肝豆状核变性(中山大学第一附属医院神经科_徐评议)

null肝 豆 状 核 变 性肝 豆 状 核 变 性中山大学第一附属医院神经科 徐评议 教授 一. 前 言 一. 前 言 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）又称Wilson病（Wilson disease, WD)，常染色体隐性遗传, 铜代谢障碍.肝硬化、脑基底节变性。 主要临床表现：青少年，进行性，肢体震颤、肌强直、构音困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环K-F。 其患病率及发病率。流行病学调查：患病率约1/3万活婴，发病率为15~30/万，基因频率约0.3%~0.5%, 杂合子频率稍大于1%。 在欧美大多数国家WD较罕见，而在意大利的撒丁岛、以色列、罗马尼亚及日本该病多见。 二. 遗 传 学 二. 遗 传 学 WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外显子/20内含子，1411aa，细胞膜铜转运P型-ATP酶。 WD蛋白是重金属转运P型-ATP酶家族中的一员，具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏中。 迄今为止，WD基因突变类型超过200种，其中大多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的突变热区为8号外显子，主要是Arg778Leu和Arg778Gly；而西方人的突变热区是14号外显子，为His1069Gln。 三.铜代谢的生理途径 三.铜代谢的生理途径 生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血。 在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与α2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。 正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。 四.WD病人的铜代谢 四.WD病人的铜代谢 病理生理： 肝脏--铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代谢呈正平衡状态。 由于铜兰蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的7～10倍)。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。 与此同时，肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁，而从肾小球滤过大量排出。由每日低于80μg的排泄量增加到300～1200μg。 体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，另外，铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的功能异常。 五. 病 理 改 变 五. 病 理 改 变1.肝脏1.肝脏间质性肝硬化： 小叶周边区的肝细胞：核内糖原变性。核内糖原成块或呈空泡状，有中等程度的脂肪浸润。脂肪变性--脂肪滴由甘油三酯组成，以后脂肪滴数量增加，并融合增大。形态学上与酒精脂肪变性相似。线粒体---线粒体体积增大、膜分离、嵴扩张、呈晶体状排列，有空泡、基质呈显著颗粒状。线粒体变化可能在发病机制上与脂肪变性有关。随着D-青霉胺的治疗，线粒体变化可以减轻甚至消失，说明线粒体的变化是由铜的毒性作用引起。 肝脏由脂肪浸润到肝硬化这一过程的变化速度个体差异很大。某些患者可发生慢性活动性肝炎。可有单核细胞浸润，多数为淋巴细胞和浆细胞，可有碎屑样坏死，并且这种坏死可越过界板，可有肝实质塌陷，桥接样坏死和肝纤维化，需要与慢性活动性肝炎相鉴别。特点：肝脏病变可自然缓解，也可进展为大结节性肝硬化或很快发展为暴发性肝炎，后者治疗效果很差。 在肝硬化形成过程中可能有肝实质的炎性细胞浸润或实质坏死，最终形成大结节性或大结节小结节并存的肝硬化，纤维分隔可宽可窄，胆管增生，还可伴有Wilson病早期的一些病理变化如核糖体变性、脂肪变性等。 2.脑2.脑 纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统的各个部分。 形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍白球的体积缩小，软化及空腔形成。 组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶制裁细胞大量增生、体积增大，严重者可见继发性脱髓鞘反应。3.肾脏3.肾脏铜在近曲小管沉着，显示肾小管脂肪变性和水样变性。4.角膜4.角膜铜沉着在角膜后Descemet膜的周围形成棕绿色的色素沉着，称Kayser-Fleischer环。5.脾脏5.脾脏脾脏肿大，包膜增厚。 光镜：脾窦高度充血，细胞内有许多细小的棕黄色颗粒（铜样物）。 电镜：大部分细胞核破裂，胞质中绝大部分膜性结构溶解成空泡状或消失，可见一定数量的电子密度高的次级溶酶体。6.皮肤6.皮肤皮肤色素沉着，肤色较黑，光镜及电镜下可见真皮内的细胞变性坏死及铜离子沉积。 