抗结核药物不良反应幻灯片

null 抗结核药物不良反应 抗结核药物不良反应 武汉市结核病医院（所） 武汉市肺科医院 null 抗结核药物与所有药物一样，通过不同途径进入人体后产生双重作用——治疗作用与不良反应。 药物不良反应则有害于机体，可引发生理或生化功能改变，产生新的疾病。国内报道因抗结核药物不良反应而改变最佳抗结核化疗方案者约为20% ，少数人因药物不良反应引起组织器官严重损害甚至死亡。 因此，认识抗结核药物各种不良反应，掌握防治对策，使结核化疗方案得以全程完成，并保证病人的安全，显得极为重要。 一 药物不良反应定义、分类、判定一 药物不良反应定义、分类、判定方法 ⑴定义：国家药品监督管理局及卫生部对药品不良反应的定义：主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 ⑵分类：通常分为三类 null ①A类反应——可预期的不良反应，如药物过量或毒性反应、继发反应、副作用、药物间的相互作用等。特点：    ●其发生与药物的药理作用相关； ●与用药剂量密切相关；   ●发生于正常人群，较常见； ●具有可预测性。 null ② B 类反应——非预期的不良反应，如药物 的过敏（变态）反应、特异质反应等。特点： ●通常与药物剂量无关； ●与正常药理作用完全无关； ●常与个体免疫应答状况有关； ●有的与个体的遗传背景有关; ●发生于少数人,但难于预测。null ③ C 类反应——如某些药物可引发肿瘤、畸胎、染色体畸变等。 抗结核药物不良反应中，多数人见于毒性反应和过敏反应，两者可单独出现或同时出现。继发反应如继发霉菌感染、类赫氏反应等，较少见。妊娠结核病患者化疗过程中，某些药物应用不当也可使胎儿畸变。 null ⑶判定方法 ①可疑药物与不良反应之间是否有合理的时间上的联系； ②是否有正性去激发现象，即停药后症状改善； ③是否有正性再激发现象，即恢复用药后再次出现不良反应； ④不存在混淆作用，即不可能由同时使用的药物、所患疾病及其他疾病所引起； ⑤区别不良反应类型。null 二 主要抗结核药物不良反应发生率、 机制、临床现及处理 抗结核药物不良反应在各器官及系统 发生频率高低依次为胃肠道反应、肝损害、 关节病、神经系统损害、过敏反应、血液系 统损害、肾损害、呼吸系统损害、代谢及内 分泌紊乱、致畸等，下面依次阐述。 null ㈠胃肠道不良反应 几乎所有抗结核药都可引起胃肠反应，仅是发生的机会和程度的不同而已，反应明显的药物其大小依次为 TH（ 70% ）＞ TB1（ 30% ～ 40% ）＞PAS（ 33.3%）＞ PZA＞RFP （ 15%），反应轻微的有 RFT 、OFLX 、LVFX、EMB ，INH 胃肠反应少见。 临床表现： 主要为上腹部不适、烧灼感、食欲不振、恶心、呕吐，有时伴腹胀、腹痛、腹泻或便秘等。 null 机制    ①药物对胃肠道粘膜产生的化学性刺激，如TB1、PAS等； 　②肠道菌群失调，使许多合成维生素B族及维生素K的细菌受到抑制，导致维生素缺乏而出现的胃肠症状； ③ 植物神经功能紊乱所致，如TH1314。 null 处理：可根据患者病情不同选择以下方法： ①改变用药时间，如饭前服改为饭后服，早上空腹服改为晚睡前服，以减少胃肠道反应； 　　 ②改变用药次数，如顿服法改为分服法，间日疗法改为每日疗法； 　 ③改变用药的剂型或用药的途径，如INH、PAS等静脉滴注； ④加用对抗不良反应的药物，如PAS口服加用碳酸氢钠，恶心、腹胀可口服吗叮啉或胃复安，胃粘膜损害可口服思密达、丽珠得乐胶囊等。 null 值得注意的是胃肠道不良反应有时为药 物性肝损害的起始症状，对症处理时一定要 注意鉴别，随时根据病情及时复查肝功能。 null 肝损害机制 抗结核药物对肝脏损害机制分为中毒性和过敏性两类：       ⑴中毒性肝损害 ⑵过敏（变态反应）性肝损害 null ⑴ 中毒性肝损害： 　 ①药物本身对肝细胞直接损害 这种损害有剂量依赖性，超过一定剂量时引起可预测的肝损害。临床上常因用药剂量过大或长期积蓄 导致肝细胞中毒。 PZA 引起的中毒性肝炎与用量和疗程呈正相关，每日 3g疗程 12 月其发生率约为 15% ；每日 1.5g 6 月，约为 0.7% ～ 3.8% ；全国短化组观察 2990 名病人（ 1.5g/d ）无一例发生严重肝损害。Th、TB1 引起的肝损害也与剂量有关。 null ② 中间代谢毒性产物的产生 肝细胞微粒体酶系（细胞色素 P450 酶系）对药物代谢具有两重性，既可解毒，也可增加毒性。产生的毒性代谢产物，可通过与肝细胞的大分子如蛋白质结合，对肝细胞产生不可逆的毒性损害。 null药物非毒性代谢产物排泄毒性代谢产物（中间）蛋白质等共价结合肝损害CYP450抗原变态反应解毒结合排泄谷胱甘肽S转移酶 葡糖醛酸转移酶 N—乙酰基转移酶 谷胱甘肽 葡萄糖醛酸 乙酰基等肝损害直接毒性①③②④④null 通常的例子是INH服用后，在肝内经乙酰化，分解成异烟酸和乙酰肼，后者为有毒化合物与肝细胞内的大分子共价结合，破坏肝细胞而坏死。单独服用 INH 患者中有 1% 出现明显肝损害，表明在这些人群中将 INH 转化为毒性代谢产物的能力比其他人强或清除比其他人慢。 