混合型血脂异常与糖尿病血脂干预-郭晓蕙

null混合型血脂异常与糖尿病血脂干预混合型血脂异常与糖尿病血脂干预关注糖尿病患者LDL-C,HDL-C和TG的全面控制内容内容血脂异常与心血管风险 2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后 2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据nullLDL-C: 他汀临床研究关注的主要血脂指标Adapted from Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998;82:3Q-12Q.低HDL-C与冠心病危险低HDL-C与冠心病危险The independent effect of raising HDL-C and lowering triglycerides on the risk of coronary and cardiovascular morbidity and mortality has not been determined. Systolic blood pressure=135 mmHg Kannel WB. Am J Cardiol. 1987;59:80A–90A.LDL-CCHD relative risk2.6 mmol/L4.1 mmol/L2.2 mmol/L00.51.01.52.03.02.51.7 mmol/L1.2 mmol/L0.6 mmol/L5.7 mmol/LHDL-CFramingham Heart StudyTG与CHD危险: Meta-AnalysisTG与CHD危险: Meta-Analysis*Individuals in top vs bottom third of usual log-TG values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most). Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450-458,N = 262,52512CHD Risk Ratio* (95% CI)1.72 (1.56–1.90)Adjusted for HDL Fasting statusDuration of follow-up5689 No 4469 Yes 2674 Nonfasting 7484 Fasting 1994 Female 7728 Male 4256 < 10 years 5902  10 years CHD Cases Groups Sex 4S研究: 血脂异常三联症干预结果 (LDL+ Low HDL+ High TG)4S研究: 血脂异常三联症干预结果 (LDL+ Low HDL+ High TG)LDL=low-density lipoprotein; HDL=high-density lipoprotein; TG=triglycerides.Ballantyne CM. Circulation. 2001;140:3046-3051辛伐他汀显著改善冠心病合并糖尿病患者 血脂异常三联症 4S研究辛伐他汀显著改善冠心病合并糖尿病患者 血脂异常三联症 4S研究Ballantyne CM. Circulation. 2001;104:3046-3051.Lipid Triad Group: Baseline: LDL-C=195mg/dL, TG=191mg/dL, HDL-C=33mg/dL; Lipid Triad Group: n=424; Sim: n=206; Placebo: n=218. 35.7% simvastatin patients were titrated from 20 to 40mg at 1 year.内容内容血脂异常与心血管风险 2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后 2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据亚洲各国面临2型糖尿病的巨大挑战(2003-2025）亚洲各国面临2型糖尿病的巨大挑战(2003-2025）Number of People with Diabetes (000)Source: http://www.eatlas.idf.org/prevalence/index (accessed 10/7/2005)糖尿病与心血管疾病糖尿病与心血管疾病 Bell DSH. Diabetes Care. 2003;26:2433-41. Centers for Disease Control (CDC). www.cdc.gov.2型糖尿病的心血管并发症~65%的患者死于CV冠心病死亡 2-4倍中风 2-4倍心衰 2-5倍冠心病患者的糖代谢状况 欧洲心脏研究冠心病患者的糖代谢状况 欧洲心脏研究 包括2107 急性冠心病住院患者和2854例稳定性冠心病门诊患者Bartnik M et al. Eur Heart J. 2004;25:1880-90.Total patients (%)OGTT**n = 1920 without known diabetes OGTT = oral glucose tolerance test; IGT = impaired glucose tolerance; IFG = impaired fasting glucose 糖尿病病史 58 51IGTIFGNew DMPatients* (%)无论是冠心病住院患者还是门诊患者, 2个中约1个是糖尿病.中国冠心病住院患者的糖代谢异常中国冠心病住院患者的糖代谢异常 冠心病住院患者中糖尿病检出率为52. 9% 糖调节受损检出率为24. 0% 总的糖代谢异常检出率为76. 9% 单纯FPG检测的漏诊率: 糖尿病 80.5%, IGT: 87.4%中华内分泌和代谢杂志.2006,22(1)7-10调查包括中国7大城市共52所三级医院3513例冠心病患者全体3513例: 过去确诊糖尿病 1153例; 入院后2次FPG确诊糖尿病97例; 其余2263例中通过OGTT发现糖尿病609例; 所有糖尿病患者为1859例.