过滤器验证

1 顿昕 Agenda 目录目录目录目录 ① Integrity testing 完整性测试 ----生产人员，生产管理者，质量管理者 ② Filtration procedure 过滤器使用 ----生产人员，生产管理者 ③ Filtration validation 过滤工艺验证 -----生产管理者，质量管理者 顿昕 Process design 过滤过滤设计过滤设计过滤设计 Filter Sterilisation 过滤器的灭菌过滤器的灭菌过滤器的灭菌过滤器的灭菌 Tester IQ OQ检测仪的安 装运行确认 Bioburden Sterility 生物负荷的降低生物负荷的降低生物负荷的降低生物负荷的降低 Training Education培训培训培训培训 Bacteria retention细菌截留 Physical characteristic 物理性质 Adsorption吸附性 Product specific 产品完整性测 试,标准及方 法 Filter integrity Test过滤器的完过滤器的完过滤器的完过滤器的完 整性检测整性检测整性检测整性检测 Filter performance过过过过 滤器性能滤器性能滤器性能滤器性能 Compatibility 兼容性 Filter integrity test operator certification 滤器操作者资格证书 灭菌过程设计,标准操 作程序的培训, Steritest school 无菌培训 取样设备 IQ OQ 微生物验证 air surfaces fluids 灭菌过程设计,标准操作程 序的制定,灭菌验证 Filterability studies 过滤线的设计 Engineering 施工, RegulatoryRegulatory ComplianceCompliance法规法规法规法规法规法规法规法规 Sterility AssuranceSterility Assurance 无菌保证无菌保证无菌保证无菌保证无菌保证无菌保证无菌保证无菌保证 生物负荷的确认 预过滤 Extractables 析出物 顿昕 用户验证总用户验证总方案用户验证总方案用户验证总方案 Protocol 方案 VMP验证 总体计划 Access Questionnaire 调查表 Report 报告 Validation Master file 验证总文件 顿昕 除菌过滤器验证的一般流程除菌过滤器验证的一般流程除菌过滤器验证的一般流程除菌过滤器验证的一般流程 定义工艺条件及流程 确定操作条件,指定验证方案 完整性检测方法析出物，兼容性，吸附 微生物挑战 试验，毒性 压力，流速， 温度 验证指南,产品使用说明 2 顿昕 Responsibilities of the Filter Vendor 过滤器供应商职能过滤器供应商职能过滤器供应商职能过滤器供应商职能 5 Validate filter claims and manufacturing process 过滤器的验证证明及过滤器生产工艺 5 Establish specifications and operating limits 建立规格及操作条件限制 � Integrity specifications – BP and diffusion 完整测试标准–起泡点及扩散流 � Use Temperature – maximum 最大操作温度 � Use Pressure – maximum 最大操作压力 � Sterilization cycle maximum - cycle #, temp, time 可以最多灭菌的次数－次数，温度，时间 顿昕 Responsibilities of the Filter Vendor 过滤器供应商的过滤器供应商的职责过滤器供应商的职责过滤器供应商的职责 Ensure that its filters meet regulatory and compendial requirements 确保其过滤器符合法规要求 Non-Fiber releasing - defined 21 CFR 210.3 无纤维脱落 Endotoxin - <0.5 Eu/mL by LAL 内毒素- <0.5 Eu/mL鲎试剂法 In vivo/In vitro Toxicity - Class VI and Mouse Safety体内体外毒 性试验符合六级材料标准，大鼠安全试验 Sterilizing-grade performance – ASTM 除菌级过滤器的性能 Evaluate Extractables 溶出物评估 顿昕 Validation Guide 验证指南验证指南验证指南验证指南 顿昕 Access Services Filter Test Offerings Biological生物性能 � Microbial Retention 微微微微生物截留生物截留生物截留生物截留 5 Customized to客户定 制 – Flow Rate流速 – Throughput产量 – Process temperature操作 温度 – Pressure压力 – System Size系统 尺寸大小 Physical物理性能 � Integrity完完完完整性整性整性整性 5 Product/water BP ratio产 品／水起泡点 5 Diffusion ratio扩散流 � Binding吸吸吸吸附附附附 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 W avenumber cm-1 FTIR Reference Spectrum of Polycarbonate Chemical化学性能 � Compatibility � Extractables 兼容性兼容性兼容性兼容性＼＼＼＼析出物析出物析出物析出物 3 顿昕 Compatibility Testing 兼容性测试兼容性测试兼容性测试兼容性测试 