，始量1mg/次，渐增至5mg/次，每周注射两次，直至累积量达80-100mg。 现在临床最常用环磷酰胺，每日100m口服，或200mg静脉注射，累积量达6-8g停药。该药出具有骨髓抑制作用及胃肠反应，但远比盐酸氮芥轻，此外还有中毒性肝炎、性腺抑制（主要为男性）、脱发及出血性膀胱炎等副作用，均应注意。环磷酰胺冲击疗法（每次0.75/平方米体表面积，或每次1g溶于5％葡萄糖静脉点滴，每月1次，共6次），虽已广泛应用于狼疮性肾炎（尤其肾间质病变重者），但对于原发性肾病综合征未必有特殊优越性。 苯丁酸氮芥也可用于原发性肾病综合征治疗，常用量为每日0.15-0.2mg/kg，共服8-10周，累积量达10-15mg/kg停药。该药副作用与环磷酰胺相似，但比环磷酰胺轻。 霉酚酸酯 为新型的免疫抑制剂。该药选择性作用于T、B淋巴细胞抑制免疫，而对其它体细胞无作用，故副作用小（仅轻度胃肠反应，偶有轻度贫血或白细胞减少）。霉酚酸酯也常与激素全用，剂量1-2g/d，分两次空腹口服，需持续服药1年以上。有人认为此药对膜性肾病(包括II期膜性肾病)疗效远较其它细胞毒药物良好。 环孢素A 该药选择性地作用于T淋巴细胞抑制免疫反应，临床也常与激素合用，起始用量常为5mg/kg.d，分两次口服，2-3月后缓慢减量，共服药半年至1年。服药期间定期监测药物血浓度，以保持其谷值在100-200ng/ml。该药对某些给难治性原发性肾病综合征（系膜毛细血管性肾炎除外）病例，尤其呈激素依赖性者，有一定疗效，但是该药副作用大（急、慢性肾毒性、肝毒性、高尿酸血症、高血压、齿龈增生以及多毛症等），故一般只作为二线用药。 雷公藤 中药雷公藤根（去皮）含有多甙、二萜内酯、三萜甾醇、倍半萜生物碱等30多种化学成分，现知其中某些成分主要为雷公藤多甙，故临床现用雷公藤多甙治疗原发性肾病综合症（30-60mg/d，分3次服用，也多与激素配伍）。雷公藤多甙也有一定副作用，如性腺抑制（男性精子生成减少，女性月经紊乱）、肝脏损害及外周血白细胞减少等，但比环磷酰胺轻。此外，雷公藤可导致急性肾衰竭，需注意。 4.3有区别地进行个体化治疗 应根据患者年龄、体表面积及有无相对禁忌症等调节药物药量，但是更重要的是要根据病理类型制定不同治疗方案。 4.3.1 微小病变及轻度系膜增生性肾炎所致的原发性肾病综合征 应力争将肾病综合征治疗缓解。初治者可单用激素，而且剂量可偏小，复发（尤其多次复发）病例治疗宜激素加细胞毒药物（常选环磷酰胺，亦可用盐酸氮芥，后者对减少复发似效果更佳）联合治疗，成人约有15％呈难治性肾病综合征，这些病人（尤其对激素依赖者）可试用环孢素A。 4.3.2 膜性肾病所致原发性肾病合征 Ⅱ期膜性肾病很难治疗，但是多于60％的I期膜性肾病病例肾病综合征可治疗缓解，所以应对不同病期病人制订不同治疗目标，I期病例仍应力争缓解。膜性肾病治疗应该激素及细胞毒药物（常选环磷酰胺或苯丁酸氮芥）联合应用，治疗无效时也可试用环孢素A。激素加霉酚酸酯治疗部分膜性肾病（包括Ⅱ期）病例，也有较好疗效。膜性肾病患者多为中、老年人，易发生严重药物副作用，必须注意，因此规则治疗后的无效病例（尤其Ⅱ期）应果断减、停药。此外，膜性肾病很易发生血栓栓塞并发症，应注意进行防治。 4.3.3 重度系膜增生性肾炎及局灶节段性肾小球硬化所的原发性肾病综合征 治疗困难，常逐渐发展至终末肾衰竭，经过治疗如能减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展即为成功，不宜盲目制订过高目标。治疗时也应激素及细胞毒药物（或霉酚酸酯）联合应用，若无明显副作用，激素足量用药时间要更长（甚至6个月），减药速度要更慢，维持治疗要更久。对部分无效病例（尤其是激素依赖者），也可试用环孢素A。 4.3.4 系膜毛细血管性肾炎所致的原发性肾病综合征 此病理类型病例治疗常无效，疾病进展快，易于进入终末肾衰竭。因此，治疗目标只能定为延缓肾损害，而且不易达到。此病理类型的肾病综合征可参考上述重度系膜增生性肾炎及局灶节段性肾小球硬化的治疗方案进行，不过，不提倡用环孢素A，因为已证实无效。有学者主张该型肾炎病人应长期服用抗血小板药物（双密达莫300mg/d或阿司匹林100mg/d）及血管紧张素转换酶抑制剂，认为对延缓肾损害进展有益。 4.4并发症防治 4.4.1感染 感染是肾病综合征的常见并发症，包括细菌、病毒及霉菌感染等，其中以血行播散性结核及深部霉菌感染最严重，可威胁病人生命。