小儿慢性咳嗽诊治中的若干问题《儿慢性咳嗽诊断与治疗指南解读三

随访，目前尚无定论。 五、随诊及预后 经治疗结石梗阻解除，排尿通畅，患儿一般情况好转，肾 功能恢复正常。可予出院。影响预后的主要因素是结石梗阻 的程度和时间，无梗阻者，结石排出后预后好：完全性梗阻者 2周内梗阻解除者，肾功能多可完全恢复。为避免长时间完 全性梗阻可能会导致肾实质损害，一旦出现结石完全性梗阻 应尽早积极治疗。从北京儿童医院已收治完全性梗阻致急 ·819· 性肾衰竭的患儿资料，所有患儿肾功能均恢复正常。随 诊包括尿常规、泌尿系超声、肾功能，必要时行静脉尿路造影 检查。此类患儿1—3个月复查，如出现肉眼血尿、少尿或无 尿、水肿等症状时应及时到医院就诊，随诊证实结石完全排 出为止。目前临床观察到患儿排出结石的时间从数天到数 月不等，其原因与影响因素还需要进一步研究。 (收稿日期：200s．9-18) (本文编辑：关卫屏) 儿童慢性咳嗽与哮喘：《儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南》解读二 洪建国 咳嗽是儿童呼吸系统疾病最常见的症状之一，儿童如持 续咳嗽超过4周就要考虑诊断为慢性咳嗽⋯。研究表明。哮 喘特别是咳嗽变异性哮喘(coughvariantasthma，CVA)及相 关性疾病是导致儿童慢性咳嗽的重要原因之一。国外的研 究EVA占儿童慢性孤立性咳嗽(我国诊疗常规称之为 “非特异性咳嗽”)的17％一40．1％[2-31。国内对儿童的研究 显示，CVA占慢性咳嗽的34％H]，而成人的研究表明，CVA 是成人慢性咳嗽的最主要原因，占62．3％”J。由于CVA缺 乏明确的客观诊断指标，临床上往往存在诊断过度和误诊的 情况。 一、CVA与儿童咳嗽 1972年Glauser描述了以慢性孤立性咳嗽为惟一临床 症状的特殊类型哮喘，咳嗽症状可以持续多年。研究发现支 气管舒张剂治疗对这类咳嗽有效，表明咳嗽与支气管收缩有 关，1979年此类咳嗽被命名为CVAl6J。 2006年版的全球哮喘防治创议(GINA)将CVA定义为： 以咳嗽为惟一或主要症状的一种特殊类型的哮喘，儿童更多 见¨1。EVA的典型症状是干咳或仅有少量痰液，在夜间、运 动后或接触变应原后咳嗽更显著。患者可有个人过敏史和 过敏性疾病家族史，过敏原阳性可辅助诊断。肺功能变 异率测定或气道高反应性检查，及痰液嗜酸性粒细胞检查对 于CVA的诊断十分重要。我国儿童和成人的指南所提出的 CVA诊断要点是：孤立性持续性咳嗽，气道反应性增高或呼 气流量的变异率异常，支气管舒张剂治疗有效¨'lJ。所有这 些有关咳嗽的诊治指南都强调，支气管舒张剂对咳嗽治疗的 有效性是诊断CVA的摹本条件，支气管舒张剂对其他儿童 孤立性咳嗽通常无效，而肺通气功能和气道高反应性检查是 诊断CVA的关键方法。 有关儿童CVA发病的确切机制尚未明了。目前认为儿 童EVA主要有以下两种发病机制：(1)轻微的气道收缩并不 作者单位：200080上海交通大学附属第一人民医院儿科 伴有肺功能的减弱或喘鸣和(2)咳嗽受体敏感性增加归J。 用乙酰甲胆碱对CVA儿童进行支气管激发试验显示。虽然 EVA患儿存在气道高反应性(BHR)，但其反应的敏感性比 典型哮喘(CA)患儿低¨⋯。与CA患儿相比，CVA患儿显示 出对非特异性气道刺激的支气管收缩反应更低，即CVA患 儿的气道不容易收缩，而且收缩的强度是有限度的。由于支 气管收缩轻微，患者表现为持续咳嗽而无喘鸣。导致喘鸣发 生的气道阻塞程度可能存在着个体问的差异，在CVA患者 中需要有更严重的气道收缩才会发生喘鸣¨”。与CA者相 比，CVA患者用乙酰甲胆碱进行支气管激发时出现喘鸣的 阈值更高，而且导致的支气管收缩反应更易达到平坦期，此 时增加乙酰甲胆碱的剂量并不会使第一秒用力呼气量 (FEV．)