房颤的最新进展

《临床荟萃》 2012年 i1月20日第 27卷 第 22期 Clinical ! ! ! ! ! ! !! !： 心房颤动药物抗凝治疗的最新进展 关键词：心房颤动；抗凝药；华法林；卒中 中图分类 号 ：R541．75 文献标识码 ：A 文章编号 ：1004 583X(2012)22—2021-04 王立立，陈淑 霞，韩玉平 (河北省人民医院 心脏中心，河北 石家庄 050051) 心房颤动(简称房颤)是最常见 的心律失常之一。 在年龄<60岁 的患者 中，房颤 的发 生率为 0．4％～ 1 。随着年龄的增长，其发病率逐渐增加，在年龄 >80岁的患者中发生率可达到 1O 以上 。据统计 ， 房颤患者的卒中发生率是非房颤人群的 5倍。因 此 ，积极的抗凝治疗(预防血栓形成及 降低卒 中发生 率)是房颤的重要治疗 目标之一_1]。 1 卒中及 出血风险的评估 1．1 卒中危险评估 2006年美国心脏病学学会／美 国心脏 协会／欧洲 心脏病学学会 (ACC／AHA／ESC) 心房颤 动治 疗 指南 和美 国胸 科 医 师学会 (ACCP) 2008抗栓指南推荐的 cHADs2评分[心力衰竭、高 血压、年龄、糖尿病、卒中(2分)]是临床上最为常用 的评分之一。2010年 ESC指南在原指南的基础上 进行更新 ，提 出新的评分系统—— CHA2DS2一VASc 评分[心力衰竭、高血压、年龄≥75岁(2分)、糖尿 病、卒中(2分)、血管疾病、年龄 65～74岁、性别(女 性)]，总分由 6分增加到 9分，见表 1。 表 1 CHA2DS2-VASc积分 危险因素积分 计分 充血性心力衰竭／左心室功能障碍(c) 高血压(H) 年龄≥75岁(A) 糖尿病(D) 卒中／短暂性脑缺血发作／血栓栓塞病史(s) 血管疾病 (V) 年龄 65～74岁 (A) 性别(女性)(Sc) 总积分 注 ：*血管疾病包括既往心肌梗死、外J司动脉疾病 、复杂主动脉斑块 根据 房颤欧 洲心脏调 查研 究结果 ，CHA2DS2一 VASc评分具 有更高 的血栓 栓塞预测 价值[2]。ESC 新指南还建议 ，直接根据危 险因素选择抗栓 治疗 策 略，存在一个主要危险因素或两个以上临床相关的 非主要危险因素，即CHA2DS2一VASc积分≥2分者 需服用口服抗凝药(OAC)；存在一个临床相关的非 主要危险因素，即 CHA2DS2一VASc积分为 1分者， 服用 OAC或阿司匹林均可 ，但推荐 OAC；无危险因 素 ，即 CHA2DS2一VASc积分 0分者 ，可服用 阿司匹 林或不进行抗栓治疗 。 1．2 抗凝出血危险评估 为降低抗凝相关的出血， 在评估患者血栓栓塞危险的同时应该考虑出血风 险。2010年 ESC指南仍建议继续使用 HAS—BLED 出血风险评分 [高血压、肝肾功能损害、卒中、出血 史、国际化比值(INR)波动(INR不稳定／过高或 较少处于治疗范围)、老年(年龄>65岁)、药物(如联 用抗血小板药或非甾体类抗炎药 )或嗜酒]房颤 患者的出血风险，见表 2。 表 2 HAS-BLED出血风险评分 注 ：高血压定义 为收缩压 >160 mmHg(1 mmHg一0．133 kPa)； 肝功能异常定义为慢性肝病(如肝纤维化)或胆红素>2倍正常上限， 丙氨酸转氨酶>3倍正常上限；肾功能异常定义为慢性透析或肾移植 或血清肌酐≥200~mol／I ；出血指既往出血史和(或)出血倾向；国际 标准化比值(INR)易波动指 INR不稳定或过高或在治疗窗内的时间 少(<6O )；药物指合并应用抗血小板药物或非甾体类抗炎药 HAS-BLED评分是基于欧洲心脏调查房颤研究 3 978例患者的资料，积分≥3，1年内严重出血发生 率为3．74 ，积分一5，则高达l2．5 L3]。对房颤 口 服抗凝血酶抑制剂预防脑卒中Ⅲ和Ⅳ(SPORT Ⅲ和 SPORTIF 1V)两项临床试验共7 329例房颤患者的 资料分析显示 ]，HAS-BLED评分能很好地预测房 颤患 者 出血 的 风 险 ，HAS-BLED≥ 3分 较 HAS— BLED=0分 的患者出血风险比值 比为8．