感染的防治原则是：①不盲目给用激素及细胞毒药物的病人并用抗生素“预防”感染，这不但不能防止细播菌感染，反易导致霉菌感染发生。②病人一旦出现感染，即应尽快选用敏感、强效、无肾毒性的药物进行治疗（如血行播散性结核用异烟肼、乙胺丁醇及匹嗪酰胺四联治疗，深部霉菌感染用氟康唑静脉点滴治疗等），并加强支持疗法。③反复感染者，可辅以免疫增强剂（如胸腺肽肌肉注射、丙种球蛋白5g静脉点滴）治疗，减少感染发生。 4.4.2 血栓及栓塞 血栓及栓塞是肾病综合征的另一常见并发症，膜性肾病尤易发生。此并发症重在预防，主要措施是：①肾病综合征病人均应给予抗血小板治疗（双密达莫300mg/d或阿司匹林100mg/d）；②血浆蛋白低于20g/L的肾病综合征病人，还应进行抗凝治疗：常予肝素钙50mg,每12小时皮下注射1次（肝素钙吸收代谢较慢，故可每日注射两次），或肝素钠25mg,每6小时皮下注射一次（肝素钠体内吸收代谢快，4-6小时作用消失，必须反复注射），以保持凝血时间（试管法）达正常2倍；③血栓栓塞一旦发生，即应尽快进行溶栓治疗（6小时内最佳，3日内仍可望有效）：临床常用尿激酶（20万单位/d静脉点滴），近年基因重组的组织型纤溶酶原激活剂（rT-PA）问世，溶栓效果优于尿激酶，亦可试用。出现血栓栓塞的病人还需持续抗凝半年以上，以防新血栓栓塞再发，此时常选口服抗凝药服用（如华法令或其它双香豆素类制剂），需保持凝血酶原时间达正常的2倍。 4.4.3 高脂血症及其并发症 只要估计NS难以迅速缓解（如激素抵抗或激素依赖性肾病综合征），脂代谢紊乱要持续较长时间，降脂治疗就应尽早开始。虽然肾病综合缓解前其脂代谢紊乱无法完全矫正，但降脂治疗仍可能减轻高脂血症，从而减少其并发症（动脉粥样硬化、血栓形成及肾脏损害）发生。 以血清胆固醇增高为主者，应首选羟甲基二酰辅酶A（HMG-GoA）还原酶抑制剂治疗；而以血清甘油三酯增高为主者，应首选纤维酸类衍生物治疗。两药均有一定的肝毒性及肌毒性，必须注意，因此两药不宜轻易并用。两药均能使双香豆素类药物抗凝作用加强，所以与双香豆素类药物并用时，后者需酌情减量。 药物治疗必须配合饮食治疗才能获得最佳效果。病人膳食应少含饱和脂肪酸和胆固醇（主要指动物油脂），而应富含多聚不饱和脂肪酸（豆油、玉米胚油和芝麻油富含η6系脂肪酸，深海鱼油富含η3系脂肪酸）及甾醇（向日葵油、米糖油及菜籽油富含甾醇，并应增添可溶性纤维食物（燕麦、谷类麸皮）。 4.4.4 低蛋白血症及其并发症治疗 主要治疗环节如下：①供给适当蛋白饮食。在保证患者每日食物总热量（125.5-146.1KJ/kg，即30-35cal/kg）前提下，要注意饮食蛋白的量和质。高蛋白饮食会增加尿蛋白排泄及损害肾脏，早已被废弃，目前主张每日蛋白入量以0.8-1.0g/kg为宜。近年研究发现，饮食蛋白组成（氨基酸成份）也影响尿蛋白排泄，故有学者提倡肾病综合征宜多进大豆蛋白为主的素食，而不宜多动物蛋白，此观点也应重视。②促进肝脏合成蛋白：从前多用同化激素（如苯丙酸诺龙），但疗效不著而副作用大，现已不用。北京医科大学肾脏病研究所经多年研究推荐用中药当归30g、黄芪60g煎剂每日一剂，可促进蛋白合成，现已推广应用。③减少尿中蛋白丢失：可应用ACEI（如苯拉普利、雷米普利等），该类药能减低肾小球内高压、高灌注及高滤过，并能改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白（可减少30％-50%）。近年，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂问世，该类药治疗作用在某些方面与ACEI相似，亦有良好应用前景。 肾病综合征由于体内金属结合蛋白及内分泌素结合蛋白随尿丢失，导致机体铁、锌、铜等微量元素及活性维生素D缺乏，这也应通过饮食及药物补充进行治疗。其中服用25（OH）D3或1.25（OH）2D3治疗活性维生素D缺乏及低钙血症疗效最佳。 4.4.5 特发性肾功能衰竭 肾病综合征本身可引起一种机制欠清的特发性急性肾功能衰竭，可能与肾间质水肿压迫肾小管及原尿中大量蛋白在少尿时与Tamm-Horsfall蛋白共同形成管型堵塞肾小管，导致“肾单位内梗阻性肾病”相关。该急性肾衰竭的主要治疗措施为：①血液透析。除维持生命外，可在补充血浆制品后适当脱水，以减轻组织（包括肾间质）水肿；②利尿。对袢利尿剂仍有反应时，应积极给予，以冲刷掉阻塞肾小管的管型。③积极治疗基础肾小球病。由于导致特发性急性肾衰竭的多数原发性病例为微小病变病，故对强化治疗（如甲基强的松龙冲击治疗）反应十分良好。