对甲苯磺酸索拉非尼的合成

· 614· 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007．38(9) 对甲苯磺酸索拉非尼的合成 赵乘有 ，陈林捷 ，许 煦。，罗晓燕 ，冀亚飞 (1华东理工大学药学院，2．华东理工大学化工学院一 海 200237) 摘要：吡啶甲酸经氯化、酰胺化、亲核取代得【}1间体4一(4-氨基苯氧基)一2一(甲基氨 甲酰基)吡啶，与4一氯一3一(三氟甲基)苯 异氰酸酯缩合、再成盐得对甲苯磺酸索拉非尼，总收率为64％。 关键词 ：索拉非尼；抗肿瘤药；多激酶抑制剂；合成 中图分类号：R979．1 文献标识码：A 文章编号：1001—8255(2007)09—0614．03 Synthesis of Sorafenib Tosylate ZHAO Cheng．you ，CHEN Lin-jie ，XU Xu。，LUO Xiao—yan ，JI Ya．fei (』．School oj’Pharmacy；2．College oJ’Chemical Engineering,East China University oJ Science and Technology,Shanghai 20023 7) ABSTRACT：Sorafenib tosylate was synthesized from 2-picolinic acid by chlorination，amidation，nucleophilic substitution to obtain 4一(4-aminophenoxy)一2一(methylcarbamoy1)pyridine，which was subjected to condensation with 4-chloro一3一(trifluoromethy1)phenylisocyanate and salt formation with an overall yield of 64％． Key Words：sorafenib；antitumor；multikinase inhibitor；synthesis 对甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate，1)， 化学名为M [4．氯．3．(三氟甲基)苯基]．Ⅳ1．[4．[2．(M 甲基氨甲酰基)．4．吡啶基氧基]苯基]脲对甲苯磺酸 盐，由德[~Bayer公司研发，2005年获美国FDA批 准。本品是首个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿 瘤细胞以及肿瘤血管内丝氨酸／苏氨酸激酶受体和 酪氨酸激酶受体。l具有双重抗肿瘤作用，既可通 过抑制Raf／MEK／ERK信号传导通道直接抑制肿瘤 生长，也可以通过抑制与新生血管生成和肿瘤生长 有关的酪氨酸激酶受体的活性 ，阻断肿瘤新生血管 的生成，问接抑制肿瘤细胞生长[ 。临床用于治疗 晚期肾细胞癌(RCC)E2]。 文献[3-6]合成l的方法如下：2．烟酸(2)与氯化 亚砜反应得4．氯．2．吡啶甲酰氯盐酸盐(3)。3可经 甲醇酯化、甲胺氨解得』V．甲基．(4．氯．2．吡啶基)甲 收稿日期：2007—06—04 作者简介：赵乘有(1983)， ，坝 ￡研究生， 业方向：药物合成。 通讯联系人：冀亚 (1964)，男，博上，副敦授，从事药物合成研究。 Tel：02l一642533l4 E—mail：Jy陋 ectlSt．edu cn 酰胺 (5)，或直接与甲胺反应得5；也可由4．氯吡啶 (6)和』V．甲基甲酰胺直接缩合得5。5在碱性条件下 与对氨基苯酚发生亲核取代得4．(4．氨基苯氧基)．2． (甲基氨甲酰基)吡啶(7)。7与4一氯一3一(三氟甲基)苯 胺(8)在l，l’．羰基二咪唑(CDI)存在下发生三分子间 缩合生成索拉非尼(10)，或7与4．氯．3．(三氟甲基) 苯异氰酸酯 (9)直接缩合得10。1O最后与对甲苯磺 酸成盐得1。本研究综合文献[3,6- ，用2经氯化、酰 胺化、亲核取代、成脲和成盐等反应制得1，进行 了工艺改进 (图1)。制备5时，按文献[ ]分液后蒸干 有机溶剂得到棕色油状物，现将5先成盐酸盐溶于 水中，再以氢氧化钠中和使其析出白色固体，保 证了后续产物的质量。制备7时使用廉价的聚乙二 醇600代替文献[ ]的四丁基硫酸氢铵作相转移催化 剂，后处理采用直接蒸除有机溶剂后加水析出产品 再重结晶，免除文献中先成盐酸盐后以氢氧化钠中 和析出产品的过程。用8与三光气(BTC)反应得9， 再与7缩合得10，可避免使用价昂的CDI。