2.21 银屑病的治疗

银屑病的治疗 1、 全身治疗 1，维A酸： FDA已批准了4种口服维A酸。异维A酸主要用于痤疮，单用于银屑病相对无效，但对脓疱型银屑病疗效好；当与PUVA、UVB合用时也有效；阿维A酯治疗银屑病，尤其对脓疱型和红皮病型最有效，对斑块状和点滴状银屑病也可缓慢地奏效，并能改善对PUVA和UVB的反应，但因其能在体内蓄积、有致畸危险目前已退出市场。现由其在体内的活性代谢产物阿维A替代，后者的用量比阿维A酯小20~33%。阿维A也有高度致畸作用，但其半衰期短（仅为阿维A酯的1/50），但当存在乙醇时，可被酯化为阿维A酯，故用阿维A治疗的育龄期妇女不应摄入含酒精类药物（如咳嗽糖浆，非处方药）和含酒精的烹调剂等，也应避孕2~3年。阿维A的用量为0.75mg/kg/d。阿维A给予≥50mg/d时，唇炎、结膜炎、甲板异常、皮肤干燥、甲周化脓性肉芽肿等常见，用VitE 800IU/d能减轻异维A酸的皮肤粘膜副作用。其他的不良反应有血脂增高（尤其是甘油三脂）、假性脑瘤（异维A酸与四环素合用时多见）。肝酶上升，骨质疏松，大剂量长期治疗时发生韧带钙化和骨肥厚。但维甲酸仍为目前全身治疗银屑病较安全的药物之一。 2，甲氨喋呤（MTX） MTX用于治疗银屑病已用数十年，目前仍为最有效的药物之一。对银屑病性关节炎特别有效。对其他严重型银屑病包括银屑病性红皮病和脓疱性银屑病以及对其他治疗抵抗的寻常型银屑病也有效。作用机制：主要作用于体内增殖的被激或的淋巴样细胞，而对皮细胞作用微弱。不良反应：最严重的短期不良反应为骨髓抑制，最常见的长期不良反应为肝毒性。其他包括粘膜溃疡、口腔炎、恶心、大细胞性贫血、肺纤维化、淋巴瘤等。使用：禁用于肝病患者、酒精中毒、肥胖和糖尿病患者，因该药能增加肝硬化的危险；禁用于肾功能不良者（此药经肾排泄）；禁用于孕妇（有致畸作用）；不与非甾体类抗炎药、复方磺胺异恶唑等合用；应用总量达1~1.5g时应作肝脏活检；治疗期间每周查1次血常规，1~2月查1次肝功能，4~6个月查一次肾功能。使用：可用每周3次口服或每周静滴、静注、肌注一次，＜15mg/周为安全剂量，但都应从试验剂量（5mg/周）开始。同时服用小剂量甲酰四氢叶酸，使用此药不会降低MTX治疗银屑病的功效，因为MTX血液血毒副作用的解毒药是甲酰四氢叶酸钙。 肝活检对发现MTX所引起的肝损伤仍是必须的，在应用MTX总量达1.5~2.0g后应作肝活检。近已证实用动态性肝闪烁法(dynamic hepatic scintigraphy)对发现肝损伤是一种有希望的方法。可发现早期肝异常，方法为在静注胶样锝后先测定肝和脾的摄入量，在减除肝脾的胶样锝水平后即为肝门静脉的摄入量，而此量与肝实质的损伤程度是相当的。 3，雷公藤 对特殊类型的银屑病-脓疱型、关节型和红皮病型有效；在寻常型，主要对急性点滴状银屑病的进行期或有发展成红皮病趋向时最好，对慢性损害无效。常用剂量为2片，每日3~4次（雷公藤多甙片为60~80mg/d）。 4，环孢素 环孢素对所有类型的银屑病均非常有效，其微乳型制剂neoral在胃肠道吸收更好，生物利用度有较大的提高。