随着尿量增多急性肾衰竭逆转，但是基础病若为局灶节段性肾小球硬化等激素抵抗性疾病时，病人预后差，急性肾衰竭可能无法恢复。 含马兜铃酸中药肾损害的诊断与辨证治疗 陕西省中医医院肾病中心 程小红 摘要 本文论述了含马兜铃酸中药肾损害的诊断与中医辨症治疗。有服用含马兜铃酸中药及其制剂的用药史，根据临床表现及病理改变诊断分为急性马兜铃酸肾病、慢性马兜铃酸肾病、肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病三种类型；中医辨证分为脾肾气虚、气阴两虚、肾阳虚衰、脾虚湿困四型，病变过程中多兼挟痰、瘀等实邪，呈现本虚标实或虚实挟杂之证，在辨证基础上随症加减选药亦不可忽视。 主题词 1964年我国首次报道了两例病人因服用大剂量木通导致急性肾衰竭，以后偶有相关的个例报道。1993年比利时学者发现2名妇女因服含“防己”的减肥药而出现进行性肾损害，称为“中草药肾病”。近几年来，国内大量的临床研究和实验研究均证实，导致肾损害的中药大多含有共同的成份--马兜铃酸，故国内学者建议称为“马兜铃酸肾病”。 目前，含马兜铃酸中药所致的肾损害已引起医学界和政府有关部门的高度重视，但基层医务人员仍对此种肾损害缺乏认识，致使含马兜铃酸中药肾损害的发病有增加趋势。因此，加强对含马兜铃酸中药肾损害的认识与防治工作，具有有重要意义。 1.临床上如何诊断含马兜铃酸中药所致的肾损害 1.1有服用含马兜铃酸中药及其制剂的用药史 目前研究发现，单味中药关木通、马兜铃、广防己、青木香、天仙藤、寻骨风、朱砂莲、细辛等含有马兜铃酸。含马兜铃酸中药的中成药制剂有二百余种，常用的中成药如龙胆泻肝丸、冠心苏合丸、八正合剂、八正丸、排石颗粒、跌打丸、妇科分清丸、止嗽化痰丸等。常因短期大剂量或持续小剂量服用含马兜铃酸中药及其制剂导致肾损害，小量间断服用含马兜铃酸中药及其制剂亦可致病。 1.2临床表现及病理改变 含马兜铃酸中药所致的肾损害，临床表现及病理改变主要有三种类型[1]。①急性马兜铃酸肾病：多见于短期内大剂量服用含马兜铃酸中药及其制剂者。肾脏病变表现：常呈非少尿性或少尿性急性肾功能衰竭，可伴近端及远端肾小管功能障碍，短期内血肌酐升高、糖尿阳性、尿渗透压降低、尿酶明显增高。尿常规检查有蛋白尿，可有少量红细胞、白细胞及管型。肾外表现：一般无高血压，常有轻度贫血，可有恶心、呕吐、上腹不适等消化道症状以及肝功能异常、神经系统损害等。病理表现：免疫荧光检查阴性；光镜检查肾小球基本正常，主要表现为急性肾小管坏死，肾间质水肿，小动脉内皮细胞肿胀；电镜检查支持光镜检查病理改变。②慢性马兜铃酸肾病：多因持续小剂量服用含马兜铃酸中物及其制剂引起，部分可由重症急性马兜铃酸肾病迁延而来。肾脏病变表现：夜尿增是常见的首发症状，而后逐渐出现肾功能衰竭表现。尿化验常见糖尿阳性、尿渗透压降低、轻微蛋白尿、少量红细胞、白细胞及管型。早期肾功能检查以肾小管功能损伤为明显，后期出现氮质血症，肾功能损害常呈进行性，经数月至2～3年进入肾功能衰竭。肾外表现：病程中常伴轻至中度高血压，贫血出现较早、较重。B超检查肾脏体积常缩小，可见两肾大小不对称。长期小剂量服用含马兜铃酸中物及其制剂者，部分患者可伴发泌尿系统肿瘤。病理表现：免疫荧光检查常阴性；光镜检查可见肾小球、肾小管、肾间质和小动脉均受累；肾间质呈寡细胞性纤维化，肾小管萎缩或消失，肾小球基底膜缺血性皱缩，毛细血管袢塌陷，逐渐进展为缺血性硬化，小动脉管壁增厚；电镜检查可见肾间质有束状胶原纤维，肾小管基底膜增厚，肾小球基底膜皱缩及毛细血管壁塌陷。③肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病：常发生在小剂量间断服用含马兜铃酸中药及其制剂者。肾脏病变表现：尿浓缩功能减退，尿渗透压降低。多有夜尿增多，实验室检查常表现为远端（Ⅰ型）或/和近端（Ⅱ型）肾小管酸中毒，可出现范可尼综合征，血肌酐及尿素氮升高不明显。肾外表现：多有乏力、口渴、多饮、多尿等症状。 病理表现：免疫荧光检查常阴性；光镜检查肾小球正常，肾间质无明显病变，部分患者肾间质呈轻度灶状寡细胞性纤维化，主要表现为肾小管上皮细胞扁平，部分崩解脱落，小动脉壁增厚；电镜检查支持光镜检查病理改变。 2.中医辨证分型与治疗 根据临床观察，含马兜酸中药肾损害常见以下几种证型： 2.1 脾肾气虚 症状：面色萎黄或苍白无华，神疲乏力，倦怠嗜睡，表情淡漠，食少纳呆，腰膝酸软，畏寒肢冷，小便清长，夜尿量增多，形体瘦弱，舌质淡红，舌苔薄白，脉沉濡细。