塞来昔布胶囊(西乐葆)

 药品说明书 国产药品 西乐葆 塞来昔布胶囊 【药品名称】 商品名称：西乐葆 通用名称：塞来昔布胶囊 英文名称：Celecoxib Capsules 汉语拼音：Sailaixibu Jiaonang 【成份】 本品主要成份为塞来昔布。 【性状】 本药为口服硬胶囊，除活性成分外，尚含有一水乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡 咯烷酮、羟甲基纤维素钠和硬脂酸镁。 【药理作用】 塞来昔布是具有独特作用机制的新一代化合物，即特异性抑制环氧化酶- 2。炎症 刺激可诱导环氧化酶- 2（COX- 2）生成，因而导致炎性前列腺素类物质的合成和 聚积，尤其是前列腺素E2，可引起炎症、水肿和疼痛。而塞来昔布可通过抑制环氧 化酶- 2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。 体外及体内试验明，塞来昔布与基础表达的环氧化酶- 1（COX- 1）的亲和力极 弱，治疗剂量的塞来昔布不影响由COX- 1激活的前列腺素类物质的合成。因此不 干扰组织中与COX- 1相关的正常生理过程，尤其在胃、肠、血小板和肾等组织中。 临床资料 有关COX- 2特异性的生物学术语的定义目前已有统一标准，它包括需 要证实无COX- 1型不良反应的发生，尤其是无药物导致的胃、十二肠溃疡和严重 的上消化道不良反应（出血、穿孔、幽门梗阻），并且没有COX- 1抑制血小板聚集 活性的降低。基于上述标准，临床上本品的特异性在对照临床试验中得到了证实， 这些临床试验包括治疗时间长达6个月的对照临床试验，及总数超过3000病人年 塞来昔布胶囊(西乐葆) 1/5  药品说明书 国产药品 的进一步的开放临床试验。 本品严重上消化道并发症（出血、穿孔、幽门梗阻）的发生率与安慰剂组相比无显 著性差异，与其他非特异性COX抑制剂相比，其发生率减少约为 8倍。 在 5个随机双盲对照试验中，对 4000多例患有骨关节炎及类风湿关节炎的患者用 内窥镜检查，比较本品与安慰剂组，以及非特异性COX- 1/ COX- 2抑制剂组的溃 疡发生率，结果表明，本品的溃疡发生率与安慰剂组相比无显著差异，在 50- 400 mg，一天 2次用药的剂量范围内，溃疡发生率与本品应用剂量无关，且比非 特异性COX- 2/ COX- 2抑制剂小3- 4倍。 多剂给药600 mg，每日 2次后（此为最高推荐剂量的3倍），与安慰剂组相比， 本品对血小板聚集和出血时间无影响，而阳性对照（非特异性COX抑制剂）组中， 血小板聚集功能显著降低且出血时间延长。 肝功能损害：伴轻度肝功能损害患者的塞来昔布血药浓度与相同年龄和性别的对 照组相比无显著性差异 ；伴中度肝功能损害患者的塞来昔布血药浓度是其他条件 相似的对照组的血药浓度的2倍。因为塞来昔布治疗窗大，所以不需要针对这种改 变调整剂量。未在重度肝功能损害的患者中进行有关研究，因塞来昔布的主要代谢 途径在肝脏，故可以推测在这类患者中会出现原形药物蓄积现象。 肾功能损害：在与年龄有关的肾小球滤过率降低（均值> 65 mL/分/1.73 m2）的 老年志愿者和慢性稳定的患肾功能不全（肾小球滤过率在35- 60 mL/分/1.73 m2）的患者中，塞来昔布的药代动力学与肾功能正常的患者相似。没有发现血肌酐 （或肌酐清除率）和塞来昔布清除之间存在明显的相关。因为塞来昔布的消除主要 是在肝脏代谢，形成无活性的代谢产物，推测严重的肾功能不全估计不会改变药 物的清除。 肾脏效应：目前COX-1和 COX-2 在肾脏生理中的相对作用尚未完全清楚。