六. 临 床 特 点 六. 临 床 特 点1.起病表现1.起病表现本病大多在10～25岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。 一般病起缓渐，临床表现多种多样。 肝型：肝病首发，平均年龄为11.4岁；脑型：脑症状首发。平均年龄18.9岁；精神型：平均年龄20~25岁；晚发型在40~60岁发病。 其它：少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素沉着为首发症状。2.肝脏症状2.肝脏症状大约80%患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患者。 儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。 开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏、食欲不振、发热等。以后渐可出现肝区痛、肝脏肿大、质较硬而有触痛。肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。 少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转氨酶持续升高而无任何肝症状。 此外，因肝脏损害使体内激素代谢发生改变，导致内分泌紊乱，患者可出现青春期延迟、闭经、流产、男子女性型乳房等。3.神经系统症状3.神经系统症状常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。 典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见(扑翼样震颤)，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。 精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。 少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。4.精神症状4.精神症状WD患者大约10%~51%发生精神症状，因其精神症状并无特异性，以引起误诊，尤其是以精神症状为首发或精神症状突出的病例。约20%患者在确诊WD之前按各种精神病治疗。 精神症状主要表现情感障碍，如无故哭笑,抑郁或欣快,幼稚动作,攻击行为或妄想等。不少患者有认知功能障碍。 WD患者的精神症状有时持续很久，虽经驱铜治疗也无明显效果。晚期可有痴呆。5.角膜色素环(K-F环)5.角膜色素环(K-F环)为存在于患者角膜边缘的宽约1～3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。 据统计，98%的患者具有此环，故为本病重要体征。但7岁以下患儿此环较少见。 K-F环明显时用电筒或放大镜可见，但早期常须借助裂隙灯方能发现。6.肾脏损害：6.肾脏损害：因铜在肾脏沉积主要损害近端肾小管，故肾小管重吸收功能障碍，可出现肾性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。 此外，部分患者还可发生肾小管性酸中毒。7.血液系统症状7.血液系统症状Wilson病程中常出现急性血管内溶血，至少15%的患者溶血表现明显。溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。因而，对于20岁以下的溶血患者，应从生化检查上除外其他原因导致的溶血，Wilson病溶血患者，血Coombs试验阴性，属非球形红细胞性溶血。偶有急性溶血与急性肝功能衰竭同时出现者，预示病情重，常在数周内死于肝或肾功能衰竭。 另外，以肝脏损伤为主的患者，急性肝功能衰竭，严重失代偿性肝硬化，凝血因子合成减少、血小板质量差，脾大可致血小板减少和白细胞减少，这些合Wilson病患者存有出血倾向。 药物性血小板减少和白细胞减少8.肌肉骨骼症状8.肌肉骨骼症状WD患者的骨骼及肌肉损害并不少见，尤其是亚洲患者。 肌肉症状主要表现为肌无力、肌痛、肌萎缩。 骨质疏松见于2/3患者，其他如骨及软骨变性、关节畸形、X型腿、自发性骨折、骨性佝偻病等也可发生。9.眼部症状9.眼部症状WD患者除了具有特征性的K-F环外，眼部尚有多种改变。 大约有17%未经治疗的WD患者出现白内障，特征是呈向日葵样分布，主要由于铜在晶状体沉积所致。10.皮肤损害及其他10.皮肤损害及其他部分患者皮肤色素沉着，皮肤较黑，尤以面部及双小腿外侧明显，当症状好转时可见色素沉着减轻。 部分患者有心律不齐、糖耐量异常、甲状腺功能低下等。 七. 实 验 室 检 查 七. 实 验 室 检 查1.血清铜蓝蛋白1.血清铜蓝蛋白低血清铜兰蛋白(ceruloplasmin,CP)是诊断本病的重要依据之一，但血清铜兰蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。 正常人CP值1.3～2.6μmol/L(20～40mg/dL)。WD患者显著降低，甚至为零。文献报道有5%~10%的WD患者血清CP正常或接近正常，多见于不典型的WD患者。 新生儿血清PC只有正常人的1/5。2.非铜蓝蛋白血清铜2.非铜蓝蛋白血清铜正常人与白蛋白和氨基酸结合的铜为15～20μg/L，未经治疗的Wilson病患者血清该类铜含量可达500μg/L，但其他肝、胆病变也可升高，因而诊断价值不大。