治则：健脾益肾。方药：六君子汤合金匮肾气汤加减，党参、白术、茯苓、陈皮、砂仁、山药、熟地、山萸肉、丹皮、肉桂、附子、炒杜仲等。 2.2 气阴两虚 症状：面色无华，短气乏力，自汗或盗汗，形体消瘦，口舌干燥，夜尿增多，或尿量减少，五心烦热，舌红少苔，脉细数。治则：益气养阴。方药：参芪地黄汤加减，人参、黄芪、生地、山药、山萸肉、丹皮、茯苓、麦冬、草石斛等。 2.3 肾阳虚衰 症状：夜尿增多，小便清长，畏寒肢冷，腰膝酸软，神疲乏力，舌质淡红，舌苔薄白，脉沉细无力。治则：温肾助阳。方药：右归丸加减，附子、肉桂、熟地、山药、山萸肉、菟丝子、鹿茸、仙灵脾、冬虫夏草、炒杜仲、党参、白术等。 2.4 脾虚湿困 症状：脘闷纳呆，腹胀便溏，恶心欲吐，倦怠乏力，尿量减少，舌质淡胖，舌苔白腻，脉沉滑。治则：健脾化湿。方药：苏叶黄连汤合六君子汤加减，紫苏叶、黄连、党参、白术、茯苓、陈皮、半夏、砂仁、生姜、竹茹等。 3.中医辨治体会 关于含马兜铃酸中药肾损害的治疗，目前中西医均无成熟的治疗方案。对于急性马兜铃酸肾病及肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，西医治疗多以中等剂量的泼尼松龙口服，有透析指征时给予透析治疗，部分患者经治疗后肾功能有一定程度的恢复，而对慢性马兜铃酸肾病尚无有效治疗措施。临床观察发现，慢性马兜铃酸肾病予以中医辩证施治，对改善临床症状、延缓肾功能恶化有一定的效果。对急性马兜铃酸肾病及肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，在口服泼尼松龙治疗的同时予中药辨证治疗，可提高临床疗效、延缓肾脏纤维化的速度。含马兜铃酸中药所致的肾损害，主要表现为肾小管功能障碍，低甲血症、代谢性酸中毒、贫血较常见，中医证型特点多以脾虚或肾虚为本，病变过程中多兼挟痰、瘀等实邪，呈现本虚标实或虚实挟杂之证，故在辨证基础上随症加减选药亦不可忽视。其基本病理改变主要在肾小管及肾间质，肾间质纤维化是导致肾功能衰竭直至尿毒症的关键环节，而肾间质纤维化的特征与中医“痰”、“瘀”致病特点相似，祛瘀化痰、软坚散结之品如鳖甲、王不留行、姜黄等，在各证型中均可伍用。大量的实验研究证明，活血化瘀类中药多有抗纤维化作用，治疗含马兜铃酸中药所致的肾损害时，在辨证施治的同时，应重视活血化痰类药物的应用与研究。 参考文献 1 谌贻璞，陈文.马兜铃酸肾病的研究进展.肾脏病与透析肾移植杂志,2002;1:63~64 急性肾衰竭关注的几个问题 第三军医大学西南医院肾科 王汉民 吴雄飞 急性肾衰竭（ARF）尤其是复杂性ARF仍然是我们治疗面临的难题，其临床病情错综复杂，涉及多个脏器损害，治疗难度大，存活率至今仍无明显提高。下面就近年来ARF关注的几个问题与大家一起进行讨论。 一、ARF定义和诊断 ARF的广义定义是指由于各种原因使双肾排泄功能在短期（数小时至数周）内迅速减退，肾小球滤过率下降至正常值的50%以下，伴有血尿素氮、肌酐等含氮产物潴留，并引起水、电解质及酸碱平衡失调等急性尿毒症症状。 狭义的ARF即指急性肾小管坏死（ATN）。 但实际上我们对ARF的定义是模糊的，ARF的定义范围很大。目前正在使用的ARF定义至少有30种，其实到现在我们还不知道什么是真正的ARF。 真正的ARF定义应是生理和病理生理相结合、临床基础研究与流行病学相结合。文字上的ARF定义需要经过一段时间的实践检验，才能确定他的正确性和临床有效性。 对于ARF的诊断除非出现明显的尿量减少或肾功能急剧下降，否则ARF早期多无明显的症状和体征，需要进行肾功能检查才能发现。 ARF的诊断包括明确是否存在急性肾衰（以及与慢性肾衰竭的鉴别）、ARF的病因和发病危险因素、有无威胁生命的紧急情况如严重的高钾血症和急性左心衰竭、是否存在高分解代谢状态等。 1.判断是否存在ARF：存在引起ARF危险因素时，应高度警惕有无ARF的发生，有些病人很少注意自己的尿量和尿颜色的改变。在缺少临床资料时，须仔细监测液体出入量、每日体重及血压的变化，同时检测血肌酐、尿素氮和电解质的变化，一旦血肌酐和尿素氮明显升高，还须明确既往有无慢性肾脏疾病（如既往有无尿检异常、水肿、夜尿增多、高血压、贫血、皮肤搔痒等），肾脏体积大小的影像学检查等。 2. ARF的病因诊断：ARF的病因非常多，而且病因诊断与预后密切相关，因此病因诊断十分重要。