更进一步下降。CVA比CA达到平坦期的患者更多 (62．7％比39．8％，P=O．024)，达到平坦期时的FEV。更高， 表明这可能并不是由于BHR更高之故¨“。研究提示，CVA 的关键特征是较低的甲胆碱剂量一反应曲线的斜率(sRm)， 即气道阻力在激发中增高早，但是在激发过程中增加速率缓 慢，这种增加速率的缓慢可以解释为何CVA无呼吸困难和 喘息M】。提示在CVA患者中存在气道重构，或其他导致气 道壁僵硬的机制。成人的研究已证实¨“，CVA患者存在气 道重构，气道壁比对照组增厚，气道重构可导致SRm下降。 在儿童CVA中存在比对照组更低的SRrs值，提示儿童CVA 患者也存在一定程度的气道露陶。 长期随访的结果显示但再川，有相当部分的CVA患儿最 终发展为哮喘，提示在CVA与CA之间可能存在共同的发病 机制。CA和CVA都存在气道炎症，虽然两者的程度有差 异，但是无论是细胞的浸润还是炎性细胞因子的基因表达。 两者的炎症过程具有相似性，气道炎症是加剧BHR和咳嗽 受体高敏感性的最主要的共同机制之一。儿童CVA与CA 对乙酰甲月明真的反应性相近，但是对单磷酸腺苷的反应有不 同，CVA对单磷酸腺苷激发的反应性低，阳性反应率也低， 提示两者的病理生理机制有所不同Ⅲ1。在支气管肺泡灌洗 ·820· 液和支气管活检研究中。两者都检测到气道的炎症，CVA与 CA的差异可能源于导致气道重构的相关细胞因子或对细胞 因子敏感性的差异。 近年已认识到，P物质(sP)在CVA发病中起重要的作 用¨引。SP是一种气道平滑肌的强力收缩剂，它对白三烯有 促炎效应，能增加血管的通透性和加重气道的水肿。CVA 患者的咳嗽受体存在高敏感状态，在持续干咳的患者中气道 上皮细胞的感觉神经密度增加，因此有可能在CVA患者中 存在较CA者更高的感觉神经密度。有人提出，不伴有喘息 和呼吸困难的咳嗽表现与气道炎症的部位有关，CVA的炎 症可能主要发生在咳嗽受体分布较多的大气道。虽然CVA 发生喘鸣的阈值较CA更高，而咳嗽受体的敏感性却显著增 高。通过比较CVA与CA免疫反应神经密度，发现CVA患 者的SP免疫反应神经的密度明显增高，而cA与正常人无 差异。支持在CVA咳嗽受体的敏感性较CA更高的观点，这 种敏感性的差异与CVA和CA的不同表型密切相关。 目前的诊治指南一般都建议采用与CA相似的治疗方 法对CVA进行治疗¨．161，根据治疗效应采取阶梯治疗的方 法进行治疗强度的调整。美国胸内科医师学会(American CollegeofChestPhysicians。ACCP)关于CVA的临床医疗准 则建议，对于CVA患者的初始治疗应采用吸人支气管舒张 剂和吸入糖皮质激素(ICS)的。一般经吸入治疗后 l周，咳嗽症状即可以得到改善。但对CVA疑似患者使用 支气管舒张剂和ICS进行试验性治疗时应有时间限定，如经 支气管舒张剂和ICS治疗2周，患者的咳嗽症状仍未能得到 控制，应对疾病进行重新评估。CVA咳嗽的完全缓解可能 需要ICS治疗数周后，部分患者可能需要8周以上才能显 效，因此CVA使用ICS治疗的时间一般不少于6—8周。ICS 治疗对于咳嗽的效果不佳时，必须对气道状态进行评估，如 果显示气道嗜酸性粒细胞增多，可以考虑附加白三烯受体拮 抗剂治疗。动物研究显示，白三烯在CVA中起了很蕈要的 作用¨71。个别难治性患者可能需要短程使用口服皮质激素 (1—2周)，随后由ICS替代¨6。。通常如果经过正确的治疗 咳嗽仍然持续，在升级治疗前必须排除一些可能存在的其他 触发因素，如鼻-鼻窦的问题、胃食管反流等。 