紫芪颗粒剂的制剂工艺研究

紫芪颗粒剂的制剂工艺研究 孙 伟 1 ,何冉娅 2 ,刘汉儒 1 (1. 西南大学药学院 ,重庆　400716; 2. 华南农业大学兽医学院 ,广州　510642) [收稿日期 ] 2008 07 - 03　[文献标识码 ] B　[文章编号 ] 1002 1280 (2008) 10 0020 04　[中图分类号 ] S853. 7 [摘 　要 ]　通过正交实验确定了紫芪颗粒剂的制剂工艺条件 ,即药物辅料比为 1∶1,辅料间 比例为 1∶9,酒精浓度为 : 90% ,酒精用量为 : 20%。通过对颗粒剂的粒度、水分、溶解性、装量差异 等指标的测定 ,表明紫芪颗粒的各项常规指标均达到兽药典关于中药颗粒剂的相关要求 ,为紫芪 颗粒的质量标准及药理研究打下一定的基础。 [关键词 ]　紫芪颗粒 ;紫锥菊 ;制剂工艺 作者简介 :孙 伟 (1983年 2) ,男 ,硕士研究生 ,研究方向主要为中兽药新制剂的开发及临床应用。 E - mail: 158681016@163. com 通讯作者 :刘汉儒 ,副教授 ,硕士生导师。E - mail: liuhr1118@ yahoo. com. cn Stud ies on Prepara tion Techn ics for Z iq i Granules SUN W ei1 , HE Ran - ya2 , L IU Han - ru1 (1. Pharm aceutica l of Southwest U niversity, Chongqing 400715; 2. College of Veterinary M edicine, South China Agricultura l U niversity, Guangzhou, 510642; China ) Abstract: This experiment make sure the condition of the p reparation technics for Ziqi granules with orthogonal method design. The p roportion of drug∶accessories is 1∶1, the p roportion of the two kinds of accessories is 1∶9, the density of alcohol is 90% , and the usage amount of alcohol is 20%. The results indicated the index of ziqi granules is tally with the correspond request of the pharmacopoeia, with the mensuration of grade size, moisture content, solubleness and the amount discrepancy, which establish the foundation of the study of the quality specifi2 cation and pharmacological of ziqi granules. Key words: Ziqi granules; Echinacea; p reparation technics 　　中药颗粒剂 ( granules)是指中药材的提取物与 适宜辅料或与部分药材细粉混匀 ,制成的干颗粒状 剂型 ,按溶解性能和溶解状态分为可溶性颗粒剂、 混悬性颗粒剂和泡腾性颗粒剂 [ 1 ]。中药颗粒剂是 在汤剂和散剂的基础上发展起来的一种中药剂型 , 既保持了汤剂吸收快、显效迅速的特点 ,又克服了 汤剂服用前临时煎煮、久置易霉败变质、不便携带 的缺点 ,具备了易溶解、易吸收、生物利用度优于片 剂、制备工艺又比片剂、针剂少的特点 [ 2 ]。