56(3．86～ 18．98)。出血高危患者(尤其是积分高于 3分时)无 论接受华法林还是阿司匹林治疗，均应谨慎。HAS— BLED也反映了出血和血栓具有很多相同的危险因 《临床荟萃》 20l2年 11月 20日第 27卷 第22期 Clinical Focus，November 20，2012，V。1 27，No．22 素，比如年龄、高血压，卒中等，对这些患者在考虑抗 凝治疗 的同时也要平衡其 出血的风险，加强监测。 2 传统抗凝药物 华法林是维生素 K拮 抗剂 (VKAs)，是 目前 房 颤患者最为常用 的 OAC，其作用机制 主要是通过抑 制维生素 K 由还 氧化物 向氢醌型转 变，阻止维生素 K的反复利用 ，进而影响依赖 于维生素 K的凝血因 子，如 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的羧化作用，从而达到抗凝的目 的。研究结果显示 ，华法林能有效 降低房颤患者 卒 中的发生风险 ]。虽然华法林可以有效减少房颤的 卒中危险，但有房颤抗凝治疗适应证的患者中仅有 50 ～60 接受 了 VKAs治疗L6]。这可能与华法林 抗凝治疗窗口窄 、受影响因素较多需频繁监测、起 效 作用缓慢、半衰期长等有关，因此．迫切需要研制出 有宽治疗窗 ，无须频繁监测 INR，药代动力学稳定 ， 与食物及药物相互作用小 的 OAC进一步来取代 华 法林。新型 OAC的上市为房颤患者的抗凝治疗提 供 了新手段 。 3 新型抗凝药物 3．1 直接凝血酶抑制剂 3．1．1 达比加群酯 经肠道吸收后通过酯酶作用 迅速转化为达 比加群，不通过细胞色素 P45O酶代 谢 ，在 口服给药后大约 2小 时达到峰血浆浓度 ，半衰 期 14～17小时，80 经肾脏排泄。每天给药 1～2 次 。 RE—I Y研究是一项大型随机 、开放标签的对 照 研究 ，主要 比较达 比加群 (1lO mg，每 日 2次 和 150 mg，每 日2次)和华法林(INR控制在2．O～3．0之间) 对房颤患者的疗效，同时评估安全性。平均随访时 间为 2年。该研究共入选18 113例患者有非瓣膜病 性房颤和至少 1项其他脑卒 中危险因素 的患者 ]， 试验主要终点为脑卒中和全身性栓塞事件；安全性 终点包括大出血、轻中度出血和肝功能异常(丙氨酸 转氨酶或天冬氨酸 转氨酶超出正常上限 的 3倍 ，同 时伴有血胆红素超出正常上限的 2倍)。研究结果 显示，达比加群 110 mg每日2次不仅在栓塞和卒中 发生率上与 良好对 照 的华法林组相 当，且其 大出血 的年发生率更低(3．36 9／6 VS 2．17 9／6，P<0．01)。 150 mg每 日 2次剂量 的达比加群组 ，其脑卒中和全 身性栓塞发生率 更 明显低 于 良好 对照 的华法林 组 (1．11 V8 1．69 ，RR 一 0．66，95 CI一 0．53～ 0．82，P<0．01)，而大出血年发生率则与华法林相 近。在两种剂量 达 比加群 治疗 组 中分 别有 l1．8 (110 rag)和11．3 (150 rag)的患者出现消化不 良症 状，而华法林组发生率为5．8 。肝功能异常的发生 率在各组问差异无统计学意义。试验证明，达比加 群是一种安全有效且较华法林更为方便的 ()AC。需 要指出的是 ，达比加群的治疗费用 比华法林 高，但避 免反复抽血监测 INR的部分费用。 3．1_2 希美加群 为 口服直接凝血酶抑制剂，是最 先被用于评估房颤脑卒 中预防的新型 OAC，El服给 药后迅速吸收，与食物及其他药物相互作用较小 ，迅 速转 化 为 有 效 的 活 性 中 『日J产 物 —— 美 加 拉 群 (melagatran)，通过抑制人 a一凝血酶的活性产生抗凝 作用。该药生物利用度高，治疗窗较宽，出血不 良反 应少 ，临床应用时无需监测凝血时问 ，抗凝效果 与肝 素及华法林相当。在 SPORTIF研究中，房颤患者随 机接受剂量调整的华法林 (目标 INR值2．043．