血一脑屏障：内皮细胞和星形细胞的感染

文章连接：http://www.maijinli.org/ 血一脑屏障：内皮细胞和星形细胞的感染 血一脑屏障：内皮细胞和星形细胞的感染 在脑毛细血管内皮细胞检测到HIV以及体外实验发现的HIV具有感染内皮细胞的能力，明内皮细胞可能是HIV进人脑内的第一道门户。随后，正如在体外培养的神经胶质瘤细胞系(星形胶质细胞)中观察到的，HIV能感染构成血一脑屏障的星形细胞。从而，血液中循环的HIV可能先感染脑血管内皮细胞，然后从基底层感染星形细胞。星形细胞也能被渗出的感染细胞或内皮细胞通过转胞吞作用(不感染内皮细胞)转运的HIV感染。近来的研究显示，病毒包膜参与了星形细胞感染过程。随后病毒的突变决定其在星形细胞中传播的能力，并导致中枢神经系统疾病(即成为神经毒性株)。 早期在SIV系统中的发现认为，病毒感染脑组织必须通过血一脑屏障。淋巴细胞嗜性SIV毒株不能在脑内复制，并且在灵长类动物中某些巨噬细胞嗜性毒株只有直接注射入脑内才能诱发中枢神经系统疾病。引人注意的是，那些巨噬细胞嗜性SIV毒株在研究动物的血液和其他组织中复制不能诱发疾病(如通过循环细胞因子)，并且中枢神经系统中没有发现感染T细胞和巨噬细胞。因此在此动物模型中，游离病毒进入脑组织似是发生神经病理现象的第一步，随后将会出现神经嗜性毒株。 SIV重组病毒的研究证实发生神经系统疾病仅有巨噬细胞嗜性是不够的，跨膜蛋白和(或)nef成分具有神经毒性。有研究表明，某些SIV毒株能侵袭神经系统但不致病，因此病毒进化似乎是必需的，而神经致病毒株不一定有能力通过血一脑屏障。因而，病毒缺乏感染脑内皮细胞(或通过内皮细胞网格结构)的能力与其感染脑细胞(如胶质细胞和星形细胞)的能力可能是神经嗜性的决定性因素。 有研究发现，体内巨噬细胞嗜性SIV毒株能通过传代，选择一种易于从血液进入猴脑室的毒株，导致中枢神经系统疾病的发生。一组巨噬细胞嗜性(R5)神经毒性SIV通过血一脑屏障后似能诱发疾病。现发现一些神经毒性SIV能感染内皮细胞，这与一种小鼠白血病病毒的神经病理机制相似，该病毒的致病能力取决于其感染毛细管内皮细胞的能力。 星形细胞帮助维持血一脑屏障的完整性，脑内皮细胞和星形细胞的感染会破坏血-脑屏障。内皮细胞感染后还能释放TNF-α导致内皮细胞渗漏，增加黏附分子的表达，从而使病毒感染细胞进入血一脑屏障。另外，其他促炎症细胞因子，如活化免疫细胞分泌的IL-6和IL-1O，能促进感染和未感染的单核细胞跨血管内皮细胞迁移。Tat和Gp41也能增加血一脑屏障通透性，影响其完整性。感染细胞以及毒性产物进入脑内可能诱发痴呆和其他神经异常。这一理论还存在争议，主要表现为其他病毒(如CMV)能感染内皮细胞和星形细胞，但不会引起某些在HIV感染中发现的神经异常(如血管性脊髓病)。然而，AIDS患者的CMV感染能导致恶性脑炎。 文章连接：http://www.maijinli.org/ 中枢神经系统疾病的另一个重要因素是神经系统侵袭性 神经嗜性是指病毒感染脑衍生细胞，这一术语并一定表示病毒在神经细胞内的复制程度。某些情况下，HIV能在细胞内潜伏存在。感染中枢神经系统细胞的病毒也不一定有神经毒性，但很可能随时间发展导致神经病理现象。