药酶诱导剂如RFP、乙醇、苯巴比妥，以及快乙酰化者都能增强这种转化能力，使乙酰肼生成较多而增加肝损害。 据统计INH、RFP合用出现明显肝损害为5—25%，比单用INH明显增加，目前的观点认为，INH的毒性代谢产物是引起肝损害的根源，RFP能够促进这种代谢产物的产生。） null null ①  对毒性产物的中和作用减低　体内有几种物质能与P450代谢产物结合而保护肝脏，主要有谷胱甘肽（GSH）、维生素C、维生素E等，正常情况下，这些保护性物质足以灭活P450产生的毒性代谢产物，当这些毒性物质的产生超过了以上物质对肝脏的保护能力时，即可发生肝细胞损伤。 基于这一理论，临床上常应用还原型谷胱甘肽（泰特）药物来解除毒性代谢产物对肝脏的损害，是目前公认为很好的保护肝细胞药物。对药物所致的急性肝损害，在应用GSH时，给予大剂量维生素C并补足量维生素E，有助于GSH解毒作用。 null ④ 毒性代谢产物作用于胆小管膜 毒性代谢产物可抑制胆汁生成，抑制胆道细胞膜的流动性及Na+—K+—ATP 泵的作用，可使胆汁变稠，胆栓形成，胆汁流动的减慢，产生肝内胆汁淤积。可见于应用INH、PAS之后。 null （2）过敏（变态反应）性肝损害　主要是免疫反应介导，其确切机制不明。大多数学者认为细胞免疫和体液免疫均参入了药物性肝损害。即药物或代谢产物作为半抗原与肝细胞蛋白（通常为微粒体的药物代谢相关酶）共价结合形成具有抗原性的复合抗原。 　　①当肝细胞死亡或破坏时，复合抗原物质释放到细胞外，通过肝脏内巨噬细胞递呈抗原，CD4+T淋巴细胞识别并产生细胞因子，诱导CD8+ T淋巴细胞产生细胞毒性反应，导致肝细胞损害或胆汁淤积造成肝损害； null ②肝细胞内的复合抗原，刺激B淋巴细胞转化为浆细胞并产生特异性抗体，以此抗体破坏肝细胞，如形成抗原抗体免疫复合物，激活补体参入；或通过ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）效应等，导致肝细胞损害或使胆汁淤积造成肝损害。 过敏性肝损害多见于RFP、PAS等。PAS发生超敏反应的总发生率为0.3—5%，其中大约有25%的过敏患者有肝功能损害和黄疸。有人认为，单用RFP出现的急性肝细胞损害是个体超过敏反应的表现。 null 与药物中毒性肝损害相比，过敏反应即免疫机制介导的肝损害有以下特点： ①不可预测性； ②有较为一致的潜伏期多为1～5周； ③仅发生在少数特异体质者； ④与用药剂量无关； ⑤不能在动物实验中复制； ⑥可伴有肝外组织器官损害的表现如药热、皮疹、关节痛及血液异常改变等。 null （3）肝损害易感因素 ① 慢性肝脏损害、病毒性肝炎及病毒携带者； ② 长期饮酒＞250g/日者； ③ 营养不良者伴低体重者； ④ 肺部广泛病变伴缺氧者； ⑤ 因癫痫服用苯巴比妥者； ⑥ 伴有继发性细菌感染者； null 临床表现 抗结核药物所致肝损害缺乏特异性，根据临床表现与实验检查通常分为三型： ①肝细胞损害型 ②胆汁淤积型 ③混合型 null ① 肝细胞损害型：以肝细胞损害为主，其临床表现与肝功能检查类似于病毒性肝炎表现。 ●症状：乏力、食欲不振、恶心、呕吐、上腹不适及轻度黄疸等，体检可有肝肿大、压痛； ●肝功能检查：ALT、AST轻度到中度升高或伴ALP轻度升高； ●当ALT单独超过2N，或ALT/ALP的比值R≥5，定为“肝细胞性损害”； ●暴发性肝衰竭. null 暴发性肝衰竭指数天或数周迅速发展成肝性脑病及凝血障碍，其表现为： A 极度乏力，厌食，频吐，高度腹胀； B 肝脏进行性缩小； C 黄疸进行性加深（＞ 171umol/L ）； D 出血倾向； E 腹水，水肿迅速出现； F 出现肝性脑病表现； G 后期出现严重出血、脑水肿脑疝、感染、DIC 及肝-肾功能衰竭。 null ②胆汁淤积型：系药物致肝内胆汁淤积。 　 ●以黄疸、皮肤瘙痒、大便颜色变浅为主要表现，而消化道症状及全身症状较轻，可伴有药物过敏现象如发热、皮疹、关节疼痛； 　 ●黄疸加深时，肝界不缩小反而可增大，而病情不加重； 　 ●肝功能检查：血清ALP、胆固醇明显增高，血清转氨酶轻到中度增高而结合胆红素明显升高。 ●当ALP单独超过2N或ALT/ALP的比值R≤2，应定为“淤胆型肝损害”； null ③混合型：表现介于上述两型之间，或兼有两种类型表现。 　 肝损害三型中，肝细胞损害型较重，胆汁淤积型较轻；过敏性肝损害多为急性混合型或胆汁淤积型。INH、PAS、PZA、RFP多引起肝细胞型和胆汁淤积型，乙（丙）硫异烟胺多引起肝细胞型，氨硫脲多引起脂肪肝。 null 诊断 （1）确定肝损害： ①ALT或CB单项升高，并超过正常值上限的两倍（2N），或ALP和TB都升高，而其中有一项超过正常值上限的两倍（2N），都应定为肝损害； ②AST、ALP、TB单项超过2N视为“生化异常”； ③ALT、AST、ALP、TB增加介于正常值上限和2N之间称为“肝检查异常”。 