中兽药 颗粒剂是兽医临床使用的一类新剂型。 紫锥菊提取物的药理研究显示 ,其对多种免 疫功能有促进作用 ,目前在临床上主要用于免疫 调节剂和免疫促进剂 ,抗炎和防治上呼吸道感染 , 治疗创伤、溃疡炎症和其他皮肤病 [ 3 - 4 ] 。黄芪是 我国传统的补益类中药 ,一般需要与其他进补性 药材配伍使用。紫芪颗粒剂由紫锥菊和黄芪按 1∶1比例制成 ,目的是开发出疗效更好的纯中药免 疫增强剂。 ·02· 中国兽药杂志 　　　　　　　2008, 42 (10) : 20～22, 31 /孙 伟 ,等 　 1　材料与 1. 1　材料 1. 1. 1　原辅料及试剂 　紫锥菊提取物 ,湖南九汇 现代中药 ,批号 080238;黄芪提取物 ,宝鸡市方晟生 物开发有限公司 ,批号 080221;可溶性淀粉 ,天津市 大茂化学试剂厂 ;蔗糖 ,成都市科龙化工试剂厂 ;无 水乙醇 ,重庆茂业化学试剂有限公司 ;其余试剂为 分析纯。 1. 1. 2　主要仪器 　JA2003N电子天平 ,上海精密 科学仪器有限公司 ; KQ5200E型超声波清洗器 ,昆 山市超声仪器有限公司 ; B - 220恒温水浴锅 ,上海 亚荣生化仪器厂 ;电热恒温鼓风干燥箱 ,黄石市恒 丰医疗器械有限公司。 1. 2　方法 1. 2. 1　紫芪颗粒剂制备工艺选择 　根据颗粒剂的 制做要求 ,将混合均匀提取物放入烧杯中 ,加入辅 料 ,混合均匀 ,喷以一定浓度的酒精作为粘合剂 ,搅 拌到手捏成团 ,触之即散时 ,过筛 ,放入烘箱中 60 ℃干燥 2 h即得。 以药物与辅料的比 ,辅料 (蔗糖与淀粉的不同 比例 ) ,酒精浓度 ,酒精的用量为因素 ,以颗粒的均 匀度为主要考察指标 ,进行正交实验设计。见表 1。 表 1　因素水平表 水平 因素 物辅料比 辅料 酒精浓度 ( % ) 酒精量 ( % ) 1 1∶0. 5 1∶9 50 16 2 1∶1 3∶7 70 18 3 1∶1. 5 5∶5 90 20 均匀度 = (不能过四号筛和能过一号筛颗粒重 ) ÷总重。以下表同。 1. 2. 2　紫芪颗粒剂最佳制剂工艺验证实验 　根据 以上正交实验确定的紫芪颗粒剂的最佳制剂工艺 进行其扩大实验 ,以考察该制备工艺的稳定性及可 行性。共进行 3组实验。 1. 2. 3　紫芪颗粒剂粒度测定 　称取紫芪颗粒 50 g,放入药筛内 ,初次过筛为 1号筛 ,将筛保持水平 状态 ,左右往返轻轻筛动 3 m in。将通过 1号筛的 颗粒放入 5号筛中 ,同样操作 ,收集不能通过 1号 筛和能通过 5号筛的颗粒和粉末并称重 ,做 3个批 次 (080301, 080302, 080303)。 1. 2. 4　紫芪颗粒剂水分测定 　将紫芪颗粒放入扁 称量瓶底部 ,厚约 3 mm。放入电热恒温鼓风干燥 箱中 ,温度 105 ℃,直到恒重为止 (连续两次干燥后 重量差异 < 0. 3 mg)。做 3 个批次 ( 080301, 080302, 080303) ,各 5个平行样。计算方法 : 水分含量 ( % ) = (干燥前颗粒重量 -干燥后恒 重时颗粒重量 ) ÷干燥前颗粒重量 ×100% 1. 2. 5　紫芪颗粒剂溶解性测定 　取紫芪颗粒 10 g,加入烧杯中 ,加入 200 mL的热水 ( 30～40 ℃) , 充分搅拌 ,观察 5 m in。 1. 2. 6　紫芪颗粒剂装量差异测定 　按照《中华人 民共和国兽药典 》( 2005版二部 )关于颗粒剂装量 差异检测项检测 ,紫芪颗粒的装量为 10 g/袋。 2　结果与分析 2. 1　实验结果 2. 1. 1　紫芪颗粒剂的制备工艺正交实验结果 　见 表 2。