有些ARF 的病因很容易找到，但有些病因，尤其是存在肾实质性疾病或一些少见疾病时寻找病因比较困难，这时对患者行肾活检病理检查可能会提供一些有益的线索。ARF的病因诊断常按以下步骤进行：①是否存在尿路梗阻；②有无肾前性因素和肾毒性因素；③有无急性肾血管病变（如肾动脉栓塞或血栓形成等）；④是否存在肾小球肾炎、间质性肾炎、小血管炎或其他一些少见疾病。 3. 血症、肾毒性药物（如造影剂、氨基糖苷类抗生素、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、某些中药等）等医源行因素有关。相同的危险因素作用于不同的个体所导致预后不同，如患者是高龄还是儿童，是否伴有进食不足或明显呕吐、腹泻、大量失水、出血，有无机械通气，是否有心肺疾病等都影响ARF的发生和发展。发病危险因素的判断：ARF的发生多数与肾脏灌注不足、败血症或脓毒 二、ARF流行病学和预后 迄今为止ARF仍是威胁人类生命的危重病症，第二次世界大战时其死亡率高达91%，越南战争时期由于透析技术的应用，其死亡率降为68%。近年来单纯ARF的死亡率为7%~23%，而复杂性ARF（ICU中）的死亡率仍高达50%~80%。 ARF的死亡率取决于原发病的严重程度，以往的研究表明，ARF的病因不同，其死亡率有明显差别，如缺血性原因者死亡率为30%，而中毒性原因者死亡率仅为10%。 ARF的预后与病情的严重程度有关，反映ARF病情严重程度的临床评分系统很多，比较常用的有急性生理学和慢性健康状况评估（APACHE）、简化的急性生理学评分（SAPS）、脏器系统衰竭评分（OSF）、急性肾小管坏死严重性指数（ATN-ISI）评分等。我们应用APACHEⅢ评分系统对多器官功能障碍综合征伴ARF患者进行的初步评分表明，APACHEⅢ评分得分越高者，其预后越差。 ARF死亡较高的独立预后因素有：有心血管疾病者死亡率增加，心脏外科病人伴有ARF需要透析者死亡率为63%，而无肾功能损害者不需要透析者死亡率仅为4.3%。 近年的重症疾病评分及ARF预后差的指标有：高龄、机械通气、脓毒综合征、少尿、急性心衰、消化道出血、器官移植、糖尿病、肝衰竭、DIC、低血压或血容量不足、高胆红素血症、低白蛋白血症、严重乳酸酸中毒、ALT升高、恶性疾病、血小板计数低、低肌酐水平。 三、ARF发病机理 国外有一组资料表明，在急性肾小管坏死（ATN）的原因中，脓毒症占48%，血流动力学异常（除外脓毒症）占32%，肾毒性因素占20%，包括ACEI、非甾体类抗炎药、造影剂、抗生素（庆大霉素、两性霉素）、色素性肾病、DIC等。 ARF的发病机理十分复杂，涉及多种因素，目前仍未完全阐明。不同病因、病情和病变的不同时期，发病的机制不完全相同，目前尚无一种学说能圆满解释其机理。既往发病机理研究的重点是肾缺血和（或）肾毒性因素引起的肾小管损伤学说，近年来则主要是缺血再灌注、细胞代谢障碍以及肾血流动力学变化引起的肾损伤学说和宿主反应的基因多态性。 肾血流动力学变化主要是指肾脏在受到缺血、肾毒性等因素作用下，通过一些血管活性物质（内皮素、一氧化氮、前列腺素、血管紧张素等）的作用使肾脏血流灌注下降及肾内血管收缩，肾内血流分布异常，外髓区呈低灌注状态。可用下述简图表示： 各种原因持续进行或发展（肾前性） 肾血流自身调节异常 肾髓质缺血缺氧 ATN 肾皮质坏死 细胞代谢障碍主要是指各种原因所导致的肾小管上皮细胞损伤和破坏，使其功能丧失。涉及到细胞能量代谢障碍，肾脏内炎症介质的合成和释放异常引起的肾组织内炎症反应，氧自由基产生导致细胞的直接损伤，这些作用的最终结果使肾小管上皮细胞发生坏死和脱落，导致肾小管功能障碍。 ATN 小管阻塞 肾小球滤液外漏 通过管球反馈进一步加重血流动力学异常，影响肾小球血液循环，如此形成恶性循环进一步加重肾脏损伤。 人类基因组计划显示两个不相关的人99.9%的DNA序列是相同的，基因多态性决定了不同的个体对炎症等应激的免疫反应的程度不同，这影响着炎症介质的产生和不同个体对ARF的易感性。在2005年3《美国肾病杂志》（American Journal of Kidney Disease）上Stafford-Smith等研究了特殊的基因变异体是否可预测哪些患者在主动脉冠状动脉手术后最可能发生肾损害，他们采集了在杜克大学医院做手术的1671例患者的血样。发现以前与肾损害相关的12例受试者的两个等位基因（白细胞介素6-572C和血管紧张素原842C）与白种人的肾损害强相关，当两个等位基因同时存在时，肾滤过率降低了50%以上。