顿昕 化学兼容性验证化学兼容性验证化学兼容性验证化学兼容性验证 RNL甲乙酮RNN丙酮 RNL二氯甲烷溶剂溶剂溶剂溶剂 RRR甲醇RRN浓氢氧化钠 RNL煤油RRN氨水 (6N) RRR异丙醇RNN浓硫酸 RNR异丙酸乙酯NNN浓硝酸 RRR异丁醇NNR氢氟酸 RRR双氧水(3%)RRR浓盐酸 RNL己烷RRR硼酸 RRR甘油RRR乙酸 (5%) RNL汽油酸和碱酸和碱酸和碱酸和碱 CBACBA A-Durapore CVGL滤柱滤柱滤柱滤柱 B-硅胶硅胶硅胶硅胶O形圈形圈形圈形圈 C-不锈钢过滤器外壳不锈钢过滤器外壳不锈钢过滤器外壳不锈钢过滤器外壳 ＣＶＧＬＣＶＧＬＣＶＧＬＣＶＧＬ化学兼容性化学兼容性化学兼容性化学兼容性 顿昕 Filter/Product Compatibility Testing 过滤器与产品兼容性测试过滤器与产品兼容性测试过滤器与产品兼容性测试过滤器与产品兼容性测试 5 Is the filter membrane compatible with the drug product?滤膜与产品兼容吗？ 5 Static soak in actual drug product for process time (24 hr minimum). 将滤膜浸泡在料液中。浸泡时间不短于生 产时间（最小24小时） 5 Inspect for visible changes 察看有无可见的变化 5 Evaluate for physical change in 检测物理性能的变化： � Water Flow Rate水流速 � Membrane Weight滤膜重量 � Product Bubble Point产品起泡点 顿昕 Extractables Evaluation 析出物评估析出物评估析出物评估析出物评估 4 顿昕 Filter Extractables Evaluation 过滤器析出物评估过滤器析出物评估过滤器析出物评估过滤器析出物评估 5 Filter Extractables evaluation is mentioned in both PDA Technical Reports 15 and 26.在注射剂管理委员会的15及26号 报告中描述了过滤器析出物评估方法。 5 Knowledge of Extractables level is important in relation to:了解 析出物水平有利于： � Filter flush volume determination决定过滤器预先冲洗体积 � Small volume applications-where dilution of extractables is minimal决定过滤器能否用于小体积过滤（无法冲淡和稀释析出物 ） � Direct filling-where extractables levels are highest in first vials filled直接灌装（这时第一瓶的析出物含量最高） 5 2 methods to consider:考虑使用两种方法： � Determination of Extractables in Actual Drug在实际药物中的析出 物 � Use Model Solvent Stream Approach用溶剂来模拟，检测析出物 顿昕 析出物检测析出物检测析出物检测析出物检测 5 滤器析出物验证: NVR, TOC, HPLC, FTIR � 可能影响药品纯度 0.000 0.005 0.010 0.015 0.020 0.025 0.030 0.035 0.040 0.045 0.050 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 A U F S @ 2 1 4 n m Water control Drug product Water extract 顿昕 Physical characteristic validation 物理特性验证物理特性验证物理特性验证物理特性验证 顿昕 物理性质验证物理性质验证物理性质验证物理性质验证：：：：压力速度曲线压力速度曲线压力速度曲线压力速度曲线 5 顿昕 Binding Studies 吸附研究吸附研究吸附研究吸附研究 顿昕 Why Binding Studies? 为什么对吸附进行研究为什么对吸附进行研究为什么对吸附进行研究为什么对吸附进行研究 5 A filter should neither add nor remove any ingredients from a fluid.一个滤器既不应该对流体添加成分，也不应减少流体 中的成分。 5 Durapore ® is a low-binding membrane. Druapore是低吸附膜。 5 However, preservatives and proteins still may bind in small quantities.然而，防腐剂和蛋白仍会有少部分损失 5 When the concentration of an ingredient is critical, it is important to understand how filtration my affect concentration in the final product. 当流体中的成分浓度很关键时，了解滤器对产品的吸附程度 就显得非常重要了。 顿昕 Binding Data 吸附数据吸附数据吸附数据吸附数据 5 Allows Filter User to determine if there is a filter saturation point. 由滤器使用者判断滤器对料液有无吸附饱和点。 5 If yes, binding can be compensated for by pre-use saturation with the binding ingredient.如果有，可以事先 添加使吸附位点饱和的成分，补偿吸附造成的损失。 