新一代抗精神分裂症药物奥氮平

中国新药杂志990305 中国新药杂志 CHINESE NEW DRUGS JOURNAL 1999年 第8卷 第3期 vol.8 No.3 1999 新一代抗精神分裂症药物奥氮平 陆国才　袁伯俊 　　摘要　通过查阅近5年文献，对新一代抗精神分裂症药物奥氮平的药理、毒理和临 床应用进行综述。 　　关键词　奥氮平；DA受体拮抗剂；5-HT受体拮抗剂；药理学；毒理学 OLANZAPINE：A NEW GENERATION OF ANTIPSYCHOTIC DRUG Lu Guocai,Yuan Bojun (New Drug Evaluation Center,Second Military Medical University,Shanghai 200433) 　　ABSTRACT　The pharmacology,toxicology,and clinical uses of olanzapine were reviewed. 　　KEY WORDS　Olanzapine;Dopamine antagonist;Serotonin antagonist;Pharmacology; Toxicology 　　 　　奥氮平(olanzapine)是噻吩苯并二嗪的衍生物, 化学名为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪)- 10H-噻吩［2,3b］［1,5］苯并二嗪, 属非经典抗精神病药物。它与氯氮平(clozapine)结 构和药理作用相似。与氟哌啶醇比，患者对奥氮平的耐受性较氟哌啶醇好，不良反应 少，国外已广泛用于治疗多种精神疾病。现就奥氮平的药理学、毒理学研究及临床应 用作一综述。 1　药理学 1.1　药效学　Moore 等［1］对奥氮平的行为药理学研究表明，奥氮平能抑制多巴胺拮 抗剂诱导的行为异常。 如对阿朴吗啡诱导的啮齿类攀爬, RU24213诱导的嗅物动作, A68930诱导的理毛及咀嚼动作等有效。服用10 mg/kg 奥氮平就可完全阻断躲避行为及 阿朴吗啡诱导的攀爬。 　　奥氮平可在较低剂量(ED50 0.35 mg/kg,po)抑制5-HT酸诱导的小鼠头部抽动, 而抑制 阿朴吗啡诱导的攀爬需较大剂量(ED50 2.8 mg/kg,po)。 提示此药是一较有效的5-HT受体 拮抗剂, 而对多巴胺（D1, D2 等）受体的拮抗较弱。奥氮平也能抑制oxotremorine (M受 体拮抗剂)导致的震颤［2］。 　　Noda等［3］给小鼠非竞争性N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）拮抗剂PCP(苯环己哌 file:///E|/qk/zgxyzz/zgxy99/zgxy9903/990305.htm（第 1／6 页）2010-3-23 17:27:43 万方数据 中国新药杂志990305 啶) 10 mg/(kg。d),sc, 连续14 d，最后一次给药后24 h测试发现小鼠强迫游泳后的静止不 动时间明显增加（此模型现已公认为抑郁症的动物模型），停药后此作用至少能维持 21 d。而单次给药后或连续5 d 给药后未见上述症状。PCP使小鼠静止时间增加的作用 可被利坦色林（3～10 mg/kg,po)、利培酮（0.3 mg/kg,po)和氯氮平(3～10 mg/kg,po)拮 抗, 而氟哌啶醇(0.3～1 mg/kg,po)无拮抗作用。Corbett等［4］发现奥氮平(0.25～0.5 mg/ kg,po)能明显拮抗PCP诱导的大鼠行为障碍，表明奥氮平等药物对精神分裂症的阴性症 状有效，且不是通过作用于多巴胺系统而产生作用的， PCP可能的作用对象是5-HT 2A 受体。 　　伸爪试验中，大鼠服用奥氮平后, 引起前肢反应次数增加的剂量是引起后肢反应次 数增加的20倍,表明奥氮平与那些非经典的抗精神病药物相类似。与此相反，氟哌啶醇 引起前肢反应次数增加的剂量与引起后肢反应次数增加的剂量一致, 此为经典抗精神病 药物的特征［5］。 　　大鼠及鸽子试验表明, 奥氮平可明显提高惩罚性反应的耐受性,但比氯氮 𠕇NFDA1‧(chlordiazepoxide)的作用小。