null ⑵诊断依据参考 ①有应用抗结核药物史及潜伏期（1～5周 或更长）； ②可有肝炎症状和体征； ③肝功能异常达到肝损害标准； ④除外其他原因引起的肝炎（各型病毒性 肝炎、胆道疾病、酒精性肝病、其他毒性所致中毒性肝病等），尤其是病毒性肝炎； null ⑤若伴有全身变态反应症状可考虑为药物过敏性肝损害；若原有肝病史、营养不良的老人与儿童、超剂量或多种肝损药合用等，又无全身变态反应症状，应考虑为药物中毒性肝损害；如果病人出现黄疸、肝性脑病、或凝血酶原时间在治疗过程中降低 50% ，则为严重肝损害。 ⑥激发试验是确诊药物性肝损害的方法，但有一定的损害和一定的危险性，不要轻易应用。 null 4 处理 ⑴方法： ①在护肝治疗和密切监视基础上，继续原方案或调整方案抗痨。 ②停用全部抗结核药物，加强护肝治疗。 null ⑵何时中止化疗 抗结核药物引起的药肝转归差异很大，多数继续使用原抗结核药物或暂停使用，肝损害仍可恢复正常。据报道能自行恢复的可达 76.6% ，但是这种轻微肝功能损害，也有可能是严重肝损害的起初表现，而且转氨酶升高的程度与肝毒性严重程度之间尚无确切关系，因此，有关何时中止化疗目前尚无统一意见，常取决于医生的临床经验和患者的临床表现。 null 一般对既往无慢性肝病，非乙肝病毒随带者，参考以下标准： ①无症状仅单项转氨酶升高，ALT＜正常上限 3 倍，可继续原方案化疗，护肝治疗，密切监测， 3 天或 1 周复查一次。 　 ②转氨酶升高伴有症状，如持续恶心、呕吐、乏力、黄疸等应立即停药。 　 ③转氨酶为正常上限值 5 倍、碱性磷酸酶为正常上限值的 1.5 倍、总胆红素为正常上限的 2 倍之一者，无论有无黄疸，应立即停药。 　　④肝功能异常伴有变态反应，如发热、皮疹、关节痛、嗜酸性粒细胞增多等应立即停药。 null ⑶护肝治疗： ①一般治疗：充分休息，给予高热量、高蛋白饮食（无肝性脑病先兆时），补充维生素C、维生素B、维生素E；食欲差者可静脉滴注葡萄糖液，补足液体加强药物排泄。重症者可输血浆、白蛋白以加强支持治疗。null ②加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复：依病情选择以下药物。   ●还原型谷胱甘肽（泰特）1.2—1.8加入10%葡萄糖250ml静滴，每日一次；对药物急性肝损害，在应用GSH时，给予大剂量维生素C并补足量维生素E，有助于GSH解毒作用 ●强力宁80—100ml（或甘利欣30ml）加入10%葡萄糖250ml静滴，每日一次，有退黄、降酶、解毒、类激素作用。并用葡醛内酯（肝泰乐）可增强肝脏解毒能力。 null ③退黄治疗：依病情选择以下药物   ●强力宁或甘利欣，每日一次；   ●门冬氨酸钾镁10—30 ml加入葡萄糖液中静滴，每日一次； ●S—腺苷蛋氨酸（思美泰）通过转甲基化作用消除胆汁淤积，另一方面通过转硫化作用生成胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和硫酸盐而抗自由基和解毒。用法：初始治疗以1000—2000mg/d静滴，共2—4周；维持治疗以500—1000mg/d口服。 ●熊去氧胆酸 对药物所致的肝内胆汁淤积者可选用。null ④激素 糖皮质激素具有解毒、抗炎、抗过敏作用，但对急性药物性肝病包括肝功能衰竭均不推荐应用；仅在发病机制与过敏反应有关的肝损害，才适量短期应用激素治疗，待病情改善后逐渐减量停药。 ⑤肝衰竭治疗： 综合治疗促进肝细胞再生，可应用促肝细胞生长因子，前列腺素E等；肝衰竭者，可应用人工肝暂时替代肝脏功能，稳定内环境，以待肝细胞再生，使患者度过危险期。 null （三）关节病 在抗结核药物中，引起关节病的药物主要见于PZA，其次是EMB。痛风样关节炎是PZA较常见的不良反应，每日化疗发生率较多，占5%～10%，间歇化疗较少，占1%～3%。 null 机制 PZA在体内的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管排除尿酸，使血尿酸升高，沉积在关节引起类似痛风的表现。RFP能抑制肾小管对尿酸的重吸收，PZA与RFP联合应用可减少痛风样关节炎的发生。 临床表现 主要为关节痛、肿胀、活动受限，大小关节均可受累，多见于膝和指趾关节，伴血尿酸增高，多发生在开始用药的1～2个月内。EMB发生类似不良反应较少。 null 处理 ① 合理饮食 减少或避免食用高嘌呤和蛋白质的饮食（肉类、海产品、动物内脏等），以减少外源性尿酸的来源。食用低嘌呤的食物（蛋类、牛奶、蔬菜、水果等）。 ② 多饮水，24小时尿量在2000 ml以上，以利于尿酸的排出。 ③ 硷化尿液 硷性药物可增加尿液PH值，使尿酸PH值保持在6.5—6.8之间尿酸易于排出。如小苏打口服0.5—1克，3—4次/日。多食硷化尿液的蔬菜、水果。 null ④ 药物治疗 ●排尿酸药物如丙磺舒，可抑制肾小管对尿酸盐的重吸收，促进尿酸盐排泄。用法：从小量开始0.25克，1—2次/日口服，逐渐增加至0.5，2—3次/日。   ●抑制尿酸生成药物如别嘌呤醇，抑制黄嘌呤或次黄嘌呤转化为尿酸。用法：始量0.1克，每日1—2次，每周增加0.1克，大多0.3克/日可获疗效。 根据病情需要选择药物治疗，91%有效，一般不需停药。