重视子宫内膜异位症的非手术治疗_周华

收稿日期:2013 － 02 － 19 基金项目:高等学校博士学科点专项科研基金资助项目(20113107 120004);上海市教委预算内基金资助项目(2011JW38) 通讯作者:周华(1978 －) ，女，黑龙江人，主治医师，博士，研究方 向:中医药防治子宫内膜异位症的临床及实验研究。E- mail:zhouhua2008@ 126． com。 源·淋沥根原》载:“相火在下，逢水则藏，遇木则泄，癸水 藏之，故泄而不至于遗溺，乙木泄之，故藏而不至于闭癃，此 水道所以调也。”而水藏木泄皆因中气之升降，“水之能藏， 赖戊土之降，降则气聚也，木之能泄，赖己土之升，升则气达 也。”水藏木泄不协调，则会出现“水欲藏而木泄之，故频数 而不收，木欲泄而水藏之，故梗涩而不利。木欲泄而不能 泄，则溲溺不通，水欲藏而不能藏，则精血不秘。”又云:“淋 家土湿脾陷，抑遏乙木发生之气，疏泄不畅，故病淋涩。”［1］ 创立桂枝苓泽汤(茯苓、泽泻、甘草、桂枝、芍药) ，燥湿健 中、清风疏肝，方中茯苓、泽泻、甘草培土而泻湿，桂枝、芍药 疏木而清风，以达到中气健旺，升降调达。由于土湿较重后 而风木愈燥，需加阿胶清风而润燥。可用仲景猪苓汤。膀 胱热涩甚者，加栀子、黄柏以清之。精血流溢者，加山药、山 茱萸以敛之。其有血块者，加丹皮、桃仁以行之。又创外治 法，以土茯苓、茵陈蒿、栀子、泽泻、桂枝布包，热熨小腹，治 疗小便淋涩。 2． 2 溺血 黄氏阐述溺血病机为“水寒土湿，脾陷木郁， 风动而行疏泄，水道不敛，则前淋于小便”。进一步阐释 “水性蛰藏而木性疏泄。水欲藏而不能藏，是以流漓而不 止;木欲泄而不能泄，是以梗涩而不利。缘木愈郁则愈欲泄， 愈欲泄则愈郁，郁生下热，小便赤数，虽火盛之极，而实以脾 肾之阳虚”。创立宁波汤(甘草、桂枝、芍药、阿胶、茯苓、泽 泻、栀子、发灰) ，泻湿燥土、升木达郁，方中茯苓、甘草、泽泻 泻湿培土，桂枝、芍药清风达木，阿胶、发灰行瘀滋肝，栀子利 水泄膀胱实热。以达到中土健运、肝木疏达、淋沥涩痛自除。 在用药方面应注意“热在乙木，不在脾土，在肝则宜清凉，在 于脾家，但宜温燥。虽肝热极盛，不可泻其脾土也”。临床若 见瘀血黑紫，瘀块坚硬者，加丹皮、桃仁以行瘀。 2． 3 精遗 黄氏论述精遗之证，认为其是由于“肾寒脾 湿，木郁风动”所致。《四圣心源·精遗》载:“壬水失藏，则 阳泄而肾寒，水寒不能生木，木气下郁，则生疏泄。木以疏 泄为性，愈郁则愈欲泄，以其生意不遂，时欲发舒之故 也。”［1］而肝木的升发在于中气的升降，土运则木达。如中 气升降失职，肝木疏泄失常，精微不能闭藏于肾水，则发生 遗泄。治疗遗精之证，在于燥湿健脾，调畅中气升降之气 机，温补肾阳，疏达肝木，则遗泄可止。黄氏创立玉池汤 (甘草、茯苓、桂枝、芍药、龙骨、牡蛎、附子、砂仁) ，方中甘 草、附子、砂仁暖水行郁，龙骨、牡蛎藏精敛神。以达到水土 暖燥、木气升达、风静郁消，遗泄可止。若湿旺木郁内热者， 倍茯苓、白芍，加泽泻、丹皮，泻脾湿而清肝热。另外以灵雪 丹(甘草、薄荷、甘遂、樟脑、阳起石、紫苏、麝香、蟾酥)外用 涂抹治疗遗泄不止之急症者。 参考文献 ［1］ 黄元御．四圣心源［M］．北京:中国中医药出版社，2009:2，3 － 4，52 － 53，58，52，107 － 108，60． 第 31 卷 第 7 期 2 0 1 3 年 7 月 中 华 中 医 药 学 刊 CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Vol． 31 No． 7 Jul． 2 0 1 3 中 华 中 医 药 1519 学 刊 重视子宫内膜异位症的非手术治疗 周华 (上海中医药大学附属曙光医院妇科，上海 200021) 摘 要:子宫内膜异位症是妇科常见疑难病，由于发病机制尚未明确，因而临床疗效不佳，复发和生育问成 为目前治疗难点。手术治疗有效，但其 5 年的复发率高达 40%，而手术后及时予以药物治疗，可降低其复发率和 促进生育。因此，非手术治疗应当引起重视。 关键词:子宫内膜异位;妇科;治疗 中图分类号:R271． 