非小细胞肺癌治疗现状

非小细胞肺癌治疗现状 殷 　柳 ,刘基巍 ,郭英昌 ,齐 　瑾 Non - sma ll cell lung cancer trea tm en t sta tus YIN L iu, L IU J i - wei , GUO Ying - chang, Q I J in O ncology D epartm ent of the 1st A ff ilia ted Hospita l of D alian M edical U niversity, D alian 116011, China. 【Abstract】In order to achieve the best therapeutic effects, treatment for lung cancer should be individualized and with multidiscip linary therapy. Clinical oncologists should understand correctly, as a guideline in evidence based med2 icine, carrying out standardization treatment, looking forward to new breakthroughs of non - small cell lung cancer treatment. This article focuses on the basic p rincip les of treatment and evidence - based medicine of non - small cell lung cancer (NSCLC). 【Key words】non - small cell lung cancer; chemotherapy; therapeutic effects ; evidence - based medicine Modern Oncology 2010, 18 (01) : 0185 - 0187 【指示性摘要 】肺癌的治疗提倡多学科综合治疗和个体化治疗 ,以达到最佳治疗效果。应以循证医学为指导 , 开展规范化治疗 ,期待非小细胞肺癌 (NSCLC)治疗的新突破。本文主要讨论 NSCLC治疗的基本原则 ,及其相 关循证医学。 【关键词 】非小细胞肺癌 ;化学治疗 ;疗效 ;循证医学 【中图分类号 】R734. 2　　　【文献标识码 】A　　　【文章编号 】1672 - 4992 - (2010) 01 - 0185 - 03 　　现就近年来在非小细胞肺癌辅助化疗、新辅助化疗、晚 期的一线和二线治疗、靶向治疗方面的重要临床试验结果及 进展进行综述。 1　非小细胞肺癌完全切除术后的辅助化疗 (Ι、Ⅱ、Ⅲa 期 ) 从 2003年开始 ,系列大规模随机 Ⅲ期临床研究肯定了 NSCLC完全切除术后辅助化疗的地位 (见 1)。 2003年 IALT[ 1 ]研究证明 ,化疗使患者的 5年生存率提 高 4. 1% ,主要受益人群为 Ⅲa 期。JBR10[ 2 ]研究显示 , NP可 提高 15%的 5年生存率 ,它是迄今为止辅助化疗提高生存率 最高的报道 ,主要受益人群为 Ⅱ期患者。CALGB9633[ 3 ]研 究 ,紫杉醇 +卡铂 ,使 Ⅰb 期 NSCLC患者的 4年生存率 提高了 12%。AN ITA [ 4 ]研究证明 , NVB + DDP辅助化疗使 Ⅱ - Ⅲa 期 NSCLC患者的 5年生存率提高 8% , Ⅰb 期患者未 见获益。 表 1　从辅助化疗获益的特定人群 [ 5 ] 研究方案 辅助化疗方案 获益患者 IALT(2003) 铂和长春碱类 Ⅲa期获益最大 CALGB (2004) TC方案 Ⅰb期 JBR10 (2004) NP方案 Ⅱa和Ⅱb N1 ,非Ⅰb AN ITA (2005) NP方案 Ⅱ期和Ⅲa ,非Ⅰb 【收稿日期】　2009 - 04 - 30 【修回日期】　2009 - 08 - 11 【作者单位】　大连医科大学第一附属医院肿瘤科 ,辽宁 　大连 　 116011 【作者简介】　殷柳 (1966 - ) ,女 ,辽宁大连人 ,教授 ,硕士生导师 ,主 要从事肿瘤内科工作 ,侧重肺癌的研究。E - mail: dly2 inliu@ sina. com 2　非小细胞肺癌的新辅助化疗 (诱导治疗 ) 肺癌的新辅助化疗目的是 :术前降期 ;增加 R0切除的机 会 ;减少肿瘤的微转移 ;获得体内化疗药物的敏感性、增加患 者对化疗的依从性 (见表 2)。 