心血管医生面临处理糖尿病患者 的两大问题心血管医生面临处理糖尿病患者 的两大问题 冠心病患者普遍合并2型糖尿病或存在未明确诊断的糖代谢异常 对于合并糖尿病的急性冠脉综合症或稳定性冠心病的介入操作临床疗效显著不理想血管再通术操作 糖尿病患者获益并不理想血管再通术操作 糖尿病患者获益并不理想JAMA. 2005;293:1501-1508CABG围 手术期和 长期存活 率PCI患者 长期存活 率PCI患者 再狭窄与 重复血运 重建需要糖尿病合并冠心病患者的冠脉斑块特征： 尸检显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干 血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累 动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差 糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环 糖尿病患者多存在冠脉阴性血管重构，斑块再狭窄发生率高与糖尿病相关的心血管危险因子与糖尿病相关的心血管危险因子高血压 高胰岛素血症 低HDL-C 高TG 小而密LDL颗粒 Apo B 内皮功能紊乱 Apo A-1降低纤维蛋白原升高 PAI-1升高 CRP和其他炎症标志物升高 血流变异常 微量白蛋白尿 高血糖 Apo = apolipoprotein; PAI-1 = plasminogen activator inhibitor-1. McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718. Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(5A):19G-26G.2型糖尿病患者的血脂特点2型糖尿病患者的血脂特点 LDL-C水平正常或轻度升高 小而密的颗粒 低水平HDL-C TG水平上升高TG与低HDL-C，小而密LDL颗粒 胰岛素抵抗与混合型血脂异常高TG与低HDL-C，小而密LDL颗粒 胰岛素抵抗与混合型血脂异常胰岛素抵抗和糖尿病 增加小而致密LDL颗粒的数量胰岛素抵抗和糖尿病 增加小而致密LDL颗粒的数量LDL = low-density lipoprotein; SD = standard deviation; IS = insulin-sensitive; IR = insulin resistance. Garvey WT, et al. Diabetes. 2003;52:453-462.Concentration of Small Dense LDL, mg/dL (mean ± SD)糖尿病血脂异常的特征及与 心血管危险的相关程度糖尿病血脂异常的特征及与 心血管危险的相关程度TG水平上升 LDL-C在平均水平至中度上升 小而密的颗粒 致粥样硬化的脂蛋白颗粒 乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)残粒 异常的残粒构成伴有载脂蛋白(Apo) CIII的上升 低水平HDL-C 小而密的颗粒 UKPDS心血管危险因素回归分析  CHD危险％ LDL-C  1 mmol/L 57 HDL-C  0.1 mmol/L –15 SBP 10 mmHg 15 HbA1c1% 11 “Triglyceride concentration was a risk factor for coronary artery disease after adjustment for age and sex, but it was not an independent risk factor when the other variables were included in the model.” Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.NGT,IFG和糖尿病的血脂指标变化NGT,IFG和糖尿病的血脂指标变化NFG:空腹血糖正常；IFG：空腹血糖异常；T2DM：糖尿病 Diabetes Care.2005,28(1):102-107对750例行冠脉造影患者的血脂指标，冠脉造影改变和主要血管事件，平均随访2.3年. 定义LDL相关血脂指标为TC,LDL-C, ApoB (Factor 1) 定义HDL相关血脂指标为HDL-C,TG,ApoA1,LDL颗粒的大小(Factor 2) NGT: 272例；IFG: 314例；T2DM: 164例混合型血脂指标对糖尿病患者冠脉狭窄和血管事件有更强相关性混合型血脂指标对糖尿病患者冠脉狭窄和血管事件有更强相关性Diabetes Care.2005,28(1):102-107显著预测因素: HDL-C, apoA-I显著预测因素: LDL颗粒大小, TG内容内容血脂异常与心血管风险 2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后 2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据null*然而, 缓释烟酸对于糖尿病患者高血糖症的影响较轻.2 1. Isles CG et al. QJM. 2000;93:567-574. 2. Guyton JR. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1385-1398. Isles CG et al. Q J Med. 2000;93:567-574,血脂治疗药物降脂研究荟萃分析 (主要为他汀研究)降脂研究荟萃分析 (主要为他汀研究)Costa J et al. BMJ. 2006;332:1115-24.