0)或 固定剂量的希美加群(36 mg，每 日2次)治疗，结果 显示 ，两组问脑卒 中、大出血发生率和病死率无统 计 学意义l7J。但是 ，由于希美加群肝毒性 明显 ，最终未 被美 国食品与药物管理局(FDA)批准上市 。 3．2 间 接 X a 因 子 抑 制 剂 艾 卓 肝 素 (idraparinux)：经由抗凝血酶间接地抑制 X a凝血 因 子，导致凝血酶合成受抑制。需皮下注射给药，抗凝 作用可预测，在血浆中的半衰期可长达 130小时，每 周 1次给药。经肾脏清除，可按固定剂量给药而无 需实验室监测。但艾卓肝素无对抗剂，对于发生出 血或急症的患者使用有局限性，重组Ⅶa因子可对抗 其抗凝作用，但价格昂贵并有潜在的致血栓风险，因 此实用性差。另外 ，AMADEUS试验通过与华法林 进行比较，评估艾卓肝素在房颤患者中使用的安全 性和有效性 。该试验 历时近 1年的随访 ，虽然艾卓 肝素较华法林 组发生栓塞事件 的概 率明显下降 ，但 大出血 ，尤其颅内出血较华法林组 明显增多，该试验 被迫提前终止lg]。 3．3 直接 X a因子抑制剂 3．3．1 利伐沙班 为恶唑烷酮的衍生物 ，其生物利 用度为 8O ，正常人群半衰期为 5～9小时 ，1／3经肾 脏排泄 ，2／3通过肝脏代谢 。 ROCKET—AF研究_10]是迄今规模最大的一项 房颤患者的前瞻性随机双盲 Ⅲ期 临床试验 ，共 纳入 14 264例非瓣膜病性房颤且具有脑卒中或非 中枢神 经系统栓塞风 险(CHADS2评分≥2分 )的受试者 ， 比较利伐沙班 20 mg每 日2次(’肾功能中度受损时 为 l5 mg每 日2次 )与剂量调整的华法林的有效性 《临床荟萃》 2012年 11月 20日第 27卷 第 22期 Clinical Focus，November 20，2012 ' 。l 7， ． 和安全性，其终点 为脑卒 中或全身性 栓塞。本研 究 中患者具有较高的脑卒中风险，平均年龄 74岁，平 均 CHADS2评分3．5分，55 的患者既往有脑卒 中 或短暂性脑缺血发作史，93 有高血压史。研究结 果显示，在符合的人群中，利伐沙班在主要有效 性终点方面优于华法林(1．7O vs 2．15 ，P< 0．01)。在安全性人群 中，利伐沙班的获益与华法林 相 当(2．20 vs 2．42 ，P>0．05)。二者主要安全 性终点(大出血和临床相关的轻中度出血)的发生率 相似(14．91 VS 14．52 ，P>0．05)，大出血 的发 生率也相似(3．60 VS 3．45 ，P>0．05)。与华法 林比较，利伐沙班治疗引起颅内出血和致命性出血 的概率较低(分别为0．49 VS 0．74 ，P>0．05和 0．24 VS 0．48 ，P< 0．01)。但引起 血红蛋 白下 降(≥20 g／L)和需要输血(>2个 U)的概率上升(分 别 为 2．77 0A VS 2．26 ，P < 0．05和 1．65 VS 1．32 。P<0．05)。利 伐沙 班无 严重肝 毒性 的发 生。因此 ，利伐沙班 可作为 中高危房 颤患者华法林 抗凝治疗的替代用药。 3．3．2 阿哌沙班 选择性地抑制 X a因子 ，减少凝 血酶的生成。每天给药 1次或 2次，半衰期 8～14小 时，1／4经肾脏排泄，3／4通过肝脏代谢。 AVERROES是一项随机双盲 Ⅲ期临床试验 ，比 较在华法林治疗失败或不适合于接受 VKA治疗的 房颤患者(除外 高出血风险)中，比较 阿哌沙班 和阿 司匹林预防脑卒中或全身性栓塞的有效性[1¨ 。阿哌 沙班剂量为 5 mg，每 日 2次 ；阿 司匹林 为 81～324 mg，每日1次。主要有效性终点为脑卒中或全身性 栓塞，次要终点为脑卒中、全身性栓塞、心肌梗死或 血管性死亡。入选 了5 600例患者 ，由于 中期分析 发 现阿哌沙班的疗效优于阿司匹林，研究于 2010年 6 月提前终止 。结果显示 ，与阿司匹林组 比较 ，阿哌沙 班组降低主要有效性终点发生率 54 (1．6 VS 3．6 ，P<0．01)，降低出血性卒 中相 对风险 52 (1．5 VS 3．3 ，P<0．