大鼠水迷宫试验中, 奥氮平≤2.5 mg/kg 可引起 空间记忆能力的损害, 但不影响其运动能力［6］。Moore等［1］实验发现口服奥氮平抑 制大鼠躲避反应的ED 50为4.7 mg/kg, 引起大鼠僵住症的ED50为39.4 mg/kg，表明奥氮平 不易引起EPS。 奥氮平抑制躲避反应ED 50剂量与引起僵住症ED 50剂量的比值与利培酮 相似，但明显比氟哌啶醇或氯丙嗪的大。 　　以上资料表明, 奥氮平有抗精神病作用, 且引起锥体外系症状(EPS)的可能性较小， 也表明奥氮平在体内是与某些受体结合后才会产生上述作用。 1.2　受体药理学　一般认为, 抗精神病药物是通过多巴胺D2受体而发挥作用的, 这就不 可避免地会导致EPS，但由于新型、非经典抗精神分裂症药物(如奥氮平、氯氮平)的化 学结构与经典抗精神病药物不同, 但又有明显的抗精神病作用, 且很少导致EPS, 这样人 们就有必要重新对精神分裂症及相关的病因在分子病理学上进行新的深入研究。 　　研究发现，与经典的抗精神病药(吩噻嗪类、丁酰苯类、 硫杂蒽类) 相比, 奥氮平对 多巴胺D 2受体的亲和力仅为中度, 且还能与其他多种受体结合。 1.2.1　与神经递质受体的结合　Tamminga等［7］报道奥氮平与D 1，D 2，D 4，5-HT 2A， 5-HT 2C，5-HT 3，组胺H，α 1-肾上腺素能及5种M受体有一定的结合力, 与D3及5-HT 3 受体结合力稍低。与氯氮平相比，奥氮平与N-胆碱受体无结合，对D2受体结合力比氯 氮平强，说明了为什么奥氮平的临床用量比氯氮平小，且与N-胆碱相关的不良反应 小。 　　奥氮平对5-HT 2A/D2受体的结合比率比氯氮平低。但体外试验表明：奥氮平与5- HT 2A受体的结合力比与D 2受体结合力强7倍, 而氟哌啶醇与D2受体的结合力比与5-HT 2A 受体的结合力强78倍［8］。 　　用正电子发射体层摄影术(PET)测试精神分裂症患者，发现服奥氮平后对纹状体D2 受体的结合程度与氯氮平相似,而明显低于经典药物。3例正常志愿者一次po 10 mg 奥氮 平7 h后与D2受体的结合率分别是63%，62%，59%；9.5 h后与5-HT2的结合率分别为 file:///E|/qk/zgxyzz/zgxy99/zgxy9903/990305.htm（第 2／6 页）2010-3-23 17:27:43 万方数据 中国新药杂志990305 74%，86%，92%。此结果也证明, 奥氮平与5-HT2的结合力比与D 2受体的结合力强，引 起EPS的可能性较小 ［9］。 　　上述结果表明奥氮平与受体的结合力与氟哌啶醇有明显不同, 奥氮平与多巴胺受体 结合力比与5-HT受体的结合力小, 奥氮平与众多受体结合特性与氯氮平相似。 1.2.2　对A9，A10区的作用　黑质纹状体系统(A9区)对EPS有重要作用, 而多巴胺拮抗剂 对腹侧被盖系统(A10区)是其抗精神病的作用区。电生理研究表明, 短期给予经典的抗 精神病药能影响中枢多巴胺系统, 能使A9，A10区自主活性神经元的数量增加；但长期 服用经典的抗精神病药物, 会抑制A9及A10区神经元的放电，使A9，A10区神经元处于 持续去极化状态；而长期服用非经典的抗精神病药物仅抑制A10区神经元的放电, 不抑 制A9区神经元的放电活动 ［8］ 。 　　Stockton等［10］通过体外单电极记录A9，A10区神经元电活动研究发现，单独静注 奥氮平或氯氮平对A9或A10区神经元放电活动无影响。静注右旋安非他命(D- amphetamine 0.5～2.0 mg/kg）可抑制A9及A10区神经元放电活动。奥氮平静注完全拮抗 安非他命对A9区神经元放电活动抑制的剂量（ED 100）为1.0 mg/kg, 完全拮抗安非他命 对A10区神经元放电活动抑制的剂量（ED 100）0.18 mg/kg，表明奥氮平的抗精神病作用 剂量明显少于其致EPS的剂量。 1.2.3　对多巴胺代谢的影响　在一研究中,给大鼠腹腔注射奥氮平 0.3～30 mg/kg 会在纹 状体出现剂量相关性多巴胺代谢产物的增加, 这些代谢产物为3,4-二羟苯乙酸(DOPAC) 及高香草酸(HVA)。