免疫学：T细胞免疫激活和免疫抑制的分子信号

nullT细胞免疫激活和免疫抑制的分子信号传导机制 T细胞免疫激活和免疫抑制的分子信号传导机制 nullT细胞的活化的过程 是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化，基因转录达及细胞扩增等在内的复杂过程。 1.T细胞活化的信号刺激： T细胞活化的双信号刺激：至少需要二个独立信号刺激。 信 号 T细胞 APC 第一信号： TCR和CD4 —— MHC-肽复合物 或CD8 第二信号： CD28 —— B7(B7.1、B7.2) 细胞因子促进T细胞充分活化，例如：IL-1,IL-2,IL-6,IL-12等。T细胞活化的信号要求：双信号T细胞活化的信号要求：双信号①抗原刺激信号 ②协同刺激信号null只有共刺激信号TCR共刺激 分子只有特异性信号T细胞无反应T细胞无能nullnullnull T细胞活化的调节 一、正向调节 调节第一、第二信号,降低 T细胞活化的阈值null二、负向调节 涉及T细胞上表达的抑制性受体 共信号分子对T细胞增殖的反馈调节 T细胞的激活需要双重信号。第一信号来自TCR和pMHC的结合；第二信号来自协同刺激受体与其配体的结合。协同刺激分子及其受体主要由B7家族和THFR超家族组成。其中的B7家族成员，有的发挥正向激发作用，有的行使负向调节功能。nullB7家族中，能够为T细胞提供激发性第二信号的受体主要为CD28，带有ITAM。抑制性受体主要包括CTLA-4和PD-L等，胞内段带有ITIM结构域，CTLA-4配体为B7-1/2，PD-L配体为PD-L 1/2。激活性受体CD28及抑制性受体CTLA-4的配体分子，都是B7-1/2。CD28组成性的先表达，CTLA-4的表达一般在T细胞获得双重刺激信号后约24小时诱导表达。由于B7-1/2与CTLA-4的结合力明显高于同CD28的结合力，CTLA-4一旦被诱导表达，激活信号随即被CTLA-4与B7-1/2相互配接所传递的抑制信号所取代，由此开启对T细胞活化的反馈调节。共信号分子共信号分子nullnull蛋白酪氨酸激酶 (protein tyrosine kinase, PTK) —— 可使蛋白质上酪氨酸残基发生磷酸化的激酶蛋白酪氨酸磷酸酶 (protein tyrosine phosphorylase, PTP) —— 能够把磷酸化分子上的磷酸根去除 (脱磷酸化) 的磷酸酶null 1. PLC-γ（phospholipase C- γ； γ-磷脂酶C ）活化 TCR活化信号传向胞内时，首先使CD3分子胞浆区易于被PTK作用的特定序列———— 免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM)发生磷酸化，ITAM磷酸化后，胞内带有SH2结构域的ZAP-70分子则与CD3分子的ITAM结合。 null ITAM 基序 (免疫受体酪氨酸激活基序) immunoreceptor tyrosine based activation motif以 YxxL/V 4个氨基酸残基为基本结构的序列存在于CD3、 IgIg、FcRIII(CD16)、FcRI等活化性受体的胞内段（T、B、NK、肥大细胞）其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2结构域的一些游离胞浆分子，参与信号转导的级联反应为T、B细胞转导抗原刺激信号所必需null 2 .MAP（mitogen－activated protein丝裂原激活的蛋白质）激酶活化 1）ZAP-70活化后可经Ras活化丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)级联反应。 2）激活的ZAP-70使接头蛋白LAT和SLP-76发生磷酸化，再激活生长因子生长结合蛋白-2(Grb-2)和鸟苷酸置换因子，在鸟苷酸置换因子(GEF)的作用下，无活性的Ras蛋白-二磷酸鸟苷结合物(Ras-GDP)转变为有活性的Ras-GTP。 3）激活的Ras结合丝氨酸／苏氨酸激酶Raf(又称为MAPKK，即MAP激酶的激酶)，再由Raf顺序激活MAP激酶。进入细胞核，使底物发生磷酸化作用。 nullnull抗原识别 PTK活化 多种信号蛋白磷酸化，活化 转录因子活化，转位 基因活化、表达 表现新的生物学特性 (CK，CKR，AM)nullT细胞活化过程中的信号转导信号转导的γ－磷脂酶途径信号转导的MAP 途径PTK：酪氨酸激酶 ZAP－70：酪氨酸蛋白激酶 PLC－ γ ：γ－磷脂酶C PI-3K：脂醇三磷酸null