改进后 的工艺总收率为64 (按2计)。 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Phannaceutica1s 2007，38(9) ㈣ H a HN H 2N ， ，， ／ 8 CD I O 。 7 O 。 H CF3 C1 lO 9 N CO ／ ／ 3 ⋯ C ⋯ H3O ⋯ H HC1 ⋯ - c1、、 、【 ：： 。 ／ ⋯⋯⋯⋯。I· U I H N—_( 卜。H C1 BTC C1 8 N H 2 O H N 5 4 CH3NH2／CH3OH N ／ HCONHCH3 c1 H ·—‘⋯ ⋯ ⋯ ⋯ O o 。 H C1 图1 l的合成路线(虚线为文献路线) 实验部分 4．氯．2．吡啶甲酰氯盐酸盐 (3) 按文献 6]操作，用2(30．0g，0．244mo1)投料， 制得3的甲苯溶液，直接用于下步反应。 Ⅳ_甲基．(4．氯．2．吡啶基)甲酰胺(5) 25％甲胺溶液 (95．5g，0．77mo1)冷至一5℃， 2 0℃ 以下 滴 加上 述3的 甲苯 溶 液 。滴 毕 同温 反 应90min。静置分层，甲苯层用水(45ml×2)洗 涤 ，减压 蒸除溶剂 ，剩余棕色 油状物 中加入 THF(1 70m1)，冷至5℃，20℃以下滴)JH36 盐酸 (29．4g，0．298mo1)。加毕同温搅拌1h，过滤，滤饼 用THF(20mlx2)洗涤，溶于水(120m1)中，)3H20 氢氧化钠溶液调至pH 7，搅拌30min，过滤，滤饼 用水 (20ml×2)洗涤，20~C减压干燥，得白色固体 5(38．6g，93 ，以2计)，mp 35~38℃(文献 ]：以 CF 3 ／ H · 6l5 · 6 2计收率78％，mp 37～40℃)。 HNMR(CDC1 )6： 3．00(S，3H，NHCH )，7．40(dd， 1．9、5．2Hz，1H)， 7．95(br，S，1H，NH)，8．18(d， 1．9Hz，1H，pyridine)， 8．41(d， =5．2Hz，1H，pyridine)。MS—EI(m／z)： 170(M ，62)，141(28)，ll3(100)，78(23)。 4．(4．氨基苯氧基)．2．(甲基氨甲酰基)吡啶(7) 5(3．4g，0．02mo1)溶于THF(1 6m1)，加入对氨 基苯酚(2．4g，0．02mo1)、相转移催化剂聚乙二醇 600(2．4g)、氢氧化钠(1．2g，0．03mo1)~I145％氢氧 化钠溶液(2．7ml，0．03mo1)，回流12h。蒸除THF， 剩余物中加入水(20m1)，过滤，滤饼以异丙醇重结 晶、冷异丙醇 (5mlx2)洗涤，40~C减压干燥，得浅 棕色固体7(3．5g，72 )，mp 108～ll0~C(文献[ ： ll4～ll6℃)。1HNMR(CDCl )6：2．97(d，J=5．1Hz， 3H，CH3)，4．16(br，S，2H，NH2)，6．77、6．87(AA’BB’， m m 维普资讯 http://www.cqvip.com · 616 · q， 10．0Hz，4H)，6．90(dd，J=4．1、2．5Hz，1H)， 7．64(d，J=2．5Hz，1H)，8．01(d，J=4．1Hz，1H，NH)， 8．30(d，J=5．6Hz，lH)。MS—El(m／z)：243(M ，100)， 186(98)．109(25)。 4．氯．3．(三氟甲基)苯异氰酸酯(9) 三光气(20．8g，0．07mo1)溶于甲苯(50m1)，冰 盐浴下2h内滴加8(19．6g，o．10mo1)的甲苯(60m1) 溶液，加毕回流6h，冷却至室温，通氮气5h排除残 余的光气，蒸除溶剂，剩余物减压收集63～65。C／ 160Pa馏分，固化后得白色固体9(14．4g，65 )， mp 32～33℃[文献(Aldrich试剂手册，2005—2006． 688)：3 3～37℃]。 HNMR(CDC1 )6：7．1 8(dd， 8．5、2．6Hz，1H)，7．39(d，J=2．6Hz，1H)，7．44(d， J--8．5Hz，1H)。MS．El(m／z)：221(M ，60)，195(100)， 176(13)．148(16)。 索拉非尼(1O) 按文献 操作，用7(2．4 3 g，0．0 1 m o1)和 9(2．33g，0．01mo1)投料，制得白色固体1O(4．50g， 97％)，mP 203～205℃(文献l6：收率9 3％， mp 206~208。C)。 H NMR(DMSO．d )6：2．79(s， 3H，CH3)，7．16(dd，J=5．6、2．