大鼠先用丁内脂(多巴胺拮抗剂)及NSD1015(多巴脱羧酶抑制剂)处 理，再服奥氮平，可拮抗培高利特（pergolide，D2受体拮抗剂）诱导的纹状体多巴胺 的下降。这些提示奥氮平可阻滞多巴胺能神经元末梢及躯体树状自主受体［11］。 1.3　药动学　Chiu［12］对18只体重200 g左右的Fischer 344大鼠用HPLC法进行了药动学 观察研究，每只大鼠po 8 mg/kg 14　C-奥氮平后其C max为609 ng/ml，Tmax为1h, 平均 AUC (0～24 h)为2 580 (ng。h)/ml，t1/2为3.31 h 。 　　6名志愿者一次po 12.2 mg奥氮平后平均Cmax是11 μg/L ,Tmax为4.9 h，Vd为10.3～ 18.4 L/kg，表明组织分布较广，AUC为227(μg。h）／L, CL为19～21.3 L／h , t1/2β为27 ～38.6 h, 代谢物从尿排泄52%，从粪排泄23%。 　　老年人服奥氮平后的t1/2β延长,16位年龄大于65岁老人的t1/2β (48.8～54.9 h)明显较 8位20～40岁的年青人(29～38.6 h)长, 女性t1/2β为38.6～54.9 h,明显较同龄男性长(t1/2β 为29～48.8 h)［8］。 1.4　临床药理学　服奥氮平后临床评测指标为BPRS及BPRS-Anchored 量表及PANSS， SANS及CGI-S量表 ［8］。BPRS分数减少40%以上判定为有效，如果6次随访（≥3周的 治疗）BPRS总分≤18也可判定为有效。 1.4.1　短期疗效评价　Beasley等［13］将患者分为低(2.5～7.5 mg/d ) 、中(7.5～12.5 mg/ d)、高(12.5～17.5 mg/d )三个剂量组进行研究，发现疗效有剂量相关性的提高趋势，但 无明显统计差异, 其中低剂量组BPRS下降16%～33%，中剂量组下降29%～34%，高剂量 组下降36%～39%。用BPRS阳性及阴性二亚型或用CGI-S来评价疗效时,量效关系不明 显, 低、中、高剂量组BPRS阳性分数下降分别为21%，32%和33%, BPRS阴性分数下降分 file:///E|/qk/zgxyzz/zgxy99/zgxy9903/990305.htm（第 3／6 页）2010-3-23 17:27:43 万方数据 中国新药杂志990305 别为21%，20%和41% 。 　　与安慰剂对比试验中，分别服奥氮平 2.5 mg/d 及17.5 mg/d 可使BPRS分数分别下降 16%和36%, 而相对应的安慰剂组BPRS分数仅下降0.5%和8%, 配对比较显示服奥氮平17.5 mg/d组与安慰剂组相比有显著差异，而服2.5 mg/d组无明显差异［14］。 　　与氟哌啶醇的对比试验中，对BPRS总分为34左右患者的研究表明, 服奥氮平 5～20 mg/d (n=1 099)或服氟哌啶醇 5～20 mg/d (n=514)后, 可分别降低BPRS分数33% 及23%(P ＜0.05), 治疗有效率分别提高52%及34% (P＜0.001), 均有显著差异［13］。 　　奥氮平能明显改善情绪障碍患者的压抑症状。 661名中度抑郁症患者, MADRS分数 ≥16, 服奥氮平及氟哌啶醇后MADRS分数分别下降48%及37%。 　　奥氮平对阴性症状特别是原发性阴性症状的疗效明显, 可能是奥氮平对阳性症状改 善后的间接作用, 或对阴性症状有直接的作用，氟哌啶醇对阴性症状的作用是通过改善 阳性症状而实现的［13］ 。 1.4.2　长期疗效评价　奥氮平 5～20 mg/d 长达52周的治疗中, 疗效明显比安慰剂及氟哌 啶醇好，且能有效改善及提高患者的生活质量［8］。 2　毒理学 2.1　不良反应　主要不良反应(出现率>10%)为嗜睡、 兴奋、虚弱、不安、敌对状态及 偏执狂样反应，这些作用可能与奥氮平的精神病理作用有关。其他不良反应包括头 痛、 头晕、 失眠、便秘、焦虑、口干及暂时性的转氨酶升高。 　　与安慰剂相比, 最易出现的症状是嗜睡(12%∶39%)、便秘(6%∶15%)及体重增加 (0∶12%)，但发生率＜15%。