中枢神经系统疾病的另一个重要因素是神经系统侵袭性：HIV是否易于通过血一脑屏障或通过感染细胞进人血一脑屏障。 对持续从中枢神经系统分离到的具有某些生物学特性病毒的研究显示，HIV一旦经上述途径进入脑室，就会出现神经嗜性毒株。近来的研究显示，自脑内分离的R5病毒比血液中分离病毒在巨噬细胞中复制水平高。此外，能在胶质细胞(如小胶质细胞和寡突树突状细胞)和星形细胞，甚至神经元细胞中检测到HIV。脑细胞中胶质细胞和神经元细胞能表达CD4分子，感染可能通过CD4分子发生，然而这一机制尚未被证实。在某些脑衍生细胞表面还发现了不同于CD4的其他HIV-1受体——半乳糖神经酰胺(galactosyl cera_mide，GalC)，GalC可能也参与HIV感染过程。 另外，细胞培养、免疫组织化学技术和超微结构检测显示脑衍生细胞，包括星形细胞、寡突树突状细胞和胎儿神经元细胞(很多无CD4表达)，能直接感染HIV。近来研究表明HIV感染及其自星形细胞传播至少有两条途径。一条途径中HIV复制受到严格控制，病毒产量低。另一条途径中HIV通过噬菌作用或巨胞饮作用进入星形细胞，未经复制即释放出来，在某些情况下也可能会有复制发生。 在脑脊液鉴定的某些HIV毒株生物学和血清学特征不同于血液中获得的毒株，证实了神经嗜性毒株的存在。例如，与同一感染者血液中分离毒株相比，中枢神经系统分离株对抗病毒治疗有抗性。一些有神经嗜性的毒株已用于感染内皮细胞。近来对短尾猿的研究发现，感染早期从脑内和PBMC中分离的SIV与接种的毒株相似，但稍后病毒株的进化发生了分离，出现了神经毒性表型的毒株。 在另一项研究中，某些HIV毒株更倾向于在小胶质细胞中而不是在巨噬细胞中生长。这些病毒诱导体外培养的小胶质细胞产生细胞病理反应，V3环序列与自HIV痴呆患者中分离到的毒株相似。这一发现再次表明中枢神经系统病毒和细胞病理毒株选择的重要性。对病毒包膜序列的PCR研究证实同一宿主的病毒株能在脑内和血液中分别进化，并可通过生物特征及分子特征的差异区分开来。有些基因组的差异与神经异常相关，例如，某些毒株的包膜能诱导感染巨噬细胞产生对培养的胎儿神经元细胞有毒性的细胞因子。 就脑特异性HIV而言，值得一提的是，在有中枢神经系统分离株或T细胞嗜性HIV毒株LTR的转基因小鼠中的发现，仅在带有CNS株LTR动物脑内(尤其是神经元细胞中)发现了HIV基因的表达。在新生小鼠中，HIV-1表达发生在神经元细胞以及内皮细胞和巨噬细胞中。这些发现证实了脑分离毒株在CNS中复制能力不同，以及CNS中短暂调节细胞转录因子的存在。这一结果也提示，神经元可能与感染者神经病理发生过程有关。 HIV神经嗜性的另一证据是胶质细胞能发生持续低水平病毒感染，这种感染不产生细胞病理反应。原位杂交不能检测到这种感染，但在胶质细胞暴露于感染淋巴细胞、细胞因子或PBMC培养液后能表现出感染的迹象，原位PCR也能发现感染的存在。例如，HIV感染寡突树突状细胞不会造成细胞死亡，但能导致细胞产生髓磷脂减少，从而影响正常的神经传导。 如同在其他组织中观察到的情况相同，一旦发生感染，HIV病毒蛋白或感染细胞产物影响细胞膜的功能或通透性，从而引起脑内细胞病理反应。脑组织中未整合的HIV-1DNA也可能与病理反应有关。 文章连接：http://www.maijinli.org/