1 文献标志码:A 文章编号:1673 － 7717(2013)07 － 1519 － 03 Attaching Importance to Non － surgical Treatment of Endometriosis ZHOU Hua (Shuguang Hospital Affiliated To Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200021，China) Abstract:Endometriosis is a common and difficulty disease of gynecology． Owing to unclear pathogenesis，the clini- cal curative effect is not good． Relapse and fertility issues are difficulty points of treatment now． The operation treatment is effective． But five － years relapse rate is up to 40% ． Giving medicine treatment timely after surgery can reduce the rate of relapse and promote bearing． So the non － surgical treatment should be attached importance to． Key words:endometriosis;gynecology;treatment 9151 第 31 卷 第 7 期 2 0 1 3 年 7 月 中 华 中 医 药 学 刊 CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Vol． 31 No． 7 Jul． 2 0 1 3 中 华 中 医 药 1520 学 刊 在子宫内膜异位症(简称内异症)的治疗方法中，手术 治疗无疑是一种甚为有效的治疗方法，然而，由于内异症具 有浸润、转移、复发的恶性行为，单纯的手术治疗往往不能 取得“治愈”的疗效，故需要补充后续的治疗，例如期待疗 法、激素治疗及中医治疗等。即使手术切除了完整病灶，仍 需给予非手术治疗以防复发，故手术治疗与非手术治疗共同 组成一套完整的综合治疗方法，方能提高疗效，延缓复发。 妇科医生应重视和规范子宫内膜异位症的非手术治疗。 1 期待疗法 轻微的内异症现为经期疼痛，非甾体抗炎药是常用 药物，如布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛等。年轻未孕者应鼓 励尽早受孕，妊娠可使异位病灶萎缩，分娩后症状缓解并有 望治愈［1］。冷金花报道［2］早期内异症病例采用期待疗法 观察 5 ～ 12 个月妊娠率可达 55% ～ 75%。对有生育要求 者，术后半年妊娠是内异症复发的保护性因素。 2 激素治疗 子宫内膜异位症是激素依赖性疾病，体内高孕激素水 平可引起内膜组织蜕膜样变、萎缩;低雌激素状态可引起内 膜萎缩。药物治疗即是通过激素的作用抑制卵巢功能，使 环境不利于内膜的增殖和生长，从而抑制异位内膜的种植 和生长。常用的药物有以下几种。 2． 1 促性腺激素释放激素激动剂 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH － a)是目前治疗 内异症最有效的药物［3］，GnRH － a 抑制促性腺激素的分 泌，有降调节作用，在作用过程中，排卵受到抑制，雌激素 水平降低，出现药物性闭经。单独用药的一般疗程为 6 个 月，能有效治疗子宫内膜异位症。但该药物可以造成雌激 素水平低下，长期使用会导致围绝经期症状和骨钙丢失。 目前常用的药物有:抑那通、诺雷德、达必佳等。近年来很 多研究［4］致力于在不降低治疗效果的前提下，减少 GnRH激 动剂的不良反应从而延长疗程，如反减疗法通过调整 GnRH 激动剂的用量，在不添加其他药物的情况下减轻低雌激素的 不良反应，通常是先用全量，使垂体完全脱敏，再用半量，使 患者雌二醇水平保持在 30pg /mL，这样既可以达到治疗效 果，又可以减少钙丢失;还有激素反加疗法，例如 GnRH － a +倍美力 0． 