痛风者忌用PZA，慎用EMB。 null ㈣神经系统不良反应 神经系统不良反应主要有： ①周围神经 ②视神经 ③第八对颅神经 ④ 中枢神经损害等 null 1 周围神经炎 临床表现    ●肢端麻木、感觉减退、烧灼、针刺痛、蚁走感，最初表现在双下肢，以后可发展至手部，常左右对称，呈手套状、袜套状分布。    ●多见于INH，但与INH剂量和代谢型有关，日量超过300mg容易发生，若剂量加大到12.5～15.6mg/kg.d，则发生率为10%～15%。据报道慢乙酰化者发生率为10%～50%。   ●老年人、糖尿病、孕妇、慢性肝病、酗酒、HIV感染者为易患人群。 null 机制 可能是INH与VitB6结构相似，竞争同一酶系统如阿卟色氨酸酶，以至妨碍VitB6利用，或是INH与VitB6结合促进其排泄，造成VitB6缺乏。 处理 鉴于试管中VitB6能减低INH的杀菌力，故一般剂量时以不加VitB6为宜，但服用大剂量者或是上述易患者，可服VitB6予以预防，但应与INH分开服用。发生周围神经炎后予以VitB6治疗，损害重者暂停或停用INH。 TH、EMB等也可引起周围神经炎 。null 2 视神经损害 球后视神经炎是EMB引起的最严重的毒性反应，多发生在用药后2～6个月内，其发生率与使用的剂量成正比。常规剂量15mg/kg.d很少发生，其发生率为0.8%，25mg/kg.d发生率为3%，40～50mg/kg.d则增至15%～30%。 null 临床表现和分型： EMB视神经炎 发生前多有眼干燥感、灼热感、视物疲劳、眼窝痛、流泪、畏光等先兆表现，继之出现视物模糊、视力下降、色觉及视野损害等。早期及时停药可完全恢复，停药过晚可引起不可逆失明。 null 分型： ① 中央型（轴型）：视神经中央纤维受损，表现为：视力下降、视物模糊、中心暗点、绿色弱或盲，以此型多见； ② 周边型（轴旁型）：视神经周围纤维受损，表现为：视野缩小、周边视野缺损； ③ 视网膜炎型：为视网膜受损，中心视力下降，黄斑病变，可有视网膜出血； ④ 混合型：视力损害最严重，疗效最差。 nullnull 机制 可能是EMB在消化道内过多地与二价金属离子锌形成稳定的螯和物从粪便排出，致使体内锌减少，消耗与眼新陈代谢直接相关的锌离子，导致视神经纤维及视网膜等组织代谢障碍。当二价金属离子锌消耗贻尽，视神经新陈代谢中止而萎缩，视力功能永久丧失。 null 处理：    ①一经确诊为EMB中毒性视神经损害，立即停用EMB；    ②给予肌苷、ATP、大剂量维生素B1治疗，并应用烟酸、复方丹参等血管扩张药。    ③补锌治疗 有报道补锌可使视功能好转，主张采用高分子离子眼部导入治疗，可使眼内锌达到高浓度，疗效安全可靠，可避免因滴眼、口服锌剂引起眼痛、恶心、呕吐等副作用。 ④EMB慎用于肾功能损害、白内障、糖尿病视网膜炎、老年人等。 null 3 第八对颅神经损害（位听神经） 所有氨基糖甙类抗生素均可引起严重的、不可逆的第八对颅神经损害，不同的氨基糖甙类抗生素对内耳有不同影响，如KM主要侵犯耳蜗；硫酸链霉素主要侵犯前庭，其次是耳蜗；AMK、CPM引起损害均低于前两药物。 null 机制 ① 药物本身毒性 氨基糖甙类抗药物直接与内耳毛细胞接触，与膜上的二磷酸磷酸脂酰肌醇结合形成药物—脂复合物，破坏细胞膜结构的完整性及功能，特别是破坏了细胞内线粒体，造成糖、蛋白质代谢紊乱，导致细胞水肿、变性坏死。 nullnull ② 药物蓄积作用 由于内耳血—迷路屏障存在，致进入内耳淋巴液的药物排除缓慢，药物在内耳组织中逐渐蓄积引起毒性损害。据报道SM在内耳液中浓度较血浆浓度高出8倍之多。 ③ 个体易感性 在易感和正常个体之间的差异，认为可能是前者体内存在着一种与此类药物具有亲和作用的免疫球蛋白催化药物分解，而分解产物可严重损伤内耳毛细胞。敏感个体SM0.2即可致耳聋。 null 下面以SM为例阐述。 SM主要损害前庭神经，其次耳蜗神经，其损害与剂量增大呈正比，SM2g/d使用2月，约75%患者出现前庭及耳蜗损害，1g/d使用分别为25%和12.9%，0.75g/d使用分别为9.8%和3.9%，反应了剂量越大其损害发生率越高。 null 临床表现： ⑴前庭损害： 分为急性和慢性两种。 ①急性损害　起病急，常于用药当日或数日发生，恶心、呕吐、眩晕、平衡失调，行走时如踩海绵，向前俯倾，甚至不能起床。 ②慢性损害 大多数为慢性损害，多于用药后2～4周出现渐进性头晕，1周后可达高潮，自觉环境上下左右摇晃，甚至行走不稳，尤其是急速活动或光线阴暗时明显。 停药积极治疗，一般2个月可以恢复，个别可达数年甚至遗留终生 null ⑵耳蜗损害　开始表现为耳痛、耳堵塞感或耳鸣，有高音调耳鸣或吼哮音，如迅速停药，立即治疗约1月左右耳鸣消失，可避免发展至耳聋。如继续用药首先高频区听力下降，耳内有胀满感，以后影响及中音、低音区（属感音性耳聋），即使积极治疗往往仍为永久性损害。 null 处理 无论是前庭或是耳蜗神经损害均为不可逆性损害。因此，一旦出现应立即停药。目前尚无有效的治疗方法，可根据损害轻重选用以下药物治疗，尽可能促使受损细胞康复和症状缓解。 ① 神经营养药：能量合剂、胞二磷胆碱、VitB1、VitB12等以激活细胞代谢加速受损细胞恢复。 ② 镇静止吐抗眩晕：可选用苯海拉明或异丙嗪，胃复安仅止吐。 null ③ 改善内耳局部血液循环：选择性扩张脑血管药物如倍它司丁、尼莫地平能减轻迷路水肿对治疗眩晕有效。盐酸氟桂利嗪可增加耳蜗辐射小动脉血流量改善前庭循环，有效控制眩晕症状，每日5mg口服，15天为一疗程。 ④ 中药治疗： 甘草锌胶囊、甘草甜素片有解毒作用；川芎嗪、复方丹参能扩张血管改善微循环；中白仓术含有大量维生素A，每日口服3克有治疗作用。 ⑤ 预防：正确选择病例；严格掌握剂量与疗程；注意药物之间相互作用；前庭功能监测；并用解毒药物。null 4 中枢神经损害 临床表现 有欣快感、烦躁不安、头痛头昏、失眠、多梦、幻觉、癫痫、甚至精神失常。或表现为记忆力减退、注意力不集中、抑郁、嗜睡等。导致损害药物主要有INH、CS、TH、EMB等，精神失常发生率为0.4%，头痛发生率为0.6%。 null 机制 可能是药物如INH抑制单胺氧化酶（MAO）的活性，使组胺在体内蓄积，致毛细血管通透性增强，平滑肌痉挛而引起一系列症状。或可能是药物如INH影响VitB6代谢，抑制γ—氨基丁酸的生成，致中枢神经兴奋性增高引起抽搐、癫痫发作。慢乙酰化者可能易发生中枢神经系 统毒性。 null 处理 精神失常、癫痫发作、头痛、失眠等应停药予以维生素B6及相关的治疗；其它不适可暂不停药，予以维生素B6及对症治疗并密切观察。 SM、KM可与Ca结合，减少运动神经乙酰胆碱释放，神经肌接头抑制产生类箭毒样表现，使呼吸困难或停止，较少见。重症肌无力者禁用。 null （五） 药物变态反应（过敏反应） 变态反应是抗结核药物除毒性反应之外的另一大类，总发生率为11.8%，各种药物发生高低依次为S＞R＞P＞Z＞H＞TB1＞TH＞E。大多数发生于用药治疗1周至2个月以内，间歇用药与再用药时易发生。null 变态反应表现有多种多样：      ①全身性反应 如过敏性休克、荨麻疹、药物热等；     ②皮肤反应 如药疹，亦称药物性皮炎；      ③血液损害 如血小板减少、血小板减少性紫癜、白细胞减少、粒细胞缺乏、溶血性贫血、红细胞生成不良、再障性贫血等； ④内脏器官损害 如过敏性肝炎、过敏性肺炎、淋巴结肿大、急性间质性肾炎及急性肾功能衰竭等； null 机制：四种发生机制。 ① Ⅰ型变态反应即速发型 ●抗结核药物为半抗原与体内蛋白质结合后变成全抗原，诱发B细胞转化为浆细胞产生特异性抗体IgE，IgE的Fc段与肥大细胞或嗜硷性粒细胞表面IgE的Fc受体结合，使机体处于致敏状态。 ●同种药物再次进入体内，即与吸附在两种细胞表面的IgE结合，使细胞膜通透性增加，细胞内颗粒脱出，释放多种生物活性介质，引起过敏反应，如SM、RFP引起的过敏性休克。 null ② Ⅱ型变态反应即细胞溶解型 ● 药物进入体内，吸附在靶细胞膜上形成复合抗原，刺激B细胞转化为浆细胞产生抗体IgG、IgM。 ●当再次使用该药时，抗体与附着在靶细胞膜上相应抗原结合，通过三条途径杀伤靶细胞： A 激活补体系统，溶解靶细胞； B 被吞噬细胞吞噬裂解靶细胞； C NK细胞破坏靶细胞（ADCC）。 如PAS静滴引起的溶血性贫血，RFP引起的血小板减少及血小板减少性紫癜、溶血性贫血等。 null ③ Ⅲ型变态反应 即血管炎型 药物抗原进入体内后，刺激机体产生抗体IgG、或IgM，抗原抗体相结合形成中等大小可溶性免疫性复合物，然后随血流沉积于各器官的基底膜或血管壁上，激活补体，通过以下途径损伤组织： ●产生过敏毒素，致血管通透性增加，局部组织水肿； ●吸引血小板凝集，血栓形成，局部组织缺血、淤血、出血； ●吸引中性粒细胞聚集、吞噬、释放溶酶体酶，致血管及组织损伤。 如SM、KM引起的药物热、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多等，RFP引起的急性间质性肾炎。 nullnull ④ Ⅳ型变态反应 即迟发型 此型无抗体及补体参加，是致敏T淋巴细胞再次接触相同抗原（药物）后，释放炎症细胞因子，引起以单核细胞、淋巴细胞浸润为主的炎症反应。如SM引起的接触性皮炎。 以上四种类型临床上有时为单一型表现，有时为混合型表现如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型混合，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型混合出现。 null 药物变态反应的治疗： ⑴及时停用致敏药物：药物变态反应的诊断一经构成或有高度可能，就应停用致敏药物和可疑致敏药物，这是治疗的首要措施。 多药联合应如何停药？ 两种方法： ①停掉你认为引起致敏可能性最大的药物，其余药物继续使用。优点是不误病人的治疗，缺点是冒风险大，如判断不正确，可能导致更严重的后果。 ②停用全部抗结核药物，待过敏反应消退后，再逐一试用每种药物，直到剔除致敏药物。 null ⑵从整体出发，全面考虑 药物变态反应具有累及多系统、多脏器的特点，尤其重者往往存在两个或两个以上器官病变，此时不要只注意反应的局部，而忽视了其他器官，忽视了整体。