5 The product volume up to saturation point –can be discarded or returned to the upstream reservoir for reprocessing (if is determined that this return will not cause unacceptable dilution of the batch). 对于饱和点以上的多余那部分料也可以抛弃或将他们返回到储罐 中再处理（如果稀释不影响工艺）。 顿昕 Microbial Retention Testing 微生物截留试验微生物截留试验微生物截留试验微生物截留试验 6 顿昕 What is a Sterilizing-Grade Filter? 什么是除菌级过滤器什么是除菌级过滤器什么是除菌级过滤器什么是除菌级过滤器？？？？ 5 Defined by ASTM F838-83 (1993) 给出定义 5 A filter which, when challenged with the bacterium Brevundimonas diminuta, at a minimum concentration of 107 cfu per cm2 of filter surface area, will produce a sterile effluent. 除菌级过滤器是指符合以下标准的过滤器：用每平方 厘米107CFu的缺陷性假单胞菌进行挑战这一滤器， 下游液体无菌。 顿昕 What is a Sterilizing-Grade Filter? 什么是除菌级过滤器什么是除菌级过滤器什么是除菌级过滤器什么是除菌级过滤器？？？？ 5 Definition is further refined to include product-specific bacterial retention testing as noted in:在下面的法规中，除菌过滤器的定 义包括滤器能满足料液中的细菌截留要求： � Aseptic Processing Guideline, FDA 1987 (and 2002 Draft) 无菌工艺指南，FDA，1987 � PDA Technical Report 26, 1998 注射剂管理委员会，26号技术报告 5 Note: the definition does not include a filter type or pore size recommendation. This must be determined by product/process specific bacterial retention testing. 注意：定义中并不要求滤膜的孔径，而是要求对产品中细菌的截 留指标。 顿昕 Bacterial Retention Test Method 细菌截留检测方法细菌截留检测方法细菌截留检测方法细菌截留检测方法 5 Use Standard Challenge Organism 使用标准的挑战微生物 � Brevundimonas diminuta缺陷性假单胞菌 � ATCC 19146 菌种 5 With Standard Culturing Method使用标准的培养方法 � Saline lactose broth 肉汤培养基（含乳糖） � Size in SLB = 0.68 µm x 0.31 µm缺陷性假单胞菌的尺寸 5 And Standard Test Design标准试验设计 � Laboratory-scale simulation of the manufacturing and processing conditions including:在试验室模拟生产工艺条件 5 Time, Temperature过滤时间及温度 5 Differential Pressure or压差 5 Flow Rate流速 5 Intermittent or Continuous Flow间歇或连续过滤 � Tested on Membrane Discs膜收集法检测 5 Using Customer’s Test Fluid使用客户提供的检测料液 � Actual drug product when possible如果可能，使用实际料液 顿昕 Basic Schematic of a Filter Retention Test – Direct Inoculation直接培养的细菌截留试验程序直接培养的细菌截留试验程序直接培养的细菌截留试验程序直接培养的细菌截留试验程序 Actual drug product inoculated with B. diminuta 在药品中加入缺陷 性假单胞菌 Sterilizing-Grade Test Filter 除菌级过滤器 (47 mm Durapore 0.22 µm disc)Microbial Assay Filter 集菌滤器 (47 mm MEC) Plate MEC 47 mm disc on TSA Incubate 7 days, Inspect for Growth 培养7天，观察有无菌生长 Waste 7 顿昕 细菌截流验证细菌截流验证细菌截流验证细菌截流验证 5 菌种，安全性 5 浓度， � 体积， � 流速（2-4L/min，cm2） � 压力（0.2mpa-30Psi） 5 产品细菌截流验证 � 抑菌反应，裂菌反应 � 阴性对照 顿昕 Viability Considerations 细菌活度有效性细菌活度有效性细菌活度有效性细菌活度有效性 5 A drug is considered inhibitory if it reduces the viable cell concentration by 1 log or greater during the duration of testing. 