3mg /d +黄体酮 2． 5mg /d或 GnRH － a +炔诺酮 5mg /d或 GnRH － a +利维爱 2． 5 mg /d后不良反应减轻。 2． 2 雄激素类衍生物 达那唑通过抑制下丘脑 －垂体 －卵巢轴导致血清内高 雄激素和低雌激素造成闭经，称假绝经疗法，目前临床适用 于轻度及中度内异症且痛经明显者，能明显改善非手术患 者和术后患者的盆腔疼痛。然而，体重增加、痤疮、多毛、肝 功能损害等不良反应限制了其长期应用。内美通(孕三烯 酮)是一种合成的类固醇激素，有较强的抗孕激素、中度抗 雌激素及弱雄激素活性的作用，可抑制排卵，使体内雌激素 水平下降，使内膜萎缩闭经，可单独或联合使用，可作为手 术前后辅助用药，或手术后复发的治疗。用法为从月经第 1天开始服用，每周 2 次，每次 2． 5 mg，连续服用 6 个月;阴 道给药剂量为每周 5 ～ 10 mg，分 2 ～ 3 次用，疗程 6 ～ 8 个 月。内美通与达那唑疗效相似，且不良反应轻，但该药仍有 雄激素类药物的类似不良反应［4］。 2． 3 孕激素 该类药物主要是形成假孕，使异位内膜坏死萎缩。目 前以大剂量高效孕激素代替，给药方式有口服、注射和宫内 节育器等，常用药物有:甲地孕酮 10 ～ 20 mg /d，醋酸甲孕 酮 40 mg /d，炔诺酮 15 mg /d，分次服用或 depo － provera 150 mg肌注，每月 1 次，一般用药 6 个月，有少量出血者可加用 少量雌激素。孕激素可明显减轻疼痛症状，对于术后的患 者，能够降低复发和改善远期疗效，但不易根治，停药后复 发率高，不宜单纯作为该病的主要治疗方式［5］。最近很多 研究［6］证实曼月乐环含高效孕激素，对于子宫肌腺症有较 好的治疗作用，但是对于部分患者可以引起月经不调症状， 明显增加了术后 1 年的闭经率。对不希望生育的有症状的 轻度内异症患者可服用雌孕激素合剂的避孕药，口服避孕 药的目的是降低垂体促性腺激素水平，并直接作用于子宫 内膜和异位内膜，导致子宫内膜萎缩和经量减少，从而缓解 疼痛，停药后即恢复月经及排卵［7］。 2． 4 米非司酮 米非司酮又称 Ru486，是一种孕激素拮抗剂，与孕激素受 体结合阻断孕激素发挥生理作用，并对下丘脑 －垂体 －卵巢 －子宫均有作用，长期连续用药可抑制卵巢功能，引起闭经导 致子宫内膜和异位内膜萎缩。90年代中后期开始用于治疗内 异症，其不良反应清，疗效好，是一种颇有前景的治疗方法，但 具体机制尚未十分明确。用法:米非司酮 10 ～ 50 mg/d，3 ～ 6 个月为 1个疗程，但有关用药最适剂量及是否有远期不良后果 有待进一步临床试验和观察，且停药后易复发［8］。 2． 5 促性腺激素释放激素拮抗剂 GnRH拮抗剂通过竞争性阻断 GnRH 受体而产生迅速 持久的垂体降调节效应，给药后血浆 FSH、LH 水平在数小 时内降低，没有应用 GnRH － a 后最初的“点火”效应，且经 GnRH拮抗剂治疗后，腺垂体仍保持其对 GnRH 的反应性。 药物有西曲肽，3 mg每周 1 次，共用 8 周，可使雌激素水平 维持在 50 pg /mL。GnRH拮抗剂发挥治疗内异症作用无低 雌激素不良反应的发生，无需反加或反减疗法，有望成为 GnRH激动剂的替代品［3］。 3 中医治疗 中医药治疗内异症是研究热点，中医学认为血瘀是其 基本病机，活血化瘀成为根本治疗大法。结合辨证论治，如 理气活血、温经活血、益气活血、清热活血、补肾活血法。方 药主要以血府逐瘀汤、失笑散、桂枝茯苓丸、桃红四物汤等 辨证加减。常用中成药有桂枝茯苓胶囊、丹莪妇康煎膏、红 藤合剂、血府逐瘀胶囊等。配合外治法，如中药灌肠、外敷、 阴道纳药、针灸、穴位敷贴等可使药力直达病灶，对改善症 状、缩小包块有一定的效果［9］。 4 其 他 近年来对内异症发病相关机制的研究不断深入，根据 其发病机制涉及多因素，多途径阻断治疗该疾病的发生是 研究的热点，如免疫调节剂、激素代谢与受体干预、抗炎症、 抗粘附、抗侵袭、抗血管形成及基因治疗等，为其治疗提供 了新的对策。 4． 