糖尿病患者冠心病一级预防临床试验 (主要为他汀研究)糖尿病患者冠心病一级预防临床试验 (主要为他汀研究)* 根据病史 † 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他为亚群分析 ‡ 均值 30 mg/d § 1或2型糖尿病糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验 (主要为他汀研究)糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验 (主要为他汀研究)* 在4D和VA-HIT研究中包括卒中 † 根据病史 ‡ 根据病史或血糖126 mg/dL ¶ 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他为亚群分析§ 1或2型糖尿病 || 血管影像学研究4S研究: 辛伐他汀治疗糖尿病合并冠心病益处4S研究: 辛伐他汀治疗糖尿病合并冠心病益处Haffner SM et al. Arch Intern Med. 1999;159:2661-2667.-42%HPS研究：辛伐他汀治疗糖尿病患者的益处HPS研究：辛伐他汀治疗糖尿病患者的益处Lancet. 2003;361:2005-2016.SILHOUETTE研究:辛伐他汀40mg/80mg全面改善糖尿病患者的血脂异常SILHOUETTE研究:辛伐他汀40mg/80mg全面改善糖尿病患者的血脂异常CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 20, NO. 7, 2004, 1087–1094胆固醇逆向转运: HDL的功能更重要胆固醇逆向转运: HDL的功能更重要CETP = cholesterol ester transfer protein; LDL = low-density lipoprotein LDLR = low-density lipoprotein receptor; VLDL = very-low-density lipoprotein LCAT= lecithin cholesterol acyltransferase; FC = Free Cholesterol LXR = liver X receptor; ABCA1(G1) = adenosine triphosphate cassette binding transporter A1 (G1); 辛伐他汀可以显著提高 胆固醇逆向转运功能辛伐他汀可以显著提高 胆固醇逆向转运功能*: p<0.05 ABCA1: ATP-binding cassette A1; LXR α =Liver X receptor α CNT=Control Group; DM=DM with normolipidemia; DMHL=DM with untreated Hyperlipidemia; DMST=DM with hyperlipidemia treated with Simvastatin 5-10mg/day相比没有他汀治疗的糖尿病高血脂患者, 辛伐他汀可以显著提高这群患者的胆固醇逆向转运功能.J Atheroscler Thromb 2008; 15: 000-000SILHOUETTE研究: 辛伐他汀可以有效升高对心血管具有更好保护作用的HDL2SILHOUETTE研究: 辛伐他汀可以有效升高对心血管具有更好保护作用的HDL2SILHOUETTE研究CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 20, NO. 7, 2004, 1087–1094ALLHAT-LLT：普伐他汀治疗糖尿病患者获益分析ALLHAT-LLT：普伐他汀治疗糖尿病患者获益分析 JAMA. 2002;288:2998-3007.CARDS研究: 阿托伐他汀糖尿病冠心病一级预防CARDS研究: 阿托伐他汀糖尿病冠心病一级预防首要终点相对危险下降 37% (95% CI: 17-52) Years328305694651107410221361130613921351阿托伐他汀 10mg安慰剂14281410安慰剂 127事件阿托伐他汀10mg 83事件Cumulative Hazard (%)051015012344.75P=0.001 Lancet 2004; 364: 685–96nullP = 0.03NS-50-40-30-20-1001020LDL-CNonfatal MICHD deathStrokeCoronaryeventsCerebrovasceventsWanner C et al. N Engl J Med. 2005;353:238-48.% ChangeFatal stroke 103%* P = 0.04Baseline LDL-C 121 mg/dLNS*Relative risk reduction8%*18%*12%*4D研究：阿托伐他汀20mg对糖尿病透析患者 无心血管事件保护作用nullDiabetes Care 29:1478–1485, 2006ASPEN研究: 阿托伐他汀糖尿病冠心病一/二级预防ASPEN研究显示阿托伐他汀10mg在LDL-C降幅达到30％的前提下对糖尿病一级和二级预防的主要血管事件没有显示任何治疗益处CTT (Meta)糖尿病亚组他汀降脂 (14个随机临床研究, 18686例患者, 平均4.3年随访)Lancet 2008; 371: 117-25每降低1mmol/L LDL-C对具体原因死亡的影响相比安慰剂，常规剂量他汀可以显著降低糖尿病患者的冠心病死亡，血管死亡以及全因死亡的风险，P值均有统计学意义。 CTT (Meta)糖尿病亚组他汀降脂 (14个随机临床研究, 18686例患者, 平均4.3年随访)4D和ASPEN中性结果不影响CTT（Meta） 糖尿病亚组他汀降脂获益的最终结论4D和ASPEN中性结果不影响CTT（Meta） 糖尿病亚组他汀降脂获益的最终结论对CTT(Meta)现有14项研究加上4D和ASPEN研究综合分析，每降低1mmol/L LDL-C, 主要血管事件下降为20％, 与原来结果类似。 常规剂量他汀对糖尿病患者的冠心病一/二预防有显著疗效, 但不同他汀作用不同.Lancet 2008; 371: 117-25null舒降之: 糖尿病患者血脂干预无可争辩的选择Diabetes Care 29:1478–1485, 2006ASPEN研究显示阿托伐他汀10mg在LDL-C降幅达到30％的前提下对糖尿病患者冠心病一级和二级预防的主要血管事件没有任何治疗益处心脏保护研究（HPS）糖尿病亚组：舒降之40mg 可以使糖尿病合并冠心病患者的主要终点之一的首次主要血管事件下降22%。