表 2　新辅助化疗的实验结果 实验名称 试验方法 实验结果 S9900 (2007) 　实验组 紫杉醇 +卡铂新辅助化疗 无临床获益 　对照组 单纯手术 CHEST 　实验组 GP新辅助化疗 IIb / IIIa期患者有生存获益 　对照组 单纯手术 Busdett的荟萃分析 　实验组 新辅助化疗 可改善总生存率 　对照组 单纯手术 LU22 　实验组 新辅助化疗 无生存获益 ,且发生脑转移 更多见 　对照组 单纯手术 　　S9900[ 6 ]试验 5年无疾病进展生存率分别为 33% vs21% ( P = 0. 098) ; 5年生存率分别为 33% vs21% ( P = 0. 24) ,这提 示紫杉醇 +卡铂术前化疗与单纯手术相比 ,生存期无显著优 势。Scagliotti G等 [ 7 ]人进行的 CHEST试验 ,研究可手术切除 的 NSCLC患术前接受 GP方案新辅助化疗的临床得益情况。 该研究为 Ⅰb - IIIa 期 NSCLC患者 ,按 Ib / IIa 和 IIb / IIIa 期分 层。研究结果显示 ,两组间的 3年 PFS和 OS均无明显统计 ·581·现代肿瘤医学 　2010年 01月 　第 18卷第 01期 Calman Chen Typewritten Text 肺癌QQ群2970957 Calman Chen Typewritten Text Calman Chen Typewritten Text 肺癌QQ群2970957 Calman Chen Typewritten Text 肺癌QQ群2970957 学差异 ;然而在进行亚组分析时发现 , IIb / IIIa 期 PFS和 OS 有显著性统计学差异 ,仅给 IIb / IIIa 期的患者带来了生存获 益。Busdett等对已发表的肺癌新辅助化疗随机对照研究进 行荟萃分析发现 ,新辅助化疗相对于单纯手术的风险比 为 0. 82, 5年生存率上升 6% ,总生存率改善 14% - 20% ,新 辅助化疗可改善总生存率。N icolson等 [ 8 ]还报道了迄今为止 最大规模的一项关于术前化疗的 Ⅲ期随机研究 - LU22试验 结果 ,两组术后并发症发生率相似 ,术前化疗与单独手术比 较没有生存获益 ,且发生脑转移更多见。 3　晚期非小细胞肺癌的治疗 3. 1　一线治疗 ECOG1594[ 9 ]对铂类药物联合第三代化疗药物 (顺铂 /紫 杉醇、顺铂 /吉西他滨、顺铂 /多西他赛、卡铂 /紫杉醇 )进行了 比较 ,总有效率及中位生存相似。铂类药物联合第三代化 疗药物 (如吉西他滨、紫杉类药物、长春瑞滨 )已成为晚期 NSCLC患者标准的一线治疗方案。 近年随着多中心随机对照 Ⅲ期临床研究的完成 , NSCLC 的靶向治疗成为研究的热点 ,现将研究结果报道如下 (见表 3)。 表 3　 IPASS、FLEX、AVA iL和 JMDB的研究结果 JMDB AVA iL FLEX ECOG4599 IPASS 研究 2 - arm s 1 st - line 4 - arm s 1 st - line 2 - arm s 1 st - line 2 - arm s 1 st - line 2 - arm s 1 st - line 观测终点 OS PFS OS OS PFS 实验组 Pemetrexed Bevacizumab Cetuximab PC +Bevaciumab Gefitinib 对照组 Gemcitabine Cisp latin Gemcitabine Cisp latin V inorelbine Cisp latin PC Carbop latin Paclitaxel 入组病例数量 1700 1043 1100 850 1200 结果 培美曲赛在腺癌患者 中疗效优于吉西他滨 高度选择人群可从贝 伐治疗中获益 3周内发生皮疹患者 从爱必妥治疗中高度 获益 高度选择人群可从加 用贝伐治疗中获益 EGFR 突变患者从易 瑞沙治疗中高度获益 3. 2　二线治疗 TAX317[ 10 ]研究证实 ,多西他赛作为二线治疗优于最佳 支持治疗。TAX320研究确立了多西他赛 75mg/m2 三周治 疗的地位。此后 , JME I研究证实 ,培美曲塞 (力比泰 )作为二 线治疗其疗效不亚于多西他赛 ,且毒性反应更低。 ISEL [ 11 ]研究显示 ,吉非替尼对东方人种和不吸烟的患 者有生存获益 ; BR10研究则显示 ,厄洛替尼可以延长所有患 者的生存期 (见表 4)。 表 4　二线治疗的实验结果 实验名称 实验方法 实验结果 JME I 实验组 培美曲塞 (力比 泰 )多西他赛 其疗效不亚于多西他赛 , 且毒性反应更低 TAX320 对照组 多西他赛 75mg/m2 三周治疗 确立了多西他赛 75mg/m2 三周治疗的地位 ISEL 吉非替尼 东方人种、不吸烟有生存 获益 BR10 厄洛替尼 所有患者均有生存获益 Interest 实验组 吉非替尼 总生存期无差异 ,既往 2 个方案化疗的 ,多西他赛 更优 对照组 多西他赛 　　 Interest[ 12 ]试验的研究结果。