2.7 全身性皮肤瘙痒症的诊断和治疗

全身性皮肤瘙痒症的诊断和治疗 众所周知，瘙痒是一种皮肤的感觉，可持续数分钟至数小时，常与皮疹或刺激有关；与之比较，瘙痒症并不伴有原发皮疹，根据其为全身性和局限性，可累及大片区域或限局于某一部位，持续很长时间（从数月到数年），目前对于瘙痒症的了解和研究还比较少。象疼痛一样，瘙痒的感觉是通过细小的神经纤维，尤其是无髓鞘者，如C纤维所传递。瘙痒中枢在大脑中的部位尚不清楚。已知在体内有许多化学物质介导瘙痒，包括1，二十烷类（eicosanoids）——前列腺素E2、前列腺素H2；2，胺和激酶——组胺、5-羟色胺、血管舒缓肽、胰基肽、激肽释放酶等；3，神经肽类——P物质；4，类阿片类——Met-脑啡肽、Leu-脑啡肽、β-内啡肽；5，细胞因子类——白介素-2；6，其他酶类——如内肽酶、胰酶、木瓜蛋白酶；7，其他因子——血小板激活因子、钙磷代谢产物等。由于目前对瘙痒症的发病机制尚缺乏了解，治疗也较困难。 一、全身性瘙痒症常为许多全身性疾病的伴发（或首发）症状，能引起本病的全身性疾病包括有： 1，尿毒症；广泛性瘙痒是尿毒症的一个重要现，发生率可高达86%，瘙痒程度常严重 ，皮肤可见抓痕及痒疹性丘疹。尿毒症引起的继发性甲状旁腺功能亢进是发生瘙痒的一个重要原因，甲状旁腺可引起肥大细胞增生，在尿毒症病人皮肤中可发现大量肥大细胞，切除甲状旁腺可使瘙痒缓解。但并非所有瘙痒均由甲状旁腺所诱发，有的患者甲状旁腺素增高而无瘙痒，这可能是有一种中分子物质滞留而引起瘙痒（有部分患者的瘙痒可经透析而缓解）。此外，尿毒症引起的皮肤干燥、神经病变以及皮肤表面含氮物质沉积等也均与瘙痒有关。 2，肝胆系统疾病：胆汁性肝硬化、慢性胰腺炎伴胆管阻塞、药物（雌激素、酚噻嗪、别嘌呤醇等）引起的胆汁郁积、慢性肝炎、尤其是丙型肝炎均可导致瘙痒，其瘙痒症状与肝内及肝外胆汁淤滞有关。瘙痒常广泛，呈暂时性或持续性，伴或不伴黄疸，伴有黄疸者瘙痒可发生于黄疸发生前数月→一年，瘙痒的发生率在黄疸病人中占20~50%。有时肝脏损害加重时，瘙痒可消失。一般认为瘙痒的发生与胆盐对皮肤感觉神经末梢的作用有关，但瘙痒的程度与胆盐水平呈平行关系，这可能是因为不同成分的胆盐致痒能力不同。如α-羟基胆盐（尤其是鹅脱氧胆盐）致痒能力较3-羟基胆盐为强。也有认为胆盐有洗涤剂的作用，能损伤真皮细胞的脂质膜，使蛋白酶释放而引起瘙痒。 3，血液病：缺铁性贫血、真性红细胞增多症、肥大细胞增生症等均可导致瘙痒。其中肥大细胞增生症是一组局限性和系统性肥大细胞聚积的疾病，肥大细胞主要聚积于皮肤，可因大量释放组胺而引起皮肤潮红和瘙痒，严重时可有恶心、呕吐、心动过速、昏厥、休克等全身症状；真性红细胞增多症是因骨髓造血功能亢进引起红细胞及血总容量绝对增多，血粘度增加的疾病。起病缓慢、病程长、皮肤表现有皮肤瘙痒、面部皮肤粘膜（唇、颊、鼻尖、耳垂、舌、眼结膜）和手掌显著红紫和出血倾向，其瘙痒的发生率为20~50%，还有神经系统症状、消化性溃疡、肝脾肿大等。