糖尿病肾病的治疗新进展

糖尿病肾病的治疗新进展 耿克明     中华现代内科学杂志 　　糖尿病肾病（DN）是糖尿病重要微血管并发症，其病理特征性表现，为肾小球周边部位出现嗜酸性K-W结节，是糖尿病性肾病具有诊断意义的改变。但仅出现于约10%~20%的糖尿病性肾病患者。糖尿病性肾病其他病理改变特点包括肾小球基膜增厚，肾小球上皮细胞足突融合以及由于细胞外系膜基质增多所致肾小球增大。疾病晚期可出现肾小管萎缩肾内纤维化。糖尿病病程10年以上者约50%并发糖尿病肾病，每年新增终末期肾病中，糖尿病导致者所占比例逐年增高。目前，糖尿病的治疗主要在两方面：诱发因素的控制和DN发展中关键环节的阻断。近年关于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗糖尿病肾病的研究较多。其外他汀类降脂药，抗氧化剂、噻唑烷二酮、内皮素拮抗剂，蛋白激酶C-β抑制剂被认为有一定的肾脏保护作用，基因治疗亦给糖尿病肾病带来新希望。现就有关内容综述如下。 　　1  ACEI及血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂（AT1拮抗剂） 　　血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是活性最强的内源性缩血管物质之一。AngⅡ在DN中的作用，较早的研究着重于血流动力学方面。认为肾素-血管紧张素系统（RAS）的局部激活引起AngⅡ增加导致肾小球高滤过、球内高压。最终致肾小球硬化。近年AngⅡ引起的非血流动力学因素在DN发病机制中的作用也越来越受到重视。较为突出的是AngⅡ能促进多种细胞因子的生成和细胞增殖基质积聚。其中转化生长因子（TGF-β1）是重要因子。糖尿病时，血糖糖化产物AngⅡ，低密度脂蛋白，二酰甘油等含量增加，以及血流动力学改变均可使用PKC（蛋白激酶C）活化进而引起TGF-β和MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）含量及活性增高［1］。目前认为TGF-β基因启动子含有活化素结合蛋白-1（AP-1）的结合位点、PKC可使AP-1增加，后者与TGF-β基因启动子相应位点结合，从而调节TGF-β的表达［1］。另外有实验发现AngⅡ还抑制胶原酶这一方面起到抑制基质降解，系膜扩张的作用。大量的临床研究证实ACEI可用糖尿病肾病的不同时期，对糖尿病患者肾脏起到保护作用。临床观察分别发现，ACEI不仅可以逆转糖尿病肾病最初的肾小球高滤过状态而不依赖于血压下降。而且还可以降低或阻止糖尿病患者的微量的蛋白尿。对于糖尿病的临床蛋白尿期，ACEI也可以延缓其肾功能的进一步恶化。近年来的研究表明，氯沙坦、缬沙坦等AT1拮抗剂也能通过以上机制发挥肾脏保护作用。单独使用ACEI或ARB，并比较二者的疗效差异无显著性［2］。联合应用ACEI和ARB可以有效地减少蛋白，效果比增加单一药物的更好［2］。AngⅡ在肾脏损害中扮演着重要的角色。而AngⅡ的所有生理和病理作用主要通过AT1受体拮抗剂能抑制AngⅡ与AT1受体的特异性的结合［3］。具有较好的减轻肾组织增生，减轻肾肥大作用；并具有明显的降压和减少蛋白尿作用，延缓了糖尿病肾病的进展［4］，是目前公认的治疗糖尿病肾病的首选药物。 　　2  他汀类降脂药 　　糖尿病早期伴随着血脂代谢紊乱主要表现血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL）降低，载脂蛋白apoB和apoA升高，众所周知，富含甘油三酯的VLDL有强大的致动脉粥样硬化（atherosclerosis,As）作用，局部肾小球硬化与As组织学的相似性提示VLDL也参与肾脏疾病的发生，而肾小球硬化早期的一个重要表现就单核/巨噬细胞的浸润。然后吸收过多脂质形成泡沫细胞，而单核/巨噬细胞的浸润受单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等细胞因子的调控［5］。