要做仔细的全身检查和有关检验如血常规、尿常规、肝肾功能等，以全面了解机体状态，避免其他脏器损害的遗漏。 null ⑶用药力求简单，避免多价过敏及交叉过敏。 过敏患者往往处于一种高过敏状态，易对原来不过敏的药物发生过敏反应即药物的多价过敏，或对结构相似的药物发生过敏即交叉过敏，在诊治过程中必须高度警惕这些现象发生。用药力求简单，凡可不用的尽量不用，无论是治疗病人的原有疾病，还是药物变态反应疾病都必须遵守这个原则。 null ⑷积极抗过敏治疗 是治疗的主要环节，药物包括抗组织胺和糖皮质激素。 抗组织胺药：扑尔敏、塞庚定、非那根、苯海拉明等，主要用于对抗组胺参入变态反应，对Ⅰ型变态反应有效，对其它型无针对性，主要是用于止痒。 null 糖皮质激素：泼尼松、氢化可的松、地塞米松等，有抗炎、抑制免疫反应和抗过敏作用，在变态反应治疗中起着至关重要作用。适用于症状较重或其它药物不能控制的情况，例如重症药物性皮疹、严重的血液学反应等。其用药剂量必须足以抑制症状，当症状控制之后减量，如症状复发，可暂再增加剂量，症状控制之后，以更慢速度减量。null ⑸防治感染 有时为防止继发感染或控制原有疾病感染需加用合适的抗生素治疗，但此时由于机体处于高度过敏状态，很易诱发对多种药物过敏，必须慎重选择，原则是： ①选择从来没有接触过的，也就是没有致敏机会的抗生素。 ②用药期限在6天以内，最多不超过7天。因致敏期一般为9天，必须在可能发生的药物反应之前停药。 ③如果需要继续用药，则应调换病人没有接触过的其他抗生素，亦限定最多不超过7天。      ④ 选择抗生素时，除考虑不曾有致敏因素以外还应避免选择结构相似具有共价抗原性的药物。null  1 药物热 指在使用药物治疗疾病期间,引发的非预期的体温上升称为药物热。可能为Ⅲ型变态反应（免疫复合物型反应型），偶可合并Ⅳ型。 null 临床表现   ①单纯发热；   　 ②流感样症状如高热、寒战、关节肌肉痛；    　 ③发热同时伴皮疹及其他内脏过敏反应； 　　 ④热度一般为中等，可高达40℃。无特定热型，初发可在服药后1至2小时发生，持续3至4小时或更长，然后自行退热，如继续服药可持续高热；有的以低热缓慢发生，继续服药体温逐日升高至高热。停用致热药物后，一般可在24至48小时内消退。 　　 ⑤以RFP、PAS、SM引起药物热多见，INH、EMB、PZA也有发生。 null 诊断：主要依靠临床。 ① 药物治疗过程中出现突发的发热或原有热度突然增高或持续不退，与临床用药规律不符合； ② 用药中出现发热经检查无感染现象，且一般情况皆较好； ③ 发热伴有过敏性皮疹或嗜酸性粒细胞增多等； ④ 停用致热药后发热可自退，再用后症状可迅速再发； ⑤ 病人有药物过敏史，尤其现用药物中有与其构造相似者。 null 处理 最重要的措施是及时停致热药物，必要时可使用糖皮质激素。必须密切观察，警惕药物热是严重的药疹和重要脏器病变的先兆症状。 null 2 药疹 药疹是药物在皮肤粘膜上引起的炎症性皮损,严重者可累及机体的其他系统。几乎所有抗结核药物可引起药疹，其中以SM最为常见，其次为RFP、PAS、TB1、TH等。 null 临床表现 药疹表现形式多种：湿疹型、紫癜型、发疹型、重症型药疹等。发疹型药疹包括麻疹型、猩红热型；重症型药疹包括剥脱性皮炎型、大疱表皮坏死松解型、重症多形性红斑型。 临床上以发疹型药疹常见，表现为弥漫性鲜红色斑或米粒大至豆粒大红色丘疹或班丘疹，类似于麻疹、猩红热感染所致的皮损，其特征： nullnullnullnullnullnullnullnullnullnull  ①皮疹色泽鲜艳亮丽，范围广泛，伸侧重于屈侧；    　 ②皮疹呈疏密相间，分散与融合交错存在；    　 ③皮疹呈多形态，疹间浮肿，伴皮肤瘙痒；   　 ④皮疹有移位现象 ⑤向心性或逆向性皮疹。null 重症药疹具有皮肤病变广泛，全身症状突出，常伴有内脏损害，死亡率高等特点。如剥脱性药疹： ①发生有两种情况，一种是突然全身发生，初次用药致敏期多在20天以上；另一种是在麻疹样或猩红热样反应的基础上恶化加重发展而来 。 ②表现为全身皮肤鲜红肿胀，伴以渗液、结痂，继发大量鳞片状或落叶状脱屑，手足部呈手套、袜套剥脱，粘膜可有充血、水肿、糜烂等， ③常有明显的全身症状，如恶寒、发热，合并淋巴结肿大、蛋白尿、肝肿大、黄疸等。 null 　诊断   　 ①药物治疗过程中出现皮疹，符合药疹潜伏期；   　　　②具有皮疹形态特征； 　　　 ③经检查无感染现象，也无其它原因可解释； 　　　 ④经停药后皮疹可减轻至消退； 具备以上条件，药疹的临床诊断当可成立。 null ⑤ 激发试验：系进行药疹诊断和查找致敏药的一种可靠方法。但有一定危险，对重症药疹不能使用，对发疹型药疹等也有诱发剥脱性皮炎的危险，应慎重应用。null 处理 ①轻度者：药疹症状较轻（皮肤瘙痒，皮疹轻度），不伴发热者，多在停药后很快消失，一般门诊治疗即可，鼓励病人多饮水以促进药物的排泄；瘙痒明显者可应用抗组胺药物如塞庚啶、扑尔敏、苯海拉明等，并外用止痒药。 