从表 2直观分析表确定最佳制剂工艺为 : A2 B1 C3 D4 ,即药物辅料比为 1∶1,辅料 1∶9,酒精浓 度 ( % )为 : 90% ,酒精用量 ( % )为 : 20%。 表 2　实验结果及直观分析表 实验号 A B C D 均匀度 1 1 1 1 1 80. 40 2 1 2 2 2 52. 25 3 1 3 3 3 84. 40 4 2 1 2 3 92. 87 5 2 2 3 1 94. 54 6 2 3 1 2 70. 56 7 3 1 3 2 83. 74 8 3 2 1 3 88. 30 9 3 3 2 1 60. 32 均值 1 72. 350 85. 670 79. 753 78. 420 均值 2 85. 990 78. 363 68. 480 68. 850 均值 3 77. 453 71. 760 87. 560 88. 523 级差 13. 640 13. 910 19. 080 19. 673 2. 1. 2　紫芪颗粒剂最佳制剂工艺的验证实验结果 从表 3可知 ,以最佳制备工艺条件 ,紫芪颗粒剂的 平均均匀度为 : 92. 6,其相对标准偏差较小 ,表明此 工艺条件稳定 ,可行。 表 3　紫芪颗粒剂最佳制剂工艺的验证实验结果表 实验号 药物辅料比 辅料 酒精浓 度 ( % ) 酒精用 量 ( % ) 均匀度 RSD ( % ) 1 1∶1 1∶9 90 20 90. 91 2 1∶1 1∶9 90 20 92. 92 1. 679 2 3 1∶1 1∶9 90 20 93. 97 ·12·　2008, 42 (10) : 20～22, 31 /孙 伟 ,等 　　　　　　　　中国兽药杂志 2. 1. 3　紫芪颗粒剂粒度测定结果 　结果见表 4。 从 RSD分析 ,其 3个批次的粒度之间差异较大 ,但 是 3个批次各自的粒度都不超过 15. 0% ,符合兽药 典要求。 表 4　粒度的测定结果表 批次 总重 ( g) 大颗粒与粉末重 ( g) 粒度 ( % ) RSD ( % ) 080301 50 3. 986 7. 972 080302 50 3. 563 7. 125 15. 793 9 080303 50 4. 843 9. 686 2. 1. 4　紫芪颗粒剂水分测定结果 　每个批次平行 测定 5个样 ,共 3个批次 ,从表 5可知 ,各批次紫芪 颗粒剂的水分都小于 6% ,符合兽药药典中关于水 平的规定 , 3个批次平均水分含量之间的 RSD 为 2. 646 4% ,说明紫芪颗粒剂的水分在各个批次之 间相对稳定。 表 5　3个批次水分测定结果 批次 平均水分含量 ( % ) RSD ( % ) 080301 3. 90 1. 488 080302 3. 83 1. 379 080303 4. 04 1. 379 2. 1. 5　紫芪颗粒剂溶解性测定结果 　按照兽药典 关于颗粒溶解性的测定标准 ,紫芪颗粒在 3 m in内 全部溶解 ,仅在杯底出现少量浑浊 ,没有发现异物 和焦炭的出现 ,表明该颗粒的溶解性良好 ,达到兽 药典的相关要求。 2. 1. 6　紫芪颗粒剂装量差异的测定结果 　从表 6 可知 ,检查的 10袋供试品装量差异均药典规定的 范围之内 , 且无一袋超出 ±5%范围 , RSD %为 0. 952 6,表明其装量之间差异较小 ,紫芪颗粒剂的 装量符合《中华人民共和国兽药典 》2005版二部关 于颗粒剂装量差异的检测。 表 6　装量差异的测定结果表 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 平均 重量 / g 10. 246 10. 407 10. 362 10. 466 10. 165 10. 313 10. 181 10. 345 10. 353 10. 397 10. 324 装量差异 / % 2. 46 4. 07 3. 62 4. 66 1. 