如果料液使细菌减少10倍，则判为抑制 5 Viability is determined prior to retention testing and prior to protocol writing, because its results select the test method required. 在细菌截留试验和方案确定前，应首先确定活度，之后再确 定试验方法。 5 Inhibitory products may be modified to produce an acceptable challenge fluid by removing a preservative, or excipient, or by pH modification. 通过去除防腐剂和赋形剂，或调整PH，抑制类料液可能达 到挑战试验的要求。 顿昕 Filter Validation is Required Worldwide by GMP 世界各国世界各国世界各国世界各国ＧＭＰＧＭＰＧＭＰＧＭＰ法规要求进行过滤器验证法规要求进行过滤器验证法规要求进行过滤器验证法规要求进行过滤器验证 5 US GMP 21 CFR Parts 210 & 211 美国GMP 5 Appropriate written procedures…shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process 必须建立和跟进相应的证明性文件….,，这些文件中包括所有的除菌工艺的验证 文件． 5 EU GMP Annex 1 Sterile Medicinal Products 欧盟GMP 无菌药品附录 5 All sterilization processes should be validated 所有除菌工艺必须进行验证 5 Australian TGA GMP 澳大利亚 TGA GMP 5 Filtration processes used as the sterilizing step for products should be validated 出于除菌目的过滤工艺应该验证 5 Health Canada GMP 加拿大GMP 5 Documented evidence is available establishing validation and validity of each sterilization process 每步除菌工艺必须要有验证其有效性的证明性文件 顿昕 Filter Validation in Regulatory and Industry Guidelines 法规及行业指南对过滤验证的要求法规及行业指南对过滤验证的要求法规及行业指南对过滤验证的要求法规及行业指南对过滤验证的要求 5 FDA Aseptic Processing Guidelines (1987 & 2004, www.fda.gov) FDA无菌工艺指南 � Correlate filter performance with filter integrity testing Include microbiological challenges to simulate ‘worst case’ production conditions 与过滤器完整性相关的性能测试应包括：模拟生产条件，在最苛刻生产环境下进 行微生物挑战试验。 5 PDA Technical Report 26 (1998, www.pda.org) � “Early, careful screening of potential filter types and configuration can result in fewer technical and regulatory problems, fewer delays, more efficient product processing, and greater sterility assurance” 更早地，更细致地选用过滤器的规格和类型可减少技术和法规方面的问题，避免 延误，更有效的生产，更好的无菌保障． 5 ISO/DIS 13408-2 Aseptic Processing (2003, www.iso.ch) ISO/DIS 无菌工艺 � Filter Pre-selection shall take into account chemical and physical characteristics of the filter, as established by the filter manufacturer. � Bacterial retention performance of filters shall be validated in a fluid-specific manner or for fluid groups under worst case conditions in production. 选择过滤器前向生产商确认，仔细考虑过滤器的物理，化学性能。 细菌截留性能验证：１）需要在生产过程中可能遇到的最差的条件下进行， ２）使用产品或模拟液进行验证。 8 顿昕 Other Sources of Guidance 其它相关指南其它相关指南其它相关指南其它相关指南 5 FDA 483 and warning letters FDA 483 � FOI � Show regulatory trend法规发展方向 5 Site Lack of Validation for缺陷常发生在： 5 Filter Compatibility with product过滤器与产品间的兼容性 5 Filter Extractables过滤器的析出物 5 Actual Filtration Process Conditions used实际过滤操作条件 5 Filter Integrity Testing Methods/Fluids过滤器完整性测试方法／ 测试流体 5 Equivalency of alternate filters过滤器的一致性