关于高脂血症与肾脏损害的关系，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）与单核/巨噬细胞系起着关键作用。ox-LDL能诱导体外培养的肾小球内皮细胞产生细胞间黏附子分子-1（ICAM-1）促进血循环中单核/巨噬细胞与内皮细胞黏附。这些黏附的单核/巨噬细胞进一步向肾小球系膜区游走、浸润，积聚可能是肾损害发生发展的重要环节［6］。还有学者认为糖尿病血脂异常尤其是增高的ox-LDL能增加氧自由基的产生促进肾小球内过氧化物阴离子的生成加速糖尿病肾病的进展。已有研究发现HMG-CoA还原酶抑制剂对于糖尿病肾病能起到积极的防治作用。涉及的机制通过抑制高糖刺激的RAS-MAPK级联信号传递系统活性而抑制TGF-β的表达，通过TGF-β表达的下调减少细胞外基质的合成，最终延缓糖尿病肾病的进展［7］。 　　羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制（HRI）对单核/巨噬细胞的作用主要表现为两方面：（1）抑制循环血中单核/巨噬细胞对血管内皮的黏附聚集。研究发现HRI可抑制ox-LDL诱导的外周血单核细胞对内皮细胞的黏附，这一作用是通过下调黏附因子CD116/CD18的表达实现的，甲羟戊酸可对抗此抑制作用。（2）HRI抑制单核巨噬细胞对LDL的氯化修饰。有研究发现HRI可通过抑制与NADPH氧化酶密切相关p21Rac蛋白的异戊二烯化，抑制巨噬细胞和内皮细胞产生超氧化物使之对LDL行氧化修饰的能力下降［7］。由于LDL只有通过氧化物修饰成为ox-LDL才能为巨噬细胞的清道夫受体高效摄取，因此HRI的抗氧化作用对于最终减产泡沫细胞的形成具有重要意义［7］。 　　3  抗氧化剂 　　葡萄糖诱导的氧化应激也是糖尿病并发症发病机制的一种学说。有学者认为糖尿病患者可致自由基增多和抗氧化防御能力下降并构成微血管病变发生的可能原因之一。对氧磷酸酶（PON）是90年代以来发现的与糖尿病及其血管并发症发生有关的一类芳香酯酶。PON基因位于7q21.3-22.1编码355′个氨基酸组成的酶蛋白，PON酶蛋白以HDL为载体与HDL中的载脂蛋白apoA-1结合能保护LDL，使其免受氧化修饰，同时降低体内氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）的水平，并且能破坏ox-LDL中溶血磷脂，因此具有血管保护作用［8］。糖尿病患者体内氧化应激增强，消耗大量的磷酸烟酰胺腺嘌呤二核甘酸（NADPH），而NADPH又是维持还原型谷胱甘肽的重要供氢体，因此2型糖尿病患者体内清除过氧化物的能力下降［8］。以维生素E为例，D-α-TocopheroL（TOP）是维生素E活性最强的形式，它能清除氧自由基并终止自由基的链反应。是一种强大的生物抗氧化剂。维生素E通过增加二酰基甘油（DAG）激酶活性，促使DAG转化为磷脂酸，降低DAG水平，下调蛋白激酶（PKC）活性，从而对肾脏有保护作用。有实验表明，牛磺酸能明显抑制糖尿病大鼠肾脏氧化应激反应和AGEs的形成［9］，此外谷胱甘肽作为一种抗氧化剂也加入对糖尿病肾病防治的研究中。 　　4  噻唑烷二酮 　　噻唑烷二酮（TZD）是一类胰岛素增敏剂，通过与过氧化物增殖因子激活受体γ（PPPAγ）结合而发挥作用，纠正糖尿病患者的糖代谢及脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗，目前已用于2型糖尿病的治疗。其中以对曲格列酮研究为多。研究表明，曲格列酮能显著下调高表达的TGF-β1，同时肾小球病理改变减轻，尿蛋白明显减少。从而提示罗格列酮可直接或间接通过降低TGF-β1表达减轻糖尿病大鼠肾脏改变［10］，噻唑烷二酮类药物包括曲格列酮、罗格列酮、匹格列酮、赛格列酮等，由于曲格列酮肝毒性大，目前临床已不用。TZDs的抗细胞增生作用主要由PPARr介导，然而越来越多的文献表明，TZDs产生的药理作用不完全依赖于PPARr。