65 3. 13 1. 18 3. 45 3. 53 3. 97 3. 24 2. 2　结果分析 2. 2. 1　不同赋性剂、粘合剂比例对紫芪颗粒剂的 制剂工艺的影响 　颗粒剂的辅料种类繁多 ,许多新 型的辅料相继出现 ,但大多价格较贵 ,增加了生产 成本。在人医上尚可应用 ,但兽医临床尚对于产品 的生产成本要求以经济为好。目前用作生产颗粒 剂的辅料除少数使用淀粉或药粉外 ,一般以糊精和 糖粉为主。本实验从减少辅料的比例 ,增加药物的 含量 ,降低生产成本等因素综合考虑 ,采用蔗糖和 可溶性淀粉进行实验。在这里 ,糖粉主要是发挥其 矫味作用 ,部分用于治疗肝炎的处方中 ,糖粉还具 有一定的保肝作用 [ 5 ]。本实验考察了原辅料的投 料比例 ,两种辅料之间的比例 ,酒精的用量和浓度 对紫芪颗粒的制剂工艺的影响 ,所取得的数据可以 作为紫芪颗粒剂制剂工艺的参考数据。 2. 2. 2　粒度和水分对紫芪颗粒剂的影响 　根据 《中华人民共和国兽药典 》(2005年版二部 ) 颗粒 剂的有关规定 ,颗粒剂的水分不得超过 6. 0% ;颗粒 剂不能通过 1号筛 (10目 )和能通过 5号筛 (80目 ) 的颗粒和粉末总和 ,不得过 15. 0%。 实验中大颗粒的出现是由于在搅拌过程中 ,酒 精局部用量过多造成的 ,细粉是颗粒剂在过筛过程 中 ,由于筛网的挤压而造成的。在生产过程中 ,对 于能通过 5号筛的细粉应回收 ,重新制粒。实验结 果数据显示 ,紫芪颗粒的粒度在兽药典规定的范围 内 ,颗粒的粒度较均一。 2. 2. 3　紫芪颗粒剂的溶解性和装量差异变化情况 　颗粒分为混悬性颗粒、可溶性颗粒和泡腾性颗 粒。对于混悬性颗粒 ,要求在溶液中混合均匀 ,不 能出现分层 ;可溶性颗粒要求应全部溶解 ,允许有 轻微的浑浊 ,不得出现焦炭现象 ;泡腾性颗粒要求 溶解时产生泡沫。紫芪颗粒属于可溶性颗粒 ,颗粒 在 3 m in内全部溶解 ,表明颗粒溶解性好 ,静置后 , 在杯底出现少量的沉淀 ,判断是颗粒中少量淀粉没 有充分溶解所致。由于紫锥菊提取物中含有大量 的叶绿素 ,溶解后溶液色泽深绿 ,气味淡香 ,口感甘 涩。紫芪颗粒剂的装量差异均在规定的 5%的误差 范围内 ,颗粒分装后能够达到相关要求。 3　小 结 本文主要对紫芪颗粒剂原辅料的种类、原辅料 比例、酒精的浓度、用量及制剂工艺进行了探索 ,找 (下转第 31页 ) ·22· 中国兽药杂志 　　　　　　　2008, 42 (10) : 20～22, 31 /孙 伟 ,等 　 表 2　液体培养基保质期试验 日期 时间 稀释度 时间 稀释度 时间 稀释度 时间 稀释度 时间 稀释度 时间 稀释度 1996. 8. 23 ( F) 1 10 - 9 2 10 - 9 3 10 - 9 4 10 - 9 5 10 - 7 6 10 - 2 1996. 9. 5 ( F) 1 10 - 10 1. 6 10 - 10 3 10 - 9 4 10 - 8 5 10 - 7 6 1 1997. 2. 15 ( F) 1 10 - 10 2 10 - 10 3 10 - 9 4 10 - 9 5 10 - 9 6 10 - 2 1998. 1. 15 ( F) 1 10 - 10 2 10 - 10 3 10 - 9 4 10 - 9 5. 5 10 - 9 6 1 1998. 3. 2 ( F) 1 10 - 9 2 10 - 9 3 10 - 9 4 10 - 9 5 10 - 8 6 10 - 1 1998. 5. 7 ( F) 1 10 - 9 2 10 - 9 3 10 - 9 4 10 - 8 5 10 - 8 6 10 - 1 1999. 11. 13 ( F) 1 10 - 9 2 10 - 9 3 10 - 9 4 10 - 8 5 10 - 9 6 1 1999. 