01)，大出血事 件的年发生 率差异无统计学意义 (1．4 VS 1．2 ，P>0．05)， 未出现肝毒性或其他严重不 良事件 。阿哌沙班组和 阿司匹林组的总体病死率分别为3．4 和 4．4 。提 示对于具有脑卒 中风险且不适于 VKA治疗 的房颤 患者 ，阿哌沙班治疗较 阿司匹林获益更 多并且安全 性更好 。 3．3．3 依杜沙班 吸收迅速 ，约 1～2小时 即可达 到血药浓度峰值，半衰期 9～l1小时，主要经过细胞 色素 P450 3A4酶代谢，双条途径排泄(1／3经肾脏， 2／3经粪便)。每天给药 1次或 2次 。 自2011年起在 日本已广泛开展依杜沙班在全 膝／全髋关 节 置管 术后静 脉血 栓栓塞 的预 防治疗 。 但房颤抗凝治疗相关试 验较少 ，在 Ⅱ期安全性研究 中 ，患者随机接受 依杜沙班 4种固定的剂量方案 之 一 (3O mg或 6O mg，每 日 1次或 2次 )或 华法林 治 疗。结果显示，依杜沙班每天 1次给药方案的有效 性和耐受性 与华 法林 相似 。ENGAGE—AF—TIMI48 研究是正 在进 行 的 Ⅲ期 双盲 多 中心试 验 ，共 入 选 20 500例房颤患者，目的旨在评价依杜沙班(DU一 176b，30 mg或 60 mg，每日1次)与华法林标准给药 方案治疗 (目标 INR值 2．0～3．0)的安全性 和有效 性，主要有效性终点为脑卒中和血栓栓塞性全身事 件 ，安全性 终 点为 大 出血 和临床 相关性 非 大 出血 。 该试验有望在近期结束 引。 在过去 的数十年 中，VKAs抗 凝治疗一直 作为 房颤患者预防卒中的基石。但是 VKAs确实存在一 定的局限性 ，如 抗凝治疗窗 口期窄、受影 响因素多、 需频繁监测、药物起效时间长、半衰期长等。新型 OAC在一定程度上避免 了上述不足 ，为房颤患者的 抗凝治疗提供了新选择。在保留 VKAs临床获益和 安全性的基础上，人们越来越着眼于提高药物使用 的方便性。目前仍有多种凝血酶和X a因子抑制剂 的临床研究正在进行中，相信在不久的将来，新型抗 凝药物将很有可能取代 VKAs，而作为房颤患者预 防脑卒中的标准治疗。 参 考文献 ： [1] Go AS，Hylek EM，Phillips KA，et a1．Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults：national implications for rhythm management and stroke prevention：the Antic0agulati0n and Risk Factors in Atrial Fibrillation(ATRIA)study[J3．JAMA， 2001，285(18)：2370—2375． [2] Camm AJ，Kirchhof P，Lip GY，et a1．Guidelines for the management of a trial fibrillation： the Task Force for the Managementtof Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology(ESC)[J]．Eur Heart J，2010，31(19)：2369—2429． [3] Pister R，Lane DA，Nieuwlaat R，et a1．A novel user—friendly score(HAS-BI ED)to assess l-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation：the Euro Heart Survey[J]． Chest，2010，138(5)：1093—1100． [43 Lip GY，Frison I ，Halperin JI ，et a1．Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulant patients with atrial fibrillation： the HAS-BI ED (Hypertension，Abnormal Renal／Liver 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丁咯地尔致癫痫 1例 梁 培 (南京大学医学院附属鼓楼医院 药学部，江苏 南京 210008) 关键 词 ：癫痫 ；药物毒 性 ；丁咯地 尔 中图分类号 ：R978．1 文献标识 码 ：B 文章 编号 ：1004—583X(2O12)22—2024 01 患者，男，75岁，因“头晕、下肢乏力、一过性晕倒 12小 时”于 2O12年 1月 14日入院，既往有“高血压”病史 7年 ，服 用尼群地平治 疗 ，目前血 压控 制在 140／70 mmHg(1 mmHg 一0．133 kPa)左右；有“帕金森病”史 3年，目前服用多巴丝 肼，0．75 g／d，控制尚可；无药物过敏史。入院查体：体温36．5 ℃，脉搏 8O次／rain，呼吸 16次／min，血压 93／49 mmHg， 意识清楚，精神萎，两肺呼吸音粗，未及明显干湿性哕音。 诊断：①晕倒待查；②帕金森病 ；③高血压病。入院后给予尼 群地平片降压，多巴丝肼治疗帕金森病，脉络宁注射液活血化 瘀，补液及补充电解质治疗。1月 19日头颅 MRI示右侧侧 脑室三角区脉络丛增 大，脑萎缩，两侧上颌窦炎症 (右侧为 主)。且追问病史，患者一过性晕厥并非意识不清，为久坐后 睡态。遵医嘱加用盐酸丁咯地尔注射液0．1 g，静脉滴注，每 日1次改善脑循环，吡贝地尔缓释片治疗帕金森病，阿司匹林 肠溶片抑制血小板聚集，长春西汀注射液增加脑部血流量。1 月 20日下午第 2次使用盐酸丁咯地尔后患者出现面肌痉挛， 四肢抽动。查体：意识清楚 ，肌张力高，余无变化。请神经内 科医生会诊，考虑患者抽搐与使用丁咯地尔有关，给予患者注 射用丙戊酸钠 40 mg静脉滴注抗癫痫治疗后，抽搐好转。后 继续给予其他药物活血化淤、改善帕金森症状等对症支持治 疗后 ，患者手震颤减少，病情明显好转，出院。 · 病 例 报 告 · 讨论 本例患 者第 2次应 用丁 咯地尔 后 即 出现癫 痫 症 状，停用丁咯地尔后未再出现癫痫发作，且患者高龄，因此考 虑为丁咯地尔过量导致癫痫发作。丁咯地尔是一种血管活性 化合物，目前临床广泛用于治疗缺血性脑血管疾病、糖尿病性 血管疾病、血管性痴呆、周围血管病如间隙性跛行、雷诺综合 征等[1]。丁咯地尔在临床应用广泛，但不良反应和毒性事件 也时有发生。国内尚未见丁咯地尔导致癫痫的报道，国外报 道，由于过量服用丁咯地 尔 ，导致患者 产生 自杀行为 、癫 痫发 作、肌痉挛等不良事件 _3_。2007年国家食品药品监督管理 局(sFDA)由于发现过量使用或肾功能不全者使用丁咯地尔 会发生严重的神经和心血管不良反应，发布了关于《修订盐酸 丁咯地尔制剂说明的通知》，注明丁咯地尔在临床使用中存 在一定的危险性。因此 ，丁咯地尔虽然具有明确的临床功效， 不良反应发生率相对较低 ，但在临床用药中，尤其对于高龄患 者 ，应注意不 良反应 的发 生，及时发现 ，及时 处理 ，避免严重后 果的发生 。 参考文献 ： [1] 梁秀琳，毛庆，侍海存，等．丁咯地尔导致不良反应分析[J]．中国 医药指南，201o，8(15)：63—64． L2J I egras A，Piquemal R，Furet Y，et a1．Buflomedil poisoning：five cases with cardi0t0xicity[J]．Intensive Care Med，1 996，22(1)： 57-61． [3] Tomassini E，Poussel JF，Guiot P，et a1．Fatal poisoning caused by buflomedil[J]．Ann Anesth Reanim，1999，18(10)：1091— 1092． 收稿日期：2O12-05—25 修回日期：2012-08—01 编辑：姜恒丽 叮 口 口