Lancet. 2003;361:2005-2016.ASPENHPS DM进一步证实了HPS糖尿病亚组的结果进一步证实了HPS糖尿病亚组的结果Lancet 2008; 371: 117-25Lancet 2003; 361: 2005-16CTT (Meta)糖尿病亚组他汀降脂 (14个随机临床研究, 18686例患者, 平均4.3年随访)FIELD研究: 非诺贝特治疗糖尿病患者的中性结果FIELD研究: 非诺贝特治疗糖尿病患者的中性结果11% Reduction P = 0.1624% Reduction P = 0.0111% Reduction P = 0.03521% Reduction P = 0.003CHD Events* (首要终点)Nonfatal MITotal CVD Events† (次要终点)Coronary RevascularizationCHD Death19% Increase P = 0.22*Nonfatal MI and CHD death. †CHD events, stroke, CVD death, revascularizations. Keech A et al. Lancet. 2005;366:1849-1861. PlaceboFenofibratenull*Myositis was experienced by 1 placebo and 2 fenofibrate patients †Rhabdomyolysis was experienced by 1 placebo and 3 fenofibrate patients Abbreviations: ALT, alanine aminotransferase, CPK, creatine phosphokinase, ULN, upper limit of normalFIELD研究: 非诺贝特组临床不良事件上升The FIELD Study Investigators. Lancet [Early Online Publication]. November 14, 2005. NCEP血脂治疗指南推荐LDL-C为 糖尿病患者的首要治疗目标NCEP血脂治疗指南推荐LDL-C为 糖尿病患者的首要治疗目标“尽管高TG和/或低HDL-C在糖尿病患者中是常见的, 临床研究结果支持把LDL-C作为治疗的首要目标Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final ReportNCEP ATP III. Circulation. 2002;106: 3143-3421.--ADA糖尿病治疗指南(2008)-血脂管理ADA糖尿病治疗指南(2008)-血脂管理生活方式改变有利于患者血脂指标的改善(A) 对所有患者，无论治疗前血脂水平如何，除生活方式改变以外, 应采用他汀治疗.(A) 单纯糖尿病患者的首要目标: LDL-C<100mg/dL(A) 糖尿病合并心血管疾病患者, 使用大剂量他汀使患者的LDL-C<70mg/dl是可选目标(E) 如果使用最大可耐受剂量他汀无法达到上述目标, LDL-C降低40%以上是可选目标(A) TG<150mg/dl;HDL-C>40mg/dl(男性)>50mg/dl(女性)为控制目标, 但是以LDL-C为治疗目标的他汀治疗是优先策略(C)DIABETES CARE, VOLUME 31, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2008SAFARI:辛伐他汀与非诺贝特联用SAFARI:辛伐他汀与非诺贝特联用TG*-20-43LDL-C*-26-31N = 618. *P < 0.001 vs simvastatin. SAFARI = sdf. Grundy SM et al. Am J Cardiol. 2005;95:462-468.VLDL-CHDL-C**-2410-4919-60-50-40-30-20-100102030Change From Baseline, %Simvastatin 20 mgSimvastatin 20 mg + Fenofibrate 160 mgHATS: 伴与不伴代谢综合症 辛伐他汀与烟酸联用HATS: 伴与不伴代谢综合症 辛伐他汀与烟酸联用*P ≤ 0.05 vs placebo. †P = 0.02 vs metabolic syndrome placebo. Zhao X et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39(suppl A):242A; abstract 1130-73.Change in Stenosis, %CVD Event Rate, %*40% Reduction90% Reduction*代谢综合征 n = 69非代谢综合征 n = 77代谢综合征 n = 77非代谢综合征 n = 83†*PlaceboNiacin + SimvastatinACtion to COntrol Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)ACtion to COntrol Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)<140 mm Hg<120 mm HgSystolic BP标准强化<7.5%<6%HbA1c goal10,000例2型糖尿病患者 Double 22设计血脂干预: 所有患者服用辛伐他汀40mg降低TC，再随即分为 非诺贝特组与安慰剂组.NHLBI and ACCORD Study Web sites. Available at: www.accordtrial.org/public/purpose.cfm. 总结总结LDL-C, HDL-C和TG都与心血管风险显著相关 2型糖尿病患者混合型血脂异常与心血管风险显著相关 2型糖尿病患者混合型血脂异常干预的终点研究显示: 他汀的证据是最充分的, 尤其是辛伐他汀20-40mg. 同时他汀与非诺贝特或烟酸的联用是安全的, ACCORD研究会提供进一步终点证据