血红细胞可达700万~1000万/mm3，血红蛋白18~24克%。血容量可达120~240ml/kg；缺铁性贫血系铁的摄入不足，需要量增加、吸收不良或损失过多引起体内储存铁的缺乏所致，严重者可导致皮肤干燥、萎缩、皮肤瘙痒和毛发干脆易脱落、指甲扁平易脆及反甲等，血片可见成熟红细胞体积变小，中央苍白区扩大，呈小细胞低色素性贫血。 4，淋巴网状系统疾病：霍奇金淋巴瘤和非霍奇淋巴瘤均有瘙痒症状，它们为一组原发性淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤。临床症状复杂多变，其特征为淋巴结肿大，皮肤为结外症状，表现为皮肤瘙痒、丘疹、斑疹、肿块、皮下结节、溃疡和浸润性红斑等。其中以霍奇金病与瘙痒的关系最为密切，主要在老年患者和晚期发生率高，持续时间长，与无瘙痒病人比较预后更差。在蕈样肉芽肿和Sezary综合征病人，少数在早期可发生长时间瘙痒。此外，在慢性淋巴细胞性白血病，也有少数可发生瘙痒；一般慢性粒细胞白血病则不发生瘙痒；而多发性骨髓瘤时的瘙痒较轻而短暂。 5，恶性肿瘤：内脏恶性肿瘤如胃癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、前列癌等，伴有全身性瘙痒者比较少见，一般恶性肿瘤如发生泛发性瘙痒，认为是预后很差的一个征兆，出现于晚期，老年疣在数周或数月的短期内，呈多发性突然出现于躯干时称为Leser-Trelat征，常伴有瘙痒，本病应怀疑有内脏恶性肿瘤的。引起瘙痒的原因可能是肿瘤细胞或细胞碎屑所引起的免疫反应，肿瘤清除后瘙痒可缓解。 6，内分泌疾病：⑴甲状腺机能亢进症：瘙痒是本病发病和再发的症状之一，已知与发热、血管扩张、代谢亢进、精神因素等有关，引起感觉异常的物质有激肽、儿茶酚胺、代谢产物等，在甲亢时这些物质均增加；⑵甲状腺机能减退症：本病发生的全身瘙痒与患者皮肤干燥、脱屑有关；⑶副甲状腺功能亢进症和减低症：前者引起肥大细胞增生，释放炎性介质而引起瘙痒；后者瘙痒的发生可能与皮肤干燥、脱屑有关；⑷糖尿病是内分泌疾病中有皮肤瘙痒最常见的疾病。但全身性瘙痒的发生率不太高。全身性瘙痒见于末稍神经病变的早期，继发性肾功能不全时，继发干皮病和出汗减少等情况，限局性瘙痒主要为白色念珠菌感染引起的女性外阴瘙痒病。糖尿病的轻重程度和瘙痒之间不呈正相关，但糖尿病得以控制后，往往瘙痒会减轻；⑸痛风：往往伴瘙痒症，多显示血中尿酸含量增高；.⑹类癌综合征：少数可伴发瘙痒征；⑺妊娠：与内分泌改变有关。妊娠期间发生瘙痒者占孕妇的1.25%，2/3发生在妊娠期的后3个月，分娩后迅速缓解。最常见的原因是妊娠期肝脏功能障碍，其中85%的病例与继发于内源性雌激素及其代谢所引起的肝内胆汁郁积有关。孕妇早产和死胎的发生率增高；⑻女性绝经后。 7，神经系统疾病：脑梗塞、脑脓肿、脑动脉硬化、脑肿瘤、多发性硬化等偶伴发瘙痒。在带状疱疹皮疹出现之前和愈后，有时可发生瘙痒；节段性瘙痒有时为脊髓痨的一种症状。