对于疗效不佳的患者还要考虑是否与使用的压力定量 气雾剂中的抛射剂如氟里昂或干粉吸入剂中的赋性剂有关， 这两类物质都可能是咳嗽的触发剂，可以导致与CVA相似 的刺激性咳嗽，从而掩盖了其有效的抗炎作用¨引。另一个 原因是患儿对治疗的依从性差，白三烯受体拮抗剂由于是每 天一次口服用药而具有优点。白三烯受体拮抗剂可以作为 高剂量ICS的附加治疗以减少ICS的剂量，减少副作用。 虽然早期的报道使用茶碱治疗CVA有效，但是作用机 制未明，目前尚无有关茶碱治疗对CVA的近期和长期疗效 的资料。考虑到药物的有效性和安全性，目前的哮喘指南中 仅将茶碱作为难治性哮喘的二线治疗药物，其在CVA治疗 中的地位与之相同，不作为单一药物治疗儿童慢性咳嗽。 大部分CVA患者经治疗后咳嗽症状消失，但是部分人 停药后咳嗽可能重现，并可能最终出现喘鸣，平均约有30％ 的CVA儿童最终发展为CA【l⋯。咳嗽时间的长短与CVA的 预后相关，咳嗽持续时间越长发生CA的机会越大。儿童 CVA痰液中嗜酸性粒细胞增多与以后发生CA也密切相关。 一项研究显示，惟一的哮喘预测指标是P(‰。在发生喘息的 CVA儿童中观察到，病程中他们对乙酰甲胆碱的气道反应 性有进一步的增高。而更有意义的是ICS治疗对CVA的预 后有显著影响MJ，早期使用ICS可望改善CVA的预后。研 究显示，在使用ICS的患儿中发生喘鸣的机会减少，喘息的 发生与ICS的使用显著负相关。CVA长期随访结果显示，使 用ICS者仅有6％发展为哮喘，而不使用ICS者有30％最终 发展为哮喘。多元回归分析显示，早期使用ICS可预防喘息 发生，OR为o．12。CVA中特应质与发生CA有关，过敏原回 避可能是预防CA发生的基本干预措施¨“。 二、嗜酸细胞性支气管炎(EB)与儿童咳嗽 EB是近年慢性咳嗽研究中的热点，国外的研究认为EB 是成人慢性咳嗽的主要原因之一，占慢性咳嗽原因的ll％一 13％，但是最近的国内研究显示，EB仅占成人慢性咳嗽的 1．9％[51，占儿童慢性咳嗽的4％【4J，因此目前尚难确定EB 在我国儿童慢性咳嗽中的重要性。 EB最初由Gibson掣1引在1989年提出，并命名为非哮 喘性EB。EB的诊断是痰液或诱导痰液中嗜酸性粒细 胞增高(>3％)，而无哮喘的生理学变化和症状特征。EB 与哮喘的差别在于其无支气管高反应性，因此支气管舒张剂 治疗无效。抗组胺药物对部分EB有一定治疗效应，ICS是 治疗EB的有效药物。如临床医生不对慢性咳嗽者进行痰 液嗜酸性粒细胞检查或进行吸入乙酰甲胆碱测定支气管反 应性。很有可能许多经ICS治疗有效的患儿实际上是EB，却 被误诊为CVA。因此痰液嗜酸性粒细胞检查应当作为慢性 咳嗽诊断的—个主要检查手段一1，而支气管舒张剂治疗的有 效性是鉴别EB与CVA的重要依据，无创炎症标志物如呼出 气一氧化氮(FeNO)的测定也有助于两者的鉴别，CVA患者 的FeNO显著高于EB唧1。 大多数EB患者的预后良好，经ICS治疗1周后咳嗽症 状可有明显的改善，但是要完全缓解咳嗽症状需要更长的治 疗时间。研究显示，75％的患者经ICS治疗8周咳嗽症状消 失，所有患者的咳嗽症状在治疗4个月内均消失，但是随访 中有10％-20％的患者出现症状复发。1年的随访发现，复 发患者的FEV。下降明显，而未复发者的FEV．则下降不明 显，提示EB反复发作可能是发生慢性阻塞性气道病变的危 险因素H“。 虽然ICS对于这两种疾病都有效，由于CVA患者的CA 发生率远高于EB，因此目前认为CVA可能需要更积极的治 疗，而是否应对EB患者进行长期抗炎治疗有待进一步的深 入研究。 儿童CVA是导致慢性咳嗽的主要原因之一，而EB与儿 童慢性咳嗽的关系尚待进一步的研究。对于存在支气管反 应性增高的慢性咳嗽患者，要考虑CVA的可能，但疾病的确 万方数据 生堡』噬苤盍圣Q堕堡!!旦筮堑鲞箜!!