对于非洲裔美国人，eNOS 894T及血管紧张素转换酶缺失和插入与肾滤过率降低60%相关。 四、ARF的药物防治 对于ARF的预防，应注意以下几点：尽量避免应用氨基糖苷类药物，因为33%的肾毒性发生在治疗剂量；若应用两性霉素，要充分盐水水化或应用脂质体形式；在应用造影剂后要盐水水化或给予N-乙酰半胱氨酸。 在支持治疗方面，要维持肾灌注压，避免进一步肾毒性损害，及时给予足够的肾脏替代治疗。低血压损害肾自身调节，要求维持平均动脉压（MAP）(80mmHg，若MAP为67mmHg，则GFR下降33%，维持MAP可增加肾灌注和血流量。 目前防治ARF的常用药物有：甘露醇、速尿、多巴胺、N-乙酰半胱氨酸（抗氧化剂）、茶碱类（对抗腺苷，扩张肾血管）、抗炎性介质（脓毒症和器官移植）或/和抗ICAM抗体（对缺血性损伤未证明其有效性）、钙拮抗剂、利钠肽（心房利钠肽）、生长因子（胰岛素样、内皮细胞、肝细胞）、内皮素受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂（甘氨酸茶碱）、甲状腺素、氧自由基清除剂、血栓素受体拮抗剂、血小板活化因子抑制剂等。在应用多巴胺时，肾剂量多巴胺（1~3ug/kg/min）可通过DA-1受体，扩张入球小A，使肾血流量增加。但随机双盲对照临床实验结果显示没有益处（Lancet，2000，356:2139-43），因为多巴胺增加mTAL液量，增加氧的需求，使髓质缺氧加重。 心房利钠肽及重组人胰岛素样生长因子治疗ARF(多中心)的临床试验结果并未显示出辽效，因为促进肾小管上皮细胞再生的药物均需在损伤后48小时内给予（IGF24小时内给予）才能有效，而临床给要常常太晚而失去了最佳治疗时机。 五、ARF的营养问题 当发生肾脏功能障碍或肾脏疾病时，应对患者的营养成分摄入作相应调整，其一可减轻肾脏负担，确保现有生理功能的正常进行；其二可维持患者的营养需要，增加抵抗疾病的能力。ARF时患者的代谢和营养状态变化很大，营养状态与ARF的预后密切相关。 ARF时代谢因素常影响营养状态，在ARF患者常存在高分解代谢，透析不充分、透析膜的生物相容性、透析过程营养物质（氨基酸和蛋白质）的丢失都会使代谢增强；此外肾衰竭病因和伴发疾病，可使细胞因子产生增加和蛋白分解作用增强，某些药物（如糖皮质激素）、激素和代谢紊乱（如代谢性酸中毒、胰岛素抵抗、PTH增加）会使代谢增强，尿毒症毒素可能增加蛋白分解代谢。高分解代谢本身可引起机体对胰岛素的拮抗，并可使肝葡萄糖产生增加，对葡萄糖处理减少。ARF引起蛋白质分解导致负氮平衡，与蛋白质摄入和合成减少或分解增加有关。 有关ARF营养不良的防治很早就有研究，1973 年Abel 等(发表于NEJM)给ARF患者必须氨基酸治疗，结果显示治疗组存活和肾脏恢复得到改善。1975年Baek 等(发表于Surg Gyn Obs)进行的前瞻性队列研究结果显示必需氨基酸＋非必需氨基酸治疗组ARF患者死亡率下降。1982年Burtlett 等(发表于Surgery) 56个ARF和MOF患者进行代谢实验研究，显示出存活组与非存活组病人总能量平衡有显著差异。1996 年Fiaccodori(发表于JASN)对187个ARF病人连续评估营养状况，结果为营养不良者死亡率明显升高（48% vs 29%）。 营养状态的测定指标包括生化指标：有白蛋白、前白蛋白、IGF-1、转铁蛋白；身体成分测量：主要为人体测量，但结果不敏感，依赖于细胞外容量而变化；肌酐动力学：需要稳定的状态；生物电阻抗方法：在ARF证实结果不可靠。 ARF营养不良的处理：①补充蛋白质和热量；②充分的肾脏支持（清除液体）；③若允许尽可能经肠道营养；④蛋白合成和/或抗炎介质的干预。多数研究结果发现，ARF时营养治疗有助于肾功能的恢复，维持热量可增加病人存活，维持蛋白摄入可增加肾功能的恢复，ARF时营养支持的目的是防止或减少营养不良的发生。 在蛋白质和热量的补充方面，一般主张给予热量25~35kcal/kg/d，蛋白1.0~1.2 g/kg/d，而给予过多蛋白摄入>1.2~1.4 g/kg/d可明显增加尿素产生，未能证明有明显益处。ARF患者热量供给过多的风险有：增加CO2产生，诱发呼吸衰竭；使儿茶酚胺释放增加；增加蛋白质分解代谢；增加肝脂肪变性；ARF相关的其他问题（如电解质紊乱、液体过多、尿毒症毒素等）。 在应用蛋白合成和抗炎性介质药物方面，动物实验研究证实：重组人胰岛素样生长因子-1(由70个氨基酸多肽组成、与胰岛素同源、有生长激素和类似胰岛素的作用)可促进蛋白合成，增加肾血浆流量和肾小球率过率，促进肾功能恢复（血管活性，促有丝分裂作用）。