心理因素引起瘙痒并不少见，可为全身性或局限于某一部位，但所有类型当情绪紧张、激动、忧郁、焦虑等都会使瘙痒症状加剧。而寄生虫恐怖症是典型的精神性瘙痒。 8，感染性疾病：一些寄生虫如贾弟鞭毛虫病、盘尾丝虫病、血吸虫病、蛔虫病、旋毛虫病等均可引起皮肤瘙痒。包虫病当囊肿破裂，经血循环至全身，引起急性中毒症状，也发生瘙痒。艾滋病病人在早期感染最常见的皮肤表现为全身瘙痒症，常发生于CD4细胞计数降至500/mm3时，很多具有瘙痒症或HIV感染病人患疥疮或刮片找到螨虫，有些病人伴有毛囊炎，培养有葡萄球菌生长。 9，风湿性疾病：瘙痒症状可见于干燥综合症和皮肌炎。前者系皮肤干燥所致；后者在伴发恶性肿瘤的恶性红斑病人中瘙痒可剧烈而顽固。 10，药物：作为药物引起的变态反应，痒而无皮疹较罕见。但口服避孕药、氯丙嗪等肝毒性药物可能会引起胆汁郁积而发生瘙痒；水杨酸盐、阿片、抗疟药、利血平、苯丙胺、肼苯达嗪、含碘造影剂等可通过直接使肥大细胞脱颗粒，释放组胺而产生瘙痒。临床上用复方丹参、低分子右旋糖酐而发生全身瘙痒并不少见。 限局性瘙痒：主要指外阴（阴囊）瘙痒和肛门瘙痒。外阴瘙痒可由念珠菌感染和滴虫感染所致，而肛门瘙痒可由寄生虫感染（绕虫）和痔引起，以上在临床上均常见。 二、关于全身性瘙痒症患者的病史 详尽的病史对揭示瘙痒症的原因往往比体检更重要。如瘙痒是否发生在其他家庭成员中（可能为疥疮），瘙痒持续的时间和强度、是否干扰日常的生活和工作（反映严重程度）。对于长期患特发性瘙痒症的病人应询问⑴瘙痒的时间（天、周等）；⑵特征：阵发性、烧灼感等；⑶出现和加重的时间：白天和晚上不同；⑷部位：播散性和局限性；⑸使瘙痒加重因素：水、热、干燥或潮湿；⑹有无体力劳累；⑺使瘙痒减轻的因素（如冷）；⑻正在摄取的药物：如阿片、抗疟药等；⑼异位性疾病史；⑽性习惯；⑾有无家庭宠物；⑿可能接触的植物等。 本病常在晚间加重，这可能与引起瘙痒的各种介质每天分泌的节律有关；在老人，瘙痒可能因皮肤萎缩、皮脂腺和汗腺减少而使皮肤干燥所致；而环境因素（季节、气温、湿度和工作环境），生活习惯（使用硷性强的肥皂、穿着毛衣或化纤织物、常用热水洗澡）等往往也是引起全身瘙痒症的原因；冬季瘙痒症往往与冬季皮肤干燥、加之外界气温突变刺激皮肤有关；接触水后瘙痒突然严重而无皮疹为水源性瘙痒；而夜间瘙痒提示有淋巴瘤的可能性。 三、体格检查 是对病史的补充，最重要的是检查病人有无淋巴结、肝脾的肿大（因瘙痒是淋巴瘤的首发表现）；体检应包括生殖器（以排除疥疮）；全身性瘙痒症的继发性皮损包括剥脱、苔藓化、色素沉着和色素减退。反复搔抓和摩擦可在颈后、肘、臂伸侧、肛周、股内侧、膝和踝部产生慢性湿疹样斑片。此外，全身的表现也有助于诊断，如病人伴手震颤和出汗提示可能有甲亢。 四、实验室检查 因全身性瘙痒可以是许多内脏疾病的伴发症状，故可根据病史和体检结果选择性地作化验，推荐的检查包括：⑴血白细胞分类（包括嗜酸粒细胞检查）；⑵尿常规、尿肌酐；⑶血硷性磷酸酶和胆红素；⑷甲状腺素和甲状腺刺激素测定；⑸粪寄生虫和匿血测定；⑹胸部X线检查。 