9. 17 ( F) 1 10 - 10 2 10 - 10 3 10 - 9 4 10 - 8 5 10 - 8 6 10 - 1 2000. 11. 7 ( F) 1 10 - 9 2 10 - 9 3 10 - 9 4. 1 10 - 9 5 10 - 9 6 10 - 1 2001. 12. 3 ( F) 1 10 - 10 2 10 - 10 3 10 - 9 4 10 - 9 5 10 - 7 6 10 - 1 2002. 7. 8 ( F) 1 10 - 9 2. 3 10 - 9 3 10 - 9 4 10 - 8 5 10 - 6 6 10 - 1 2003. 12. 3 ( F) 1. 2 10 - 9 2 10 - 9 3 10 - 9 4 10 - 8 1996. 9. 5 (支 ) 1 10 - 10 2 10 - 10 2. 9 10 - 10 4 10 - 9 5 10 - 8 6 1 2001. 12. 8 (支 ) 1 10 - 10 2 10 - 10 3 10 - 9 4 10 - 8 5 10 - 8 6 1 2005. 10. 26 (支 ) 1 10 - 9 2 10 - 9 2. 10 10 - 9 2005. 8. 16 (支 ) 1 10 - 10 2 10 - 10 3 10 - 9 注 : 1. 保存时间 (年 ) ; 2. 改良 Frey氏液体培养基 (简称 F)、支原体液体培养基 (简称支 ) ; 3. 稀释度中的“1”是指未稀释 ,原倍培养。 4　结 论 结果显示 ,固体培养基辅助液 - 20 ℃温度保 存 2. 5年质量稳定 ;支原体检验用液体培养基在 - 20 ℃保存 4年质量稳定 ,活菌滴度维持不变 ,第 5 年有的批次出现轻微变化 ,说明优质的培养基在 - 20 ℃保存 4年是可行的。 支原体检验培养基冷冻保存 ,在有效的保质期 内 ,可以使支原体检验工作由被动变为主动 ,节省 时间 ,减少检验中的误差 ,对于保持检验结果的均 一性起到较好的作用。 参考文献 : [ 1 ]　中华人民共和国农业部. 中华人民共和国兽用生物制品规程 [ S]. 一九九二年版 :附录 24、53. [ 2 ]　中华人民共和国农业部. 中华人民共和国兽用生物制品规程 [ S]. 二 OOO年版 :附录 420, 451. [ 3 ]　陈天寿. 微生物培养基的制造与应用 [M ]. 北京 :中国农业出 版社 , 1995: 470 - 487. (上接第 22页 ) 到了适合紫芪颗粒的制剂工艺 ,通过对颗粒剂的粒 度、水分、溶解性、装量差异等指标的测定 ,表明紫 芪颗粒的各项常规指标均达到兽药典关于中药颗 粒剂的相关要求 ,为紫芪颗粒剂的质量标准及药理 研究打下一定的基础。 参考文献 : [ 1 ]　曹春林. 中药药剂学 [M ]. 上海 :上海科学技术出版社 , 1993: 59. [ 2 ]　阂兴国 ,刘 娟. 中兽药颗粒剂制备及其在动物疾病防治中的 应用 [ J ]. 畜牧市场 , 2007, 2: 53 - 54. [ 3 ]　肖培根. 国际流行的免疫调节剂———紫锥菊及其制剂 [ J ]. 中 草药 , 1996, 27 (1) : 46 - 48. [ 4 ]　刘晓琳 ,郭世宁 ,黎建华 ,等. 紫锥菊的药理作用和临床应用 [ J ]. 黑龙江畜牧兽医 , 2007, 6: 83 - 85. [ 5 ]　张海燕 ,王 玉. 中药颗粒剂生产工艺及含量标准 [ J ]. 辽宁中 医学院学报 , 2004, 6 (3) : 224～225. [ 6 ]　中国兽药典委员会. 中华人民共和国兽药典 :二部 [ S ]. 北京 : 中国农业出版社 , 2005年. ·13·　2008, 42 (10) : 29～31 /张瑞婷 ,等 　　　　　　　　中国兽药杂志