5Hz，1H，pyridine)， 7．19(d， 8．9Hz，2H，aromatic)，7．39(d，J=2．5Hz， 1H，pyridine)，7．59～7．68(m，4H，aromatic)，8．13(d， J=2．1 Hz，1 H，aromatic)，8．5 1(d，J=5．6Hz，1 H， pyridine)，8．8 1(d，J=4．5Hz，1 H，CONHCH3)，9．0 1(s， 1H，NHCO)，9．22(s，1H，NHCO)。MS．EI(m／z)： 464(M ，2)，243(42)，221(100)，195(96)，109(12)。 对甲苯磺酸索拉非尼(1) 10(4．65g，0．01mo1)悬浮于乙酸乙酯 (40m1)，加 热至70。C，加入水(1m1)，40min内滴加对甲苯磺酸 一 水合物(2．30g，0 012mo1)、乙酸乙酯(2m1)和水 (0．6m1)的混合物。加毕冷却至25。C，过滤，滤饼用 乙酸乙酯(10m1×2)洗涤，50。C减压干燥，得浅棕色 产品1(6．24g，98％)，mp 225~228~C(文献[ ]：收率 96 ，mp 223～231℃)。 HNMR(DMSO． )6：2．30(s， 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007 38(9) 3H，CH3)，2．82(s，3H，NCH3)，7．15(d，J=7．9Hz，2H， aromatic)，7．22(d，J=9．0Hz，2H，aromatic)，7．25(dd， J=5．9、2．6Hz，1 H，pyridine)，7．52(d，J=8．10Hz，2H， aromatic)，7．57(d，J 2．6Hz，1H，pyridine)，7．62～ 7．69(m，4H，1H，aromatic)，8．13(d，J=2．4Hz，1H， aromatic)，8．30(s，1H，SO3H)，8．57(d，J=5．9Hz，1H， pyridine)，8．98(d，J=4．5Hz，1H，CONHCH3)，9．14(s， 1H，NHCO)，9．32(s，1H，NHCO)。MS—EI(m／z)： 464(M 一CH3PhSO3H，4)，243(85)，221(92)，212(100)， 195(74)．109(22)。 参考文献： [1] 吕允风，封字 匕，胡 欣，等．索拉怍尼的药理及临床研究 [J]．中围新药杂志 2007，16(1)：88—91． [2] 钟 敏．未来的重磅炸弹级药物 [J]一J二海 医药 2006， 27(2)：80I83． [3] Bankston D，Dumas J，Natero R，et a1．A scaleable synthesis of Bay 43—9006：a potent raf kinase inhibitor for the treatment of cancer[J]．Org Process Res Dev，2002，6(6)： 777—78 1． [4] Riedl B，Dumas J，Khire U，et a1．Omega—carboxyaryl sub stituted dipheny1 urea s as raf inhibitors：US， 2003207872[P]．2003一l1—06．(CA 2003．139：364958) [5] Wilhelm S，Dumas J，Ladouceur G，et a1．Diaryl ureas with kinase inhibiting activity；WO，2004 l1 3274[P]．2004—12—29． (CA 2005，142：93545) [6] Loegers M，Gehring R，Kuhn O et a1．Process for the preparation of 4一f4一[(f[4一chloro一3一(trifluoromethy1) pheny1]amin0}carb0ny1)amino]phenoxy}．N-methylpyr— idine一2一carboxamide：WO，2006034796[P]．2006—04—06． (CA 2006 144：3699 1 7) [7] 王绪根，谭心舜．异腈酸酯的反应动力学[J]．青岛科技人 学学报，2005．26(5)：382—385． [8] Werntz JH．Fluoroaromatic isoyanates：US 2625561[P]． 1953—01—13．(CA 1953 47：l1243c) 维普资讯 http://www.cqvip.com