null ②中度者：药疹广泛，可伴有明显水肿或发热，有发展成剥脱性药疹者，处理： ●应立即停用致敏药物，住院系统治疗； 　　●服用抗过敏药物； 　　●应用糖皮质激素如地塞米松5—10mg或氢化可的松100—300mg加入5%葡萄糖液500ml中静脉点滴治疗，待症状好转后渐减量直到停药，方法：每2—3d减量1次，每次减量20%，直至停药。 null ③ 重度者：如剥脱性皮炎、重症多形性红斑，处理：    ●停用致敏药，立即住院抢救治疗；    　 ●口服抗过敏药、大剂量维生素C、补液；   　 ●静脉给予足量糖皮质激素如地塞米松10—20mg或氢化可的松300—400mg加入5%葡萄糖液500ml中静脉点滴治疗，严重者可输血浆或全血。激素应在症状完全控制，皮损消退，体温正常后才逐渐减量，剂量减至最小时再维持数天，切忌快速减量。 ●防止继发感染依病情选用合适的抗生素。 null ④过敏消失后可以继续抗结核治疗，如何重新使用抗结核药物，有人建议下列方式依次顺加：H → R → Z →E → S，如此不会产生耐药。方法：逐药试用，第一天给全量的1/4，分两次服用；第二天给全量的1/2；第三天给全量的3/4；第四天给全量。其它药依此试用进行判断。 明确了致敏药物，疾病又需要且无旁药替代，可用脱敏疗法： ①ROSS脱敏法； ②岛尾脱敏法。 null （六）血液系统损害 药源性血液系统损害是较常见药物不良反应之一，R、P、TB1、H、S、Z、E均可引起，据报道其发生率约为10%。在各种血液异常中，以白细胞减少、血小板减少最为常见，还可发生血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、溶血性贫血、再障性贫血等，但较少。 null 　机制 　① 药物毒性作用 　　●直接毒性作用 药物直接损害骨髓或循环血细胞，引起白细胞、血小板减少，严重者可致全血细胞减少。如TB1。 　　●间接毒性作用 即条件性血液毒性作用 如肝、肾疾病可导致药物代谢和排泄障碍，产生血液毒性作用。 　　② 免疫机制 如Ⅱ、Ⅲ型变态反应。 null 诊断 ① 诊断最主要的依据是患者的血液学异常是在抗结核药物使用后出现的； ② 根据所引起的血液异常特点和性质判断何种药物最可能，然后停用该种药物，观察血液异常恢复与否予以证实。 ③ 如仍不能明确何种药物引起的血液改变，必要时可做药物激发试验，单药从极少量开始，注意观察。 ④ 需排除是否同时应用了引起血液异常的其他药物如退热剂、保泰松等。 null 处理 ① 最主要的是停用相关药物，有学者提出以下几种血液病必须停药和永久性停药意见： ● 血小板减少紫癜或单纯血小板减少在80×109/L以下者应立即停药； ● 全血细胞减少或再障性贫血应永久性停药或改用新药； ●血小板在（3～4）×109/L以下者要永久性停药或改用新药； ●急性溶血性贫血应永久性停药，如RFP所致溶血反应，停药及相应处治可恢复，如再次用药可引起休克和急性肾功能衰竭。 null ②根据所引起的血液病的性质和特征选择补充有关缺乏的物质，如铁剂、VitB12 、VitB4、、叶酸、利血生等；如是过敏反应可用抗过敏药物，必要时使用激素等治疗；有的也可输血或血小板。 ③其它治疗，如加用抗生素预防感染或控制原发感染。 大多数药源性血液病，经适当及时处理能得到恢复，但死亡也有报道应给予重视。 null （七）肾损害 肾脏是全身血流量最大的器官，药物经肾脏排泄与肾组织有密切接触，可因种种不良作用引起肾损害。 机制： ① 药物经肾排泄直接毒性作用，如氨基糖甙类药物SM、KM、VM、CPM、AMK等引起肾损害，除AMK外，其它三种药的肾毒性均大于SM；TB1、PAS也可引发肾毒性损害。 null ② 药物机械性损伤，如PAS尿中浓度高，结晶自尿中排泄可产生损伤。 ③ 溶血等引起的继发性损伤，如RFP引发的急性溶血。 ④ 药物变态反应引发的肾损伤，如血管性肾小球肾炎（Ⅲ型）、急性间质性肾炎（Ⅲ、Ⅳ型），有人对RFP诱发的急性间质性肾炎患者进行肾活检，发现肾小球系膜区和血管袢及肾小管有IgA、IgM、C4沉积，说明有抗原抗体免疫复合物参与其发病；另外肾活检发现呈灶性分布的肉芽肿样改变，提示可能有细胞免疫的参与。 null 临床表现 药源性肾损害可独立发生，也可与药物引发的各种反应如药物热、药疹等并发。轻者可表现为一过性蛋白尿、血尿及管型尿，损害重者可出现血尿素氮及肌酐升高，或伴有发热、皮疹、腰痛、关节痛等过敏症状，严重时可发生急性肾衰竭。 null 处理 轻度损害，出现蛋白尿、管型尿等停药后均可恢复；损害重者如水肿、血尿素氮及肌酐升高或有变态反应者应立即停药，并积极保护肾功能治疗，以免发生肾功能衰竭。 null （八）呼吸系统不良反应 很少，主要由过敏引起。SM、CPM、RFP、PAS等可引起哮喘发作，呼吸困难；PAS可引起嗜酸性粒细胞性肺浸润，又称吕费琉氏综合征（Loeffler’—type syndrome），发病常突然，肺部浸润为团状或结节性，常为迁徒性，有大量嗜酸性粒细胞。INH可引起狼疮综合征，可有肺间质炎症、肺纤维化、胸膜炎，多发生于间歇用药，为变态反应，发生率为1.3% 。 