与氟哌啶醇相比, 奥氮平不良反应少,很少出现运动障碍 (如静坐不能、 张力障碍、张力过强及EPS)。服氟哌啶醇后更易出现震颤、紧张和流涎 ［13］。 2.2　对血液系统的影响　奥氮平可引起转氨酶(AST, ALT)及 γ-GT的短暂升高, 且呈剂 量相关性, 服奥氮平 12.5～17.5 mg/d 后, 9.2%的患者在试验结束时有ALT的升高, 无其他 肝毒性的报道。服氯氮平后能导致>1%患者出现粒细胞缺乏, 而服奥氮平后无此报道 ［13］。 2.3　对神经内分泌的影响　与经典的抗精神病药不同的是奥氮平对催乳素的影响作用 很小，奥氮平会引起剂量相关性催乳素升高, 但作用短暂。 患者服2.5～17.5 mg/d 奥氮 平 6周后, 体内催乳素浓度与安慰剂组相近, 比氟哌啶醇组低［13］。 　　长期服药后的研究表明, 服奥氮平2.5～17.5 mg/d 后,有22%～46%的患者催乳素高于 正常水平,而服氟哌啶醇 10～20 mg/d 后，有77%的患者催乳素不同程度高于正常水平， 但上述2组患者催乳素水平的差异不显著［8］。 　　大鼠研究表明, 奥氮平可抑制quizapine(5-HT2受体拮抗剂)引起的皮质酮水平的升 高, 而对培高利特引起的皮质酮的升高作用较弱,也表明奥氮平主要作用于5-HT2受体， 而不是D 2受体［8］。 3　剂量及用法 　　奥氮平的推荐剂量为5～10 mg/d,饭前或饭后均可,以后为10 mg/d,如要增加剂量, 则 至少应每隔1周才能增加5mg,剂量>15 mg/d需临床跟踪,以防不良反应的发生。剂量达20 mg/d 未有研究报道。 file:///E|/qk/zgxyzz/zgxy99/zgxy9903/990305.htm（第 4／6 页）2010-3-23 17:27:43 万方数据 中国新药杂志990305 　　低血压患者,奥氮平低代谢率患者(妇女≥65岁,非吸烟者),奥氮平的首服剂量为5 mg/ d。心血管疾病、脑血管疾病或其他会引起低血压疾病及肝功不良、癫痫患者应慎服奥 氮平, 服奥氮平后常引起瞌睡, 故机械操作及开车时应慎服［8］。 4　奥氮平治疗精神分裂症作用评价 　　经典抗精神病药物如氟哌啶醇对阳性症状作用效果佳, 但不良反应多,易引起EPS, 而对阴性症状, 特别是原发性阴性症状效果差, 且有30%患者服经典药物后没有或仅有部 分疗效。新型抗精神病药应是疗效好、不良反应少、且对阴性症状及难治性疾病也有 效的一类药物。 　　基于上述目的, 人们研制出了非经典的药物。 氯氮平是第一代此类药物, 但它目前 是备选药物, 因为患者服用后, 1%会出现粒细胞缺乏, 需定期对这类患者进行监测 ［15］ 。 　　奥氮平与氯氮平的结构相似, 药理作用相似，经典的抗精神病药物作用于D2受体, 奥氮平及氯氮平对D 2受体也有亲和力, 但与5-HT2A受体的亲和力大于对D 2受体的亲和 力, 提示5-HT2A/D2受体亲和力比率的升高, 可降低EPS的发生［16］。 　　经典抗精神病药物对原发性阴性症状导致的继发性阳性症状有效, 但对原发性阴性 症状效果不明显, 短期服奥氮平(≤6周)后, 奥氮平对阴性症状有效(用BPRS阴性症状及 PANSS阴性症状计分), 且效果比氟哌啶醇佳。 　　研究表明, 奥氮平对原发性阴性症状有直接作用, 而氟哌啶醇无此直接作用，因此 对于那些既有阳性症状又有阴性症状的患者，奥氮平与氟哌啶醇的联合用药也正越来 越受到重视，因为这样既可减少氟哌啶醇的用量，从而降低EPS，又能易于控制精神分 裂症的复发，改善患者的生活质量。 　　总之，奥氮平作为一种非经典的抗精神病药物, 由于其EPS不良反应轻，对精神分 裂症及其相关的精神疾病有确切疗效， 正越来越受到人们的重视。奥氮平有希望成为 一有价值的经典抗精神病药物的替代品。 作者单位：（第二军医大学新药评价中心，上海 200433） 参考文献 　1　Moore NA, Leander JD, Benvenga MJ, et 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