本品减少 了 PGE2和 6-酮基- PGE1α（前列腺素代谢产物）在尿中的排泄，但不影响血浆血 栓素 B2（TXB2）和11- 羟- TXB2，即血栓素的代谢产物（均为COX- 1的产物） 在尿中的排泄。一些特别的研究表明，本品不会降低老年人或伴慢性肾功能不全患 者的肾小球滤过率，这与非特异性COX抑制剂不同，后者可降低上述人群的肾小 球滤过率。这些研究同时表明，本品导致暂时性的钠排泄分数的降低。在对关节炎 患者的研究中，本药和非特异性COX抑制剂（具有同样的COX- 2抑制活性）引起 外周水肿的发生率相似，这在同时服用利尿剂治疗的患者中最为明显。然而，没有 观察到高血压和心力衰竭发生率的增加，发生的外周水肿轻微且具有自限性。 【药代动力学】 大约在1500个个体中进行了塞来昔布的药代动力学研究。空腹给药的塞来昔布吸 收良好，约 2-3小时达到血浆峰浓度，胶囊口服后的生物利用度为口服混悬液后 塞来昔布胶囊(西乐葆) 2/5  药品说明书 国产药品 生物利用度的 99%(混悬液为口服利用的最佳剂型)。在整个治疗剂量范围内，塞来 昔布具有线性、且与剂量成正比的药代动力学特征。本药的血浆蛋白结合率与浓度 无关，在治疗血浆浓度时，血浆蛋白结合率约为 97%。药物在血中并不是优先与红 细胞结合。与进食(高脂食物)同时给药，则本药的吸收延迟，Tmax延至4个小时， 生物利用度增加约 20%。健康受试者每日 1次或分2次口服 400 mg本品后，其生物 利用度相同。而在骨关节炎患者，每日 1次或分2次口服200 mg本品后，其临床 疗效及安全性相当。 在大于65岁的人群中，塞来昔布的Cmax和 AUC均值增加 1.5- 2倍。这种增加主要 与体重相关(而非与年龄相关)。在低体重患者中，塞来昔布的水平较高，因此在平 均体重较年轻人群低的老年人群中，塞来昔布的水平较高。在老年女性中，塞来昔 布的血药浓度与老年男性相比有轻度增高的趋势。因为塞来昔布的治疗窗范围大， 所以不必针对老年患者调整剂量。 塞来昔布在肝脏内经羟化、氧化和葡萄糖醛酸化进行代谢。体外及体内试验表明， 代谢主要通过细胞色素 P450-CYP2C9。原形药具有药理活性，循环中其主要代谢产 物未测得COX- 1和 COX- 2抑制活性。塞来昔布的清除主要通过肝脏进行，少于1% 剂量的药物以原形从尿中排出。多剂服药后清除半衰期为 8- 12小时，清除率约为 500 mL/分。连续给药 5天内达到其稳态分布容积均值，约为 500 L/70 kg，表明塞 来昔布在组织中的广泛分布。临床前研究表明本药可通过血脑屏障。 【毒理研究】 基于多剂量毒性、生殖、致畸性、致突变或致癌性等方面的常规研究，临床前数据表 明本药对人体无特殊危害。 【适应症】 治疗急性期或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。 【用法用量】 成人骨关节炎：推荐剂量为200 mg，每日 1次或分2次口服。临床研究中也曾用至 每日400 mg的剂量。 类风湿关节炎：推荐剂量为100 mg或 200 mg，每日 2 次。临床研究中的剂量曾用 至每日800 mg。 老年人：不必调整剂量。 肝功能损伤患者：轻至中度肝功能损害患者无需调整剂量，对于重度肝功能损害 患者无临床使用经验。 塞来昔布胶囊(西乐葆) 3/5  药品说明书 国产药品 肾功能损伤患者：轻至中度肾功能损害患者无需调整剂量，对于重度肾功能损害 患者无临床使用经验。 儿童：塞来昔布没有在18岁以下人群中进行过临床研究。 【不良反应】 在对照临床试验中报告的不良反应按发生率分类为：> 1%，但等于或少于安慰剂 组：中枢神经系统：头痛。胃肠道：便秘、恶心。其他：关节痛、腰背痛、失眠、肌痛、 外周痛、瘙痒。 > 1%，发生率高于安慰剂组（括号内%为高于安慰剂组的百分数）：中枢神经系统 ：眩晕（0.4%）。胃肠道 ：腹痛（1.8%）、腹泻（2.3%）、消化不良（2.2%）、胀气 （1.2%）、牙齿疾病（0.1%）、呕吐（0.6%）。呼吸道：支气管炎（0.2%）、咳嗽 （0.7%）、咽炎（1.2%）、鼻炎（0.6%）、鼻窦炎（0.1%）、上呼吸道感染（0.2%）。 其他：意外受伤（0.4%）、过敏加重（0.2%）、流感样症状（0.4%）、外周水肿 （0.4%）、皮疹（0.1%）、尿道感染（0.2%）。 在超过3000病人年的临床研究中，未证实本品与致命的、严重的或罕见的不良反 应有因果关系。 【禁忌症】 对本产品中任何成份过敏者。已知对磺胺过敏者。 【注意事项】 塞来昔布含有磺胺基团。临床研究中，哮喘患者服用本品后未发生支气管痉挛，但 由于未在阿司匹林或其他非甾类抗炎药诱发哮喘、荨麻疹或急性鼻炎的患者中评估 本品，因此，尚未有研究资料以前，此类患者应避免服用本品。 对驾驶和操作机器能力的影响：没有研究过本品对驾驶汽车和操作能力的影响， 但基于其药效学及总体安全性特征来看，应不会影响这类能力。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 没有关于妊娠期应用本品的资料，只有潜在益处大于对胎儿的危害时，妊娠妇女 才可以考虑用本品治疗。动物试验中观察到的对早期胚胎的影响主要与COX- 2的 抑制有关，如胚胎着床前后流产，但对长期的生殖功能无影响。致畸研究发现，塞 来昔布对家兔无致畸作用。在大鼠中进行的2项试验中，有一项试验发现给药量为 最高剂量（即每日400 mg）的 7倍时，可发现与塞来昔布剂量相关的膈疝的发生， 塞来昔布对分娩无不良影响，不导致难产。临床前研究证实，塞来昔布能通过胎盘。 塞来昔布胶囊(西乐葆) 4/5  药品说明书 国产药品 在大鼠中进行的研究显示，塞来昔布能经乳汁分泌，浓度与血浆浓度相似，因没 有在人体中进行类似研究，故本品不应用于哺乳期妇女。 【药物相互作用】 体外与体内试验证实，塞来昔布主要经细胞色素 P450-CYP2C9代谢。在健康男性志 愿者试验中，氟康唑（一种 CYP2C9抑制剂）能抑制塞来昔布的代谢，从而使其血 浆浓度大约增加一倍，而 Tmax和半衰期无显著变化。因为塞来昔布有很宽的治疗 窗口，所以当此两种药合用时，不需要调整塞来昔布的剂量。酮康唑（一种 CYP3A4抑制剂）与塞来昔布之间无明显的相互作用。在健康志愿者中进行的本品 与其它经 CPY2C9代谢的物质的相互作用研究中，证实本品与苯妥英或甲苯磺丁脲 合用时，其药代动力学不产生有临床意义的改变，此外，本品也不影响华法林的 药效学或药代动力学。 在接受了至少 3个月氨甲喋呤稳定剂量治疗的类风湿关节炎患者中，与本品合用 7 天后，对氨甲喋呤的生物利用度及肾消除率没有明显影响。 在健康志愿者中，本品对通过肾脏清除的锂剂不产生具临床意义的药代动力学作 用。 本品表现为非浓度依赖性蛋白结合，与高蛋白结合药物如华法林和格列苯脲合用 时无相互作用。 抗酸剂（铝剂和镁剂）能使塞来昔布的吸收降低10%，但并不影响其临床作用。 【药物过量】 没有药物过量的临床经验。在健康受试者单剂口服至 1200 mg和多剂量口服600 mg，每日 2次的研究中，没有发现有临床意义的不良影响。假如怀疑有药物过量， 应采取适当的支持疗法，血液透析不是去除过量药物的有效办法。 【贮藏/有效期】 有效期 2年。 【批准文号】 国内分装批准文号：国药准字 J20080059 【生产企业】 国内分包装企业名称：辉瑞制药有限公司 塞来昔布胶囊(西乐葆) 5/5