1 免疫治疗 鉴于内异症发生的免疫学证据越来越多，例如腹腔免 0251 第 31 卷 第 7 期 2 0 1 3 年 7 月 中 华 中 医 药 学 刊 CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Vol． 31 No． 7 Jul． 2 0 1 3 中 华 中 医 药 1521 学 刊 疫系统尤其是自然杀伤(NK)细胞活性受到损害，从而使异 位内膜细胞凋亡能力减弱，形成内异灶。如干扰素能增加 NK细胞毒活性，促进 CD8 细胞表达，可抑制异位内膜生 长。卡介苗治疗内异症的研究目前正处于临床试验阶段， 卡介苗对腹膜植入的子宫内膜组织有抑制作用，有望成为 治疗内异症的新一代免疫药物［10］。另外端粒酶在内异症 方面的研究刚刚起步，内异症患者端粒酶活性增高，可能与 细胞增殖活性增高有关［11］。 4． 2 芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂可以抑制与垂体促性腺激素有关的雌 激素合成，还可以抑制病灶中雌激素的自行合成，从而能抑 制异位内膜种植灶的生长，是对经典治疗无效者的新 的药物治疗的选择，目前常用的芳香化酶抑制剂如来曲唑 和阿那曲唑等，对于绝经后或根治术后复发患者有很好的 疗效，且对 GnRH激动剂等常规治疗失败者也可以获得良 好的效果，但在用药过程中也会发生骨质疏松不良反 应［12］。 4． 3 选择性雌激素受体调节剂 该类药物如他莫昔芬(又称三笨氧胺)等为雌激素受 体调节剂，在子宫和乳腺组织中呈现拮抗雌激素作用，用法 为 10 mg，2 次 /d，从月经第 5 d开始口服，持续 20 d为 1 个 周期，6 个周期为 1 个疗程。因该类药物能产生一定的雌 激素样作用，对绝经前后的患者治疗时必须严格掌握方法， 长期使用可出现潮热、下肢痉挛及静脉血栓栓塞等症 状［13］。 4． 4 孕激素受体调节因子 代表药物 Asoprisnil(J867)J912［14］具有显著受体选择 性，在家兔的子宫内膜发挥部分拮抗孕激素作用，可直接导 致闭经和子宫内膜萎缩，无雌激素过低及骨质疏松等不良 反应。 4． 5 抗血管生成治疗 血管内皮生长因子在内异症的发生、发展中起很重要 的作用，抑制血管生成有望成为治疗内异症的一条新的途 径。一些具有抗血管生成作用的药物包括 TNP － 470、血管 抑素和内皮生长抑素，目前处于动物研究中［4］。a 干扰素 具有抗血管形成的活性，可用于治疗内异症，抑制血管的生 成［15］。 4． 6 选择性环氧化酶 2 抑制剂 罗非考昔是新一代选择性环氧化酶 2 抑制剂，可有效 预防病灶形成，但对已经形成的种植灶治疗作用欠佳。其 主要不良反应为心血管系统的损伤，使其应用受到限 制［16］。 4． 7 雷公藤多苷 雷公藤多苷治疗内异症的作用近年来逐步被发现，它 具有抗炎，消肿和免疫抑制作用外，对卵巢功能也可发生一 时性影响，造成可逆性闭经，使异位子宫内膜变性退化及萎 缩，从而达到治疗效果［3］。 4． 8 基因治疗 基因治疗是目前研究的另一热点，通过基因转染技术 可使病灶局部产生稳定的血管形成抑制因子，可抑制血管的 形成，从而缩小病灶。如以病灶中血管内皮细胞为靶细胞的 基因治疗对正常组织的血管形成影响较小，组织抗原特异性 疫苗能诱发机体的主动免疫，使机体长时间保持稳定的抗 体。以分子基因的血管形成抑制剂的研制联合免疫治疗，将 会在治疗子宫内膜异位症中具有良好的应用前景［17］。 此外，一些学者展开了对非激素类药物治疗内异症的 研究及应用，如白三稀受体拮抗剂、TNF 抑制剂、天然基质 金属蛋白酶抑制剂等，但目前临床报道尚少见。 综上所述，近年来在内异症的药物治疗方面进展较快， 新药不断被应用，但临床疗效仍不理想，缺乏根治此病的方 法，并且对于内异症相关不孕的治疗用药的研究，仍是临床 医师面临的难题。如何减轻药物不良反应、提高妊娠率、降 低复发率，有待更多、更深入的研究。 参考文献 ［1］ 乐杰．妇产科学［M］．北京:人民卫生出版社，2008:359． ［2］ 冷金华．子宫内膜异位症的治疗 128 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