试验比较发现两组在生存 期上没有统计学差异。但在接受过 2个方案化疗的患者中 , 中位生存期存在显著性统计学差异 ,吉非替尼组为 6. 9个 月 ,多西他赛为11. 9个月 (P = 0. 0326, 95%C I=1. 03 - 1. 87)。提 示吉非替尼作为二线治疗晚期 NSCLC与多西他赛相比 ,总 生存期无差异 ,但既往接受 2个方案化疗的患者建议多西他 赛化疗。 3. 3　维持治疗 Ciuleanu等 [ 13 ]进行的 JMEN试验比较力比泰和安慰剂 对既往接受 4周期含铂诱导化疗未进展的 IIIb / IV期 NSCLC 维持治疗的疗效和安全性。结果显示维持化疗组的中位 无进展生存期较对照组延长 ,对其中 55%患者的总生存 期进行初步分析 ,两者比较没有差异 (HR 0. 798; 0. 63 - 1. 01, P = 0. 06)。3 - 4度贫血的发生率维持化疗组更高于安慰剂 组 (4. 5% : 1. 4% ) ,其他毒性反应两组相似。此研究提示 ,晚 期 NSCLC特别是非鳞癌患者给予培美曲塞 500mg/m2 维持 化疗安全有效 ,可以显著延长无进展生存期 (见表 5)。 表 5　维持治疗实验结果 试验名称 药物 结果 JMEN　 力比泰维持治疗 安慰剂维持治疗 培美曲塞 500mg/m2 维持化疗安 全有效 ,可以显著延长无进展生 存期 WJTOG 吉非替尼维持治疗 晚期 NSCLC尤其是腺癌患者 ,给 予吉非替尼维持治疗可能有临床 获益 　　EGFR抑制剂用于维持治疗是否有效 ? 日本 WJTOG的 III期随机临床试验 [ 14 ] ,结果显示吉非替尼维持治疗显著提 高无进展生存期 (HR 0. 68; 0. 57 - 0. 80, P < 0. 001) ,虽然不 延长总体生存 ( P = 0. 10) ,但病理类型为腺癌的患者可从维 持治疗中获得生存优势 (HR 0. 79; 0. 65 - 0. 98, P = 0. 03)。 晚期 NSCLC尤其是腺癌患者 ,给予吉非替尼维持治疗可能 有临床获益。 4　靶向治疗 21世纪分子靶向治疗取得飞跃的发展 ,许多新的靶向性 治疗的研究 ,为晚期 NSCLC提供了新的治疗途径。现将新 的靶向药物报道如下 (见表 6)。 ·681· MODERN ONCOLOGY, Jan12010, VO I118, NO101 Calman Chen Typewritten Text 肺癌QQ群2970957 Calman Chen Typewritten Text 肺癌QQ群2970957 表 6　新的靶向治疗药物 靶点 药物 EGFR抑制剂 　EGFR erlotinib (厄罗替尼 ) gefitinib (吉非替尼、ZD1839) Cetuximab ( Erbitux MoAbs,西妥昔 单抗 ) 　Her - 2 Trastuzumab (曲妥珠单抗 ) 　EGFR + Her - 2 B IBW2992 ( TOVOK) 　EGFR + Her - 2 +VEGFR2 XL647 Angiogenesis抑制剂 　VEGF bevacizumab (贝伐单抗 ) Thalidom ide (沙利度胺 ) Vandetanib (范得他尼、ZD6474 、 ZACTIMA) Cediranib (Recentin, AZD2171) Axitinib (艾斯替尼、AG - 013736) 　Unclear endostatin (血管内皮抑制素 ) 　MMP 　 (基质性金属蛋白酶抑制剂 ) p rinomastat(司立马司他 ) 诱导细胞凋亡 　Bcl - 2 oblimersen ( G3139、奥利默森纳 ) ABT - 263 AT - 101 　X IAP AEG35156 　Survivin ISIS23722 　Src抑制剂 dasatinib (BMS354825) AZD0530 其他 　Protein famesylation lonafam ib 　Proteosome bortezom ib 　B - raf sorafenib (索拉非尼、BAY43 - 9006) 　　随着循证医学的发展 ,肺癌的治疗更多地依赖于循证证 据 ,朝着更合理、更科学的方向发展。近年来 ,最新的循证医 学证据影响、甚至改变了 NSCLC传统治疗模式 ,由单一手术 发展为手术、放疗、化疗和靶向治疗多学科治疗。 【参考文献 】 [ 1 ]　Le Chevalier T. 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