(-MSH（(黑色素细胞刺激素）有重要的抗炎性介质作用，可减轻肾损伤。IL-10可抑制TNF-(、ICAM-1 mRNA，并可抑制细胞周期活性及中性粒细胞活性。但上述研究结果在临床应用中表明尚不能改善ARF患者的临床过程。 在进行营养治疗时应注意以下几点：①避免水过多或电解质紊乱；②严格控制钠、钾、磷、镁、钙及微量元素的补充；③适当使用胰岛素以维持正常血糖水平。 六、ARF的透析问题 ARF透析需解决的问题：透析的时机（何时开始肾替代治疗），透析膜的生物相容性，透析治疗的方式（选用何种透析治疗），透析治疗的剂量等。 关于透析的时机，多主张在ARF初期（受到应激并处理病因后尿量无增多）即实施治疗，即处理病因并注射速尿400mg后6小时尿量无增多时即可行透析治疗，有研究表明，早期透析组死亡率（33%）明显低于对照组（52.9%）。 单纯性ARF的透析指征为：液体负荷过度（容量过多）；代谢性酸中毒（pH<7.15）；高钾血症（血K>6.5mmol/L）；伴有症状的严重低钠血症（血Na<120mmol/L）；心包炎；明显的尿毒症症状；高分解代谢状态；清除毒素的需要。 复杂性ARF的透析指征为：威胁生命的指征----高钾血症、代谢性酸中毒、肺水肿、尿毒症并发症。 透析治疗的目的：维持水电解质、酸碱和其他溶质的稳定；防止肾脏进一步损伤；促进肾脏的恢复；为其它支持疗法创造条件。 肾脏支持治疗的指征为：补充营养的需要；充血性心衰清除液体；心肺旁路清除液体与炎症介质；败血症时调节细胞因子平衡；肿瘤溶解综合征；ARDS时液体平衡；挤压综合征时清除内源性毒素。 上述透析指征不再提血肌酐（Scr）的绝对值，是由于Scr水平不能区分肾前性氮质血症与ARF；GFR下降时肾小管分泌Cr增多，当GRF<15 ml/min时，Scr高估GFR50%甚至100%；ARF是非稳定状态，早期GFR已明显下降，但Scr尚未明显升高，Scr达到稳定水平约需1周；以Scr3.5~4.5mg/dl可能丧失治疗时机。 常用透析器的膜材料有纤维素膜和人工合成膜，不同膜材料的生物相容性差异很大。纤维素膜容易激活补体成分C3a、C5a、C5b-9的释放；可使中性粒细胞活化，增加粘附分子的表达，蛋白分解酶的释放及活性氧的释放；也可使单核细胞活化，增加TNF-(和IL-1(的转录。 生物相容性差的透析膜活化凝血和补体系统、活化中性粒细胞、诱发炎症反应，损伤肾脏和其他器官。有研究表明透析膜的种类影响ARF的存活率和肾功能恢复，如PMMA膜组40%（8/20）发展成少尿型ARF，铜仿膜组75%发展成少尿型ARF。荟萃分析认为ARF合成膜存活率为62%，铜仿膜为55%。 目前应用的血液净化方式有：腹膜透析（PD）、每日血液透析（HD）、隔日HD和连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT），延长的每天透析（extended daily dialysis, EDD），缓慢低效透析（slow low-effeciency dialysis, SLED），持续流动腹膜透析（continuous flow peritoneal dialysis, CFPD）等。 透析方式的选择原则为：复杂性ARF首选CRRT，单纯性ARF首选IHD；血流动力学不稳定者首选CRRT；需要连续性清除炎症介质者首选CRRT；需要清除大量液体或需要持续营养支持者首选CRRT。 关于透析治疗的剂量，目前尚无统一意见。但对ARF进行透析治疗时应考虑以下问题：ARF不同于CRF，ARF透析时低血压发生率高，不能用太大的血流量。无肝素透析使实际HD时间减少，透析器容易凝血。临时血管通路的再循环，使实际血流量减少。因此ARF实际透析剂量低于处方剂量。 总之，ARF的防治仍面临许多挑战，对其治疗模式和透析治疗的剂量等问题都需要进一步研究 慢性肾功能衰竭的中西医诊治及研究进展 陕西省中医医院肾病中心 戴双明 一、概述 [定义] 慢性肾功能衰竭（CRF）是指发生在各种慢性肾脏疾病后期的一种临床综合症。 它以肾功能减退即代谢产物的储留、水、电解质、酸碱平衡失调以及某些内分泌功能异常为主要表现。 它常是肾脏及与肾脏有关疾病的最终归宿，也是肾脏疾病中的一个常见、多发的综合症。 欧美每年一百万人群中有60—70人进入此期，有人统计我国每年每一百万人口中有90—100人进入肾功能衰竭阶段。 “各种慢性肾脏疾病”是指原发与继发的肾脏疾病。原发病如慢性肾小球肾炎、肾病综合症等，继发的如糖尿病肾病、系统性红斑痕疮等。 慢性肾功能衰竭要经过一个相对较长的逐渐发展过程，短则数日，长则数十年。这一发展过程的长短与原发病的性质、病理类型、有无活动性、肾组织的损害程度，剩余肾单位的多少、有无加剧肾损害的因素（如未控制的高血压、过分摄入的蛋白质、严重感染、创伤、损肾药物的应用、尿路梗阻、血容量的不足等）与患者、家属以及医生对肾损害的认识，是否及时诊断，正确治疗等均有一定关系。 二、[病因] 各种疾病影响到肾脏，并持续进展恶化均可能引起CRF。其发病原因按肾脏病变的解剖部位或引起肾脏病变的原因可作以下分类。 1、肾小球病变引起的：（1）原发性肾小球疾病：各种病理类型的原发性慢性肾小球肾炎（如系膜增生性肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、系膜毛细血管肾小球肾炎等）。（2）原发性IGA肾病等。 2、肾小管间质病变引起慢性肾盂肾炎、慢性肾小管一间质性肾炎（如间质性肾炎）。 3、肾血管性疾病引起的。如肾小动脉硬化症、恶性高血压、肾动脉狭窄、肾静脉血栓形成等。 4、尿路梗阻性病变引起。如尿路结石、肿瘤、前列腺肥大、输尿管狭窄、膀胱颈梗阻、神经性膀胱等。 5、自身免疫性与结缔组织疾病引起。如系统性红斑狼疮性肾炎、原发性系统性血管炎致肾脏损害、过敏性紫癜性肾炎、肺出血——肾炎综合症、干燥综合症性肾损害等。 6、感染性肾损害。如肾结核、败血症性肾损害等。 7、代谢性疾病引起。如糖尿病、高尿酸性肾病、肾淀粉样变等。 8、血液病引起。如多发骨髓瘤性肾病、巨球蛋白血症、冷球蛋白血症性肾病、溶血性尿毒症、镰状细胞贫血等。 9、肝脏病引起。如乙肝相关性肾炎、肝硬化引起肾损害、肝肾综合症等。 10、肾囊肿与肿瘤引起。如多囊肾、肾癌等。 11、先天性、遗传性肾脏病。 12、其他。如放射性肾病等。 引起慢性肾衰的原因是多种多样的，但在原发性疾病中以慢性肾小球肾炎与间质性肾炎为最多，继发性中以糖尿病肾病为最多。 我国有报告慢性肾小球肾病发生CRF占64.5%，间质性肾病占19%。在欧美、日本等发达国家、血透治疗的CRF中以糖尿病为第一位（27.7%）、高血压为22.7%，肾小球肾炎已由原来的第一位变为第三，占21.2%。 鉴于慢性肾小球肾炎和慢性间质性肾病是CRF的主要病因，且后者不少尚为可治性，故应予以鉴别，其要点是：（1）有无高血压与水肿：慢性肾小球肾炎在CRF前与后大多伴有明显高血压与水肿，而间质性肾炎在肾衰前常无、肾衰后即使有也较轻；（2）蛋白尿：慢性肾小球肾炎往常有蛋白尿、量多，并以中分子、大分子为多并伴各类管型；间质性肾炎蛋白尿较少，总量常＜1.5g/24h，并以小分子量蛋白尿为主；（3）肾小球滤过功能损害：以慢性肾小球肾炎为明显，并较早出现；间质性肾炎较轻，而肾小管功能损害较早甚至早于氮质血症及较明显；（4）双侧肾大小：慢性肾小球肾炎双肾往往对称、均匀缩小；而间质性肾炎双侧肾可以不对称缩小，外形不规则，可发现肾盂肾盏变形等。 如果诊断为肾小球肾炎首先须排除继发于全身疾病的可能，尤其是系统性红班狼疮、糖尿病等。如果诊断为慢性间质性肾炎，则必须分清（1）原发于肾间质的疾病如慢性肾盂肾炎，还是肾结核还是镇痛剂肾病等；（2）继发性：需考虑梗阻性肾病、痛风性肾病、多发性骨髓瘤性肾病等，大多数间质性肾病，在进入终末期之间还是可治的并可延缓肾功能的继续恶化；并且间质性肾炎发生的CRF，一般病情恶化相对缓慢，存活期较长。 三、发病机制 众多研究表明，无论何种原发病进入终末期肾病阶段时，肾组织具有相同的病理改变，这也支持不同肾病所致肾功能衰竭的发展存在共同的病理性机制，CRF的发展即是肾硬化的发展，它包括肾小球细胞的增殖、细胞外基质（ECM）的沉积、肾小球毛细血管的塌陷、肾间质肾小管细胞萎缩、单核细胞浸润、纤维母细胞增殖和ECM沉积，最终引起肾小球硬化和小管间质纤维化。CRF的发病机制十分复杂，已发现许多因素与之相关，但系统的、完整的发病机制尚未阐明。 （一）蛋白尿与CRF 蛋白尿不仅是肾脏受损的标志，更是导致各种不同肾病进行性发展的重要原因之一。许多研究资料显示，24小时尿蛋白量越多，肾功能下隆速度越快。通过限制蛋白的饮食，或控制血压和使用ACEI药物等，蛋白尿的减少可以延缓肾功能衰竭的进展。 系膜区细胞可受多种成分蛋白的影响，其中以LCL、VLDL及相应的脂蛋白与系膜细胞受体结合后