评估瘙痒程度的方法：瘙痒是一种主观的感觉，正确地评估其严重程度较困难。最近国外已应用一些仪器来测定其程度。如应用传感器缚在中指指甲上，以记录搔抓的动作，并作为电子信号传递到计算机中；还有一种象表一样的仪器缚在前臂，用电极的方法测量肌肉的电势，在夜间记录上肢的动作以瘙痒的严重性。 五、预防 以下方法有助于本病的预防：⑴应用凡士林或保湿霜以保持皮肤的湿度；⑵避免空气中的湿度＜40%；⑶避免穿戴能引起皮肤刺激的织物，如羊毛；⑷避免过度洗涤皮肤和应用硷性肥皂；⑸避免摄食会引起血管扩张的酒精和胡椒类食物；⑹洗涤皮肤时应用冷水或温水；⑺避免搔抓，以打断搔抓——炎性介质分泌增多——瘙痒更剧的恶性循环。 六、治疗 评估抗瘙痒药的效果有时有困难。因在一些临床观察中发现安慰剂的效果可达50%或更多。经严格的对照研究，有些原认为有效的药物发现是无效的。如原报道红细胞生成素对尿毒症病人有明显的抗瘙痒效果，但后来证明为无效。特别应强调的是：由系统性疾病诱发的瘙痒症主要应治疗系统疾病，在原发疾病得以控制后，瘙痒症状才能得以缓解。 ⑴局部治疗 1，外用药治疗 ①冷却剂：冷却皮肤可缓解瘙痒。清凉剂薄荷可影响传递冷感觉ζ-A纤维，0.5~2%薄荷有抗瘙痒作用。酒精、石碳酸和樟脑能降低皮肤末稍神经内对冷热或烧灼感觉的敏感性而干扰瘙痒的症状。 ②麻醉药：局麻药利多卡因和丙胺卡因的混合物恩纳（EMLA）在30~60分钟内能渗透入皮肤而发挥抗痒作用，封包能增强其疗效；另一种对皮肤瘙痒的局部麻醉药物为普莫卡因（pramoxine）。 ③外用抗组胺药：苯海拉敏等外用治疗瘙痒常无效，反可引起皮肤刺激和红斑，故不推荐用于治疗本病；而三环类抗忧郁药多塞平组滞H1受体作用强，5%多塞平溶液治疗瘙痒十分有效。 ④糖皮质激素和非甾体类抗炎药：外用激素尤其是强效的氟化激素可缓解瘙痒症状，其应用限于短期和小面积，，以免局部和全身副作用的发生；非甾体类抗炎药治疗本病尚未见有对照研究来评估其疗效，近有报道用液体阿斯匹林制剂可明显地减轻瘙痒的症状。 ⑤辣椒辣素：为具有选择性的阻滞C型神经纤维传递热、痛和痒感觉能力的药物，能导致P物质储存的排空（P物质能增强对痛和痒的感觉）。0.025~0.075%辣椒辣素，每日4~5次有抗瘙痒的效果，Reimann等对40例瘙痒性皮肤病患者局部使用辣椒素，结果全部患者瘙痒显著减轻，副作用为外用的头几周可引起皮肤烧灼感，导致约3%病人停药。 2，物理治疗 ①紫外线治疗：UV-B治疗尿毒症性瘙痒症有效，初量有赖于病人皮肤的类型，对黑皮肤者常常从10~50mj/cm2开始；另一种方法是从 UV-B最小红斑量的70%开始治疗，每周3~4次，每次成功治疗后增加原计量的0~17%，一般至少治疗4周。UV-B对郁胆性和HIV感染者的瘙痒也有效。PUVA也应用于治疗瘙痒症，尤其是对特应性皮炎的瘙痒。 ②经皮电子神经刺激疗法：已有不少应用低电压电子刺激疗法治疗瘙痒症有效，但尚缺乏对照性研究的资料 ⑵全身治疗 ①抗组胺药、阿斯匹林、沙利度胺和甲氰咪胍： 口服抗组胺药在本科应用极广，但除了对荨麻疹引起的瘙痒外效果并不算太理想。对于全身性瘙痒症，其效果有时是由于嗜睡作用所致，故对缓解夜间瘙痒症有一定的意义；而第二代长作用抗组胺药如阿斯咪唑、氯雷他定、特非那丁和西替利嗪均不能或很少穿过血、脑屏障，不引起嗜睡，其抗瘙痒的效果是由其抗多种瘙痒化学介质（组胺、5-羟色胺、白三烯等）及抑制嗜酸细胞趋化因子、稳定肥大细胞膜等作用所致。阿斯匹林口服除能减轻真性红细胞增多症性瘙痒外，尚未被证明对其他原因的瘙痒症有效。沙利度胺100mg/d对尿毒症性瘙痒有效；而西咪替丁可减轻霍奇金病和真性红细胞增多症的瘙痒。 ②已知硬膜外注射阿片能引起全身性瘙痒，而给予阿片受体拮抗剂此现象即消失。已报告对郁胆性瘙痒的病人，给予纳络酮（Naloxone）治疗有良好而短暂的作用，Bergasa等用单盲对照方法给予8例患者输注纳络酮0.2μg/kg/分，结果显示50%患者的瘙痒症状大大减轻；对尿毒症性瘙痒也有一定的效果，剂量为16~20mg/d，24小时静脉连续滴注；对全身性瘙痒症用血液透析的病人，加服另一种阿片受体拮抗剂纳曲酮（Naltrexone）后能显著地减低瘙痒的强度，Peer等报道服用纳络酮50mg/d，连续7天，可使平均可视类比值从9.9降低到1.0~2.1。现认为阿片受体拮抗剂的效果不是直接影响阿片的水平，而是能显著地减低组胺的分泌。 ③5-羟色胺受体拮抗剂 5-羟色胺通过作用C神经纤维末端的3型5-羟色胺受体来激活C神经纤维。昂丹司琼（ondansetron）为一种特异性3型5-羟色胺受体拮抗剂和止吐剂，对郁胆性瘙痒有良好的反应，对慢性肾衰和鞘内应用吗啡后引起的瘙痒也有较好的疗效，剂量为8mg，口服，每日2次或4~8mg，加生理盐水静推，注射后30~60分钟瘙痒症状几乎全消。 ④其他药物 由于严重的肝性胆汁郁积可导致全身皮肤瘙痒，故用阴离子交换树脂消胆胺（cholestyramine）口服后与肠道的胆酸结合，阻碍后者吸收入血。使血中胆酸量减少的方法，可治疗全身性胆汁郁积性瘙痒，也可减轻尿毒症性瘙痒；肝素、利多卡因、红细胞生成素和摘除副甲状腺等已被试用于尿毒症性瘙痒症的治疗；其他治疗本病的方法包括口服活性炭（吸附胆汁）和用药物诱导肝酶以帮助分解瘙痒刺激物质等。 白三烯B4是介导皮肤瘙痒的重要内源性介质，使用5-脂氧合酶抑制剂齐留通（zileuton）抑制白三烯B4的合成，可使患者的皮肤瘙痒症状明显减轻。 晚近一种创新的方法为应用普鲁泊福（propofol，一种新的麻醉科用的催眠药），已正式它对减轻瘙痒的运动和感觉成分有效，用亚催眠剂量时发现对减轻因注射吗啡和郁胆性肝病所致的瘙痒均有效。普鲁泊福作为一种抗瘙痒剂其优点为起效迅速（在10分钟之内起效），作用时间的中位数为61分钟（用小剂量15mg时），在连续平均3天的输注期，既无耐受也无蓄积现象出现。 PAGE 5