3.尿铜3.尿铜高尿铜是本病的显著生化异常之一，故有助于诊断；亦可用作随诊D-青霉胺治疗效果以及估算体内含铜量的参考指标。 正常人<40μg/24h，未经治疗的Wilson病患者可达100μg/24h以上，个别高达1600μg/24h。 其他肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化尿铜也可升高，故并非特异性诊断指标。4.肝铜4.肝铜正常含量为15～55μg/g干重，未经治疗的Wilson病达250～3000μg/g干重，<250μg/g干重者可除外Wilson病。 原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝外胆管阻塞、胆管闭锁、肝内胆汁淤积或其他胆道疾病均可致肝铜增高，故并非特异性诊断指标。5.放射性核素铜渗入试验 5.放射性核素铜渗入试验 在诊断困难的情况下，如Wilson病铜蓝蛋白正常，杂合子有基因缺陷，其他疾病伴随因而有K-F环，肝、尿铜都增加，而又不充许肝穿刺活检时，可用此试验。口服放射性Cu 2mg，于1、2、4、24、48h，测血清核素活力，正常人口服后1～2h出现高数，以后下降，随后用64Cu参与铜蓝蛋白合成而释放至血液，在48h内缓慢上升，Wilson病时，起始1～2h出现高峰，但下降后，64Cu很少或根本不能参与铜蓝蛋白合成，因而血清放射活性不再加升。 八.基因诊断的可能性 八.基因诊断的可能性 For diagnosis: Many people are very interested in gene-chip, but fluorescent PCR is a easy way to go.九.影像学九.影像学颅脑CT检查：双侧豆状核区可见异常低密度影，尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。 头颅MRI检查：异常信号常见于基底节，其次在丘脑、脑干和齿状核，T1加权像见病变部多表现为低信号和稍低信号，T2加权像和质子密度像则多表现为高信号。病灶双侧对称为其特点。 十.诊断及鉴别诊断 十.诊断及鉴别诊断1.诊断依据1.诊断依据（1）临床特点：儿童或青少年期发病，起病可为急性、亚急性和慢性；有肝病征、椎体外系病征、角膜K-F环、肾病征、精神症状等。 （2）既往史：主要追查患者有无肝、肾、脾、骨、关节、皮下出血或鼻出血的病史。 （3）家族史：应注意患者的同胞有无相同病史或患肝炎、腹水、黄疸、脾大、转氨酶高、肾病等。 （4）铜生化检查：低血清铜兰蛋白或低血清铜氧化酶活性、低血清铜、高尿铜、放射性铜在体内的动力学改变、高肝铜等。其中，低血清铜兰蛋白和高肝铜最有诊断价值。 临床上主要依据：①肝病史、肝病征或椎体外系病征；②血清CP显著降低和（或）肝铜增高；③角膜K-F环；④阳性家族史等四条进行诊断。符合①②③或①②④可确诊WD；符合①③④极可能为不典型的WD；符合②③④极可能为症状前WD；如符合4条中的2条很可能是WD。2.鉴别诊断2.鉴别诊断本病须与震颤麻痹、舞蹈病、扭转痉挛、手足徐动症及肝性脑病等相鉴别。后者临床表现可与肝豆状核变性相似，但发病年龄较晚，伴原发肝病，无家族史铜代谢障碍的相应表现。 十 一 . 治 疗 十 一 . 治 疗1.低铜高蛋白饮食。1.低铜高蛋白饮食。避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类、坚果类、巧克力、瘦肉、猪肝、羊肉等。禁用黾板、鳖甲、珍珠、牧蛎、僵蚕、地龙等高铜药物。2.使用驱铜剂2.使用驱铜剂D-青霉胺。应长期服用，每日20～30mg/kg，分3～4次于饭前半小时口服。用前先作青霉素过敏试验，副作用可有发热、皮疹、关节疼痛、白细胞和血小板减少、蛋白尿、视神经炎等。长期治疗也可诱发自身免疫性疾病，如免疫复合体肾炎、红斑狼疮等。应合并服用VitB620mg，3/d。 三乙基四胺。0.2～0.4g，3/d，对青霉胺有不良反应时可改服本药，长期应用可致铁缺乏。 二巯基丙醇(BAL)。2.5～5mg/kg，肌注，1～2次/d，10d一疗程。副作用有发热、皮疹、恶心、呕吐、粘膜烧灼感、注射局部硬结等，不宜久用。也可用二巯基丙酸钠，2.5～5mg/kg，以5%浓度的溶液肌注，1～2次/d，10次一疗程，或二巯基丁二酸钠，每次1～2g(成人)，配成5%浓度溶液缓慢静注，10次一疗程。后两药作用与BAL相似，驱酮作用较BAL强，副作用较小。以上三种药物可间歇交替使用。 硫酸锌。毒性较低，可长期服用。餐前半小时服200mg，3/d，并可根据血浆锌浓度不超过30.6μmol/L加以调整，与D青霉胺合用时，两者至少相距2h服用，以防锌离子在肠道内被D青霉胺络合。3.对症治疗3.对症治疗 肌强直: 可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明显者可用左旋多巴或复方多巴 兴奋激动: 安定类或镇静药物；精神症状明显可用抗精神病药物 白细胞减少: 可用利血生、鲨肝醇、维生素B4；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。 保肝治疗。 对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。 十 二. 预 后 十 二. 预 后 本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良。