null （九）其它不良反应 1 代谢及内分泌：INH与维生素B6结合致肝脏降解雌激素功能下降，可引起男性乳房增大，也可见于TH。INH、RFP、PZA、EMB导致糖代谢紊乱，使胰岛素用量增加，合并糖尿病应用胰岛素时应注意剂量的调整。PAS与碘结合可致甲状腺摄碘不足引起甲状腺肿大。CPM、KM、SM等可致低钾、低钙，以前者较多见，可出现双下肢麻痹。 null 2 凝血障碍及其它：有报道PAS、PZA可抑制肝中凝血酶原形成导致出血；INH可引起毛细血管抵抗力减低，长期大量应用时可有出血倾向；PZA、TH、EMB等可致皮肤色素沉着而变黑；INH、TH可引起脱毛。 null 3 致畸作用： 1979年美国食品和药物管理局（FDA），根据药物对动物和人类所具有不同程度的致畸危险，将药物分为A、B、C、D、X 五类即 ： A类：药物安全，无致畸影响。 B类：药物比较安全，对胎儿基本无危险，如EMB。 C类：动物实验证明杀胚胎或致畸，但未在人类研究证实，如INH、KM、AMK等。 null D类：对胎儿危害有确切证据，但其治疗作用大于其危害性，有时仍需使用，如SM。 X类：对胎儿有明显致畸作用，禁用。 至今，尚无A类抗菌药物，妊娠期推荐使用B类抗菌药物，慎用C类抗菌药物，不用D类和X类。 null 抗结核药物对胎儿影响： ●氨基糖甙类药物已证实对胎儿有损伤和致畸作用，且潜在危害性持续在整个妊娠期。如孕期使用SM，其胎儿第八对颅神经损害发生率约为17%，尤其是听神经损害可致先天性耳聋。SM属于D类，除非危急生命无药替代时使用。 ●硫胺类（TH1341、1321）证实对胎儿有致畸作用而禁用； null ●RFP 在过去动物实验中证明妊娠3个月内应用有致畸作用，如无脑儿、脊柱裂、腭裂等器官残缺及发育不全。因此，我国怀孕最初3个月不使用利福霉素药物。但国外临床研究显示其先天性胎儿畸形发生率为3.35%，认为属于正常人群畸变范围，而未限制使用。 ●TB1 虽无致畸作用，但因副反应较多如皮肤过敏反应、胃肠道反应、骨髓抑制等而应用较少； null ●CS虽无致畸作用，但对中枢神经系统有严重的毒性而避免使用； ●H、P、Z属于C类，E为B类，临床使用中证实均无致畸作用，认为妊娠期可以使用，仅是美国认为PZA致畸性的证据还不足未作为常规用药。 ●喹诺酮类药物属于C类，动物实验证明可致幼年动物软骨坏死，但临床使用中未得到证实，因是新药目前在妊娠期及哺乳期禁用。 null 妊娠期可选择的治疗方案： ●国内学者主张3个月内采用H、Z、E、P方案为妥，或DPC、E、Z的方案并加用维生素B6，以保证胎儿安全； ●WHO指出妊娠期不论何时，只要有可能应使用基于HRZ6个月方案，如初始需要4个药，E优于S； ●美国胸科协会和疾病控制中心推荐3HRE/6HR，前提必须对以上药物敏感。 null 为保证胎儿安全，应尽量避免在受精后3～8周最敏感期使用药物，因为此阶段是胚胎发育的重要阶段，即胎儿各器官处于高度分化、发育、成形阶段，而且此时胎儿胎盘血液循环已建立，药物极易通过胎盘进入体内，加之胎儿肝、肾解毒及排泄功能不完备，药物易在体内蓄积影响胎儿致畸。 null 三 抗结核药物不良反应的预防 （1）详细了解病史： 用药之前要了解有无药物过敏史与过敏性疾病史；有无癫痫、精神病既往史及家族史；有无肝脏、肾脏疾病以及听力减退及SM引起听力损害家族史；育龄期妇女有无怀孕或正处于哺乳期等等。 null  （五）选择抗结核药物注意事项： ① 对已有肝功能损害者（酗酒、乙肝大、小三阳；ALT＞正常上限2～3倍；早期肝硬化；急、慢性肝炎）尤其近期使用抗结核药物发生肝功能损害者，对肝毒性大的药物如TB1、PAS、RFP、PZA等不宜使用，可在加强护肝基础上改用其它药物。 ② 对曾使用抗结核药物发生肝肾功能严重损害的病人，严禁使用同类药物。 null ③ 对听力异常及肾功能损害者、老年人、孕妇及婴儿，禁用氨基糖甙类药物；癫痫、精神病慎用INH、CS、TH等药物；视力减退、幼儿及不会主诉的儿童不用EMB；胆道梗阻、怀孕3月以内孕妇禁用RFP；儿童、孕妇、哺乳期病人不用喹诺酮类药物，孕妇禁用氨基糖甙类及硫胺类药物； ④对有药物过敏史与过敏性疾病史的病人，少用或不用引起过敏反应频率高的药物如 SM,RFP 与 PAS ，曾对某种抗结核药物过敏的病人，不能再次使用同类药物。 null （3）注意检查与监测： ① 化疗开始前检查血常规、尿常规、肝肾功能及乙肝全套，使用过程中，定期检查肝肾功能、血尿常规，尤其在头2月中，每1～2周检查1次，以后每月检查1次。 ② 使用以下药物时要重点检查的项目：SM、KM、CPM、AMK、VM：听力检查、平衡试验及尿常规检查；EMB：视力、视野等检查；TH、PZA、RFP、TB1：每半月至1月检查1次肝功能；RFP、TB1：血常规尤其是白细胞、血小板的检查。 null 总之，医护人员要熟悉各种抗结核药物不良反应，严格掌握适应症及禁忌症，病人每次就诊时，要仔细询问有无药物副反应，并预先告诉病人可能发生的不良反应，一旦发生及时就诊，有利于早期处理，有效防止和减轻药物不良反应，保证抗结核化疗顺利进行。 nullnullnullnullnullnullnullnullnullnull