目前研究表明，丝裂原激活蛋白激酶（MARK）信号途径在系膜细胞增生方面起了关键作用。TZDx通过激活PPARr，抑制血清反应元件（SRE）介导的c-fos基因的转录活化而抑制系膜细胞增生，导致c-fos、cyclinD1蛋白的表达减少。此外，同时有MAP激酶通路的上游和下游使用抑制剂能增强抗系膜细胞增生的作用。这提示我们可以通过联合用药，使TZDs更好地发挥抗系膜增生，保护肾脏作用［11］。 　　5  内皮素拮抗剂 　　内皮素（ET）是体内最强的血管收缩物质，肾内许多细胞都集合成和分泌，ET-1是其主要成分。通过A受体（ETAR）和B受体（ETBR）发挥其调节肾血管和系膜细胞张力，促进细胞增生及基质形成，抑制肾髓质水钠重吸收作用。糖尿病状态下，肾组织中ET的合成和分泌增加，从而促进肾内细胞生长，增殖、肥大以及细胞外基质的分泌［12］。有研究结果表明，ET系统的异常参与了糖尿病高血压大鼠的肾脏病变，非选择性内皮素受体阻滞剂（bosentan）可能通过干预NF-KB、NF-KB-β1-P21、P27通路实现其对糖尿病高血压大鼠的肾脏保护作用，从而为临床延缓DN进展提供了另一条可能的途径［12］，有实验表明，bosentan加amlodpine可使TGF-β显著下降。而TGF-β是一种重要的损伤介质，可抑制细胞增生，促进细胞肥大和细胞外基质的积聚，在肾脏纤维性病变中起主要作用，其认为在糖尿病高血压大鼠中ET系统的异常参与了肾脏病变，bosentan（波生坦）合用amlodinpiue（氨氯地平）具有明显肾脏保护作用，其疗效与ACEI类药物相类似。从而为临床延缓肾脏病的进展提供了另一条可能的途径［13］。 　　6  蛋白激酶C-β抑制剂 　　蛋白激酶C-β是一种在糖尿病肾病起重要作用的信号分子和RAS系统在肾脏相互关联密切；PKC-β可以被近端肾单位的血管张素Ⅱ所刺激，ACEI降低因糖尿病肾病而升高的肾小球PKC-β水平。大鼠模型上的PKC-β抑制剂消除血管紧张素Ⅱ对肾小球入球小动脉的缩血管作用，显示PKC-β高活性与血管紧张素Ⅱ之间有一种联系，其他重要的代谢物，如糖基化终末产物（AGEs）或氧化应激与PKC-β有联系，因为有研究显示糖基化终末产物（AGEs）或氧化应激也可以激活PKC-β。PKC-β抑制剂ruboxistaurin（LY333531）是目前唯一的PKC-β抑制剂，通过大鼠实验表明，ruboxistaurin降低升高的肾小球细胞外基质（纤维坏死物和Ⅳ型胶原）和TGD-β1水平，此外升高的尿白蛋的排泄率也降低，最终ruboxistaurin使糖尿病肾小球升高的PKC活性恢复正常［14］。PKC-β是一种在糖尿病相关肾病起重要作用的信号分子抑制PKC-β的表达。动物实验证实PKC-β抑制剂能够阻止糖尿病肾病［14］。对人的糖尿病肾病效果需进一步试验。 　　7  基因治疗 　　基因治疗是指应用基因工程技术和分子遗传学原理，以外源性的基因物质代替或拮抗某一错误基因以达到预防或治疗疾病的目的，它能修改特殊的基因。可望彻底治愈某些疾病。糖尿病肾病目前为1型糖尿病，主要治疗是使用胰岛素及胰岛移植，但是胰岛素的应用不能阻止糖尿病肾病及其心血管并发症的发生；胰岛移植则由于免疫反应最终导致胰岛丧失，人们尝试对1型糖尿病进行基因治疗，如转入胰岛素基因，保护B细胞的因子，拮抗一系列炎性细胞因子和免疫调节因子，阻止对胰岛自身免疫损伤，诱导胰岛细胞再生，恢复胰岛素的生成，相应地改善患者肾脏病变的预后。血管内皮生长因子（VEGF）一种促血管生成的生长因子的DNA颗粒，通过对血管生成作用，对治疗糖尿病伴肾血病变可能有一定作用。但应小心的是长期应用VEGF可能诱发肿瘤，加重糖尿病性视网膜病变［15］。基因治疗是现代医学领域的研究热点，与药物或重组蛋白等治疗相比较，理论上有许多优点，治疗持续性，能彻底治愈某些疾病，产生的蛋白更类似正常机体产生的蛋白，生产简单，成本低，有更大的发展潜力，有望成为治疗糖尿病肾病的重要手段。