理垦塾垫!壁堕i堕：堕塑!磐坠坚至Q堡，!堡：堑，№：!! 诊依赖于支气管舒张剂和Ics对咳嗽症状的明确治疗效应。 相反，如吸入乙酰甲胆碱激发试验阴性，可基本排除cVA的 诊断。使用抗炎药物的早期干预有利于预防CVA发展为典 型的哮喘。 参考文献 [1]中华医学会儿科分会呼吸学组，<中华儿科杂志>编辑委员会． 儿奄慢性咳嗽诊断与治疗指南(试行)．中华儿科杂志，2008， 46：104．107． [2]M硼sum咖tt，NiimiA，TakemuraM。eta1．Progn06isofcough variantasthma：al劬r06peetivemilysiB．JAsthma。2006。43：131· 135． 【3]IMimuraM，OgawaIt，Ni8him№Y，eta1．Comparisonofatopic coughwithcoughvariantastlmllt：isatopiecoughaprecursor0f asthma?Thorax，2003．58：14—18． [4]赵顺英，任亦欣，江载芳．慢性孤亩：性咳嗽患儿50例病因和诊 断程序．中国实用儿科杂志，2006，21：109-1l1． [5]王志虹，林江涛，李勇，等．慢性咳嗽的病因诊断及治疗效果． 中国医学科学院院报，2007，29：665-668． [6]Abouzgheibw，PlatterMR，BartterT．coughandasthma．Curt OpinPulmIVied，2007。13：44．48． 【7]GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention，Global InitiativeforAsthma(GINA)2007．[Ii／0L]．[20084)3．”]． http：／／www．g．珊旧sIll弧oa'g／(；uidelineitem．asp?II=2&12= 1&intld=611． [8]中华医学会呼吸病学分会哮喘组．咳嗽的诊断与治疗指南 (草案)．中华结核和呼吸杂志，2005，28：738-744． [9]NakaiimT，NishimmY，NishiumaT，et丑l，Cough∞I商6嘶 inpurecoughvariantagdlmelicitedminlgconlinuouⅢeapsaiein inhalation．Aller90lInt，2006，55：149—155． [10]lIloehizuldtt，A口kawaH，'rokuyaⅡmK，na1．Bmnchial 目emifivityandbmnchMreactivityinchildrenwitll删曲wIrj∞t Ⅲ；tIm姐．Chest，211115。128：2427-2434． 【lI] ·82l· l(allgIt，KDhYY，‰Y，eta1．M删姗帕岬协 metIlacholineincou曲-variantastlIm：㈣paIiⅫwitlIela∞ie a就hmaanditsrelaliomhiptop∞ka甲i髓tofynoww面ability． Chest，2005，128：3881-3887． NiimiA，Mal晷岫0loH，MitlakuehiM．eta1．Airway坤modelli雌 incou曲·wu'i∞tastlm．I．1ulcet，20∞，356(9229)：564-565．枞omM，MoehizIlki1t，"rokuyamaaK，eta1．Childhoodcough varianta酬[1】山咂andirarel,niomhiptoela朋ieagth加B．胁．411eW 121inIⅫ咖l。2003。90：652-659． Bakirt∞A．TurktasI． Metlmeholineandaden∞ine5’· m咖Ph唧Ila|lecllallell8皓inpreschoolchildrenwithc帆曲·V妇 andcla％ie∞tIlm．Pt栅PIlllmnol，21107，42：973-979． LeeSY，l(imMK，ShinC，eta1．SIIb咖ceP—I眦衄noreactiw Ⅲ"esinendobmnehialbiopsiesincou曲一wlri胍tasthmand chemicasth哪．Respiration，21103，70：49．53． DicpinigaitisPV。Chromecoughduetoa8tlI眦ACCPevidence— basedcliIlical删∞guidelin∞．Chest，2∞6，129(1Suppl)： 75-79． Nislli协ujiM，FujimumM，OribeY，eta1．F__盛eetofmontelukast ina鲥neapigmodel0f∞u曲variant聃tllI矾．PLIlmPh锄删 "llmer，2008．21：142·145． ,htoniuSA，l～lilmeseuT。I)0mmrCF．㈥eropy0feou霉h- varianta妯m．ExpertOpinPh∞IⅫ∞tIIer。200r7，8：30210028． GibBonPG，Dolo“chJ，DenburgJ，eta1．Chmnlec∞曲： e∞inophiliebmnehitiswight∞thIm．I．aneet，1989，17，l： 1346．1348． SatoS，SaitoJ。S咖Y。eta1．C“rIicalusefuIne鲢0fhacti帆al 懿halednitricoxidefordij孵岍i呜prolongedcⅢ曲．RespirMed， 2008，102：1452-1459． ParkSW。LeeYM，JangAs，税a1．Developmentofch啪ic airwa，o‰ctioninpatients谳 e∞inophilicbmnchitis：a pnⅪpeetivefollw—up8tudy．Che吼。2004，125：1998-7．1104． (收稿日期：2008-05-12) (本文编辑：江澜) 本文由上海强生制药有限公司协助刊出 关于一稿两投和一稿两用问题处理的声明 为维护《中华儿科杂志》的声誉和广大读者的利益，根 据中华医学会杂志社的统一要求，《中华儿科杂志》编辑委 员会就一稿两投和一稿两用问题的处理声明如下。 1．一稿两投和一稿两用的认定：凡属原始研究的报告， 同语种一式两份投寄不同的杂志，或主要数据和图表相同、 只是文字表达可能存在某些不同之处的两篇文稿，分别投寄 不同的杂志，属一稿两投；一经为两个杂志刊用，则为一稿两 用，重复发表。在一种杂志发表过摘要而将全文投向另一种 杂志，不属一稿两投。但作者若要重复投稿，应征得首发期 刊编辑部的书面同意。 作者须知． 2．作者在接到收稿回执后满3个月未接到退稿通知， 表明稿件仍在处理中，若欲投他刊，应先与本刊编辑部联系。 3．一稿两投一经证实，则立即退稿，对该作者作为第一 作者所撰写的论文，2年内将拒绝在本刊发表；对经证实确 为重复发表者，将择期在杂志中刊出作者姓名、单位以及该 论文系重复发表的通告，对该作者作为第一作者所撰写的论 文，2年内将拒绝在中华医学会系列杂志发表。本刊还将就 此事件向作者所在单位和该领域内的其他科技期刊进行 通报。 1J 1J 1J 1J 1J 1；1●-1J ￡j n “ 巧 撕 ” 坞 挎 ∞ n rL rL fL rL rL rL rL rL rL rL