短期应用有明显的肾毒性（间质纤维化和肾小管萎缩），但剂量＜5mg/kg/d时和当血肌酐增加超过基线30%时即减量，可使其肾毒性减为最小。高血压是另一种常见的不良反应，用钙拮抗剂易于控制其高血压并能预防肾功能恶化。常用剂量为3~5mg/kg/d。短期用环孢素治疗皮肤病不引起恶性肿瘤，但如长期应用引起恶性肿瘤和淋巴增殖性疾病的可能仍存在，且一旦发病其肿瘤更具侵袭性。异常有：低镁血症、高血钾症、血脂升高。环孢素不会引起致畸，故对育龄期妇女其优点胜过MTX和阿维A。 5，他克莫司（FK506） 其选择性抑制T细胞增殖及活化的作用，较环孢素强10~100倍，能抑制IL-2产生，降低银屑病皮损中IL-8水平。从而抑制皮肤内中性粒细胞和活性T细胞的聚集。欧洲的一双盲研究证明用FK506治疗银屑病可使银屑病面积严重指数评分（PASI）减少83%。治疗中可能出现的危险与环孢素相似，高血压、肾毒性和免疫抑制均可发生，还可有腹泻、感觉异常和失眠等（但不会引起多毛和齿龈增生）。剂量为0.05~0.15mg/kg/d。由于系统不良反应大，目前趋向于发展外用制剂，因其相对分子质量大于800KD，故最好洗去皮损鳞屑，封包后再应用，明显抑制银屑病皮损的免疫、炎症反应，且不会出现应用糖皮质激素后的皮肤萎缩现象。常用0.1%他克莫司软膏。 6，霉酚酸酯（骁悉） 是霉酚酸的前体药物，通过抑制肌酐单磷酸脱氢酶而抑制鸟苷酸的形成，而后者是T、B淋巴细胞增殖过程中DNA和RNA合成过程中所必须的，主要用于银屑病，尤其是适用于环孢素逐渐减量的患者。大多数病人用2g/d即有效。用小剂量或分次给药可将不良反应减为最小，剂量＞3g/d时可发生白细胞减少。严重感染和未治疗的恶性肿瘤病人禁用，应用霉酚酸酯后有1%~2%的患者可发生淋巴增殖性疾病。5.5%可发生非皮肤恶性肿瘤。 7,羟基脲 系一种抗代谢药，用于银屑病的治疗已30余年，单一治疗即可有效，但近50%病人当临床上有显效时则发生骨髓毒性，如白细胞减少、血小板减少和大细胞贫血，也可发生下肢溃疡，但肝毒性罕见。初始用量为1g/d，以后每月增加0.5g/d，直至2g/d。如白细胞减少＜2.5×109/L，血小板＜100×109/L或有严重贫血时停药。 8, 其他全身治疗 6-巯鸟嘌呤、丙硫氧嘧啶、秋水仙碱、氨苯砜和骨化三醇等对选择性的病人有帮助；硫唑嘌呤治疗银屑病有效，但许多病人当达到有效剂量时则发生骨髓抑制；卡马西平对红皮病型银屑病有效；与感染因素有关者可采用抗生素治疗，也提倡实施扁桃体切除术；延胡索酸酯（fumaric acid esters）在欧洲已被批准用于治疗银屑病数年，PASI记分改善可达80%。不良反应有腹痛、腹泻、淋巴细胞减少、嗜酸粒细胞增多、肾脏病变等；也有人主张采用柳氮磺胺砒啶（SASP）用于治疗银屑病，一双盲研究证实SASP经治疗后7/23患者获显效，7/23患者达中度改善，不良反应有头痛、胃肠道反应和皮疹。此外，新型抗炎及免疫调节剂来氟米特（爱诺华）治疗重型银屑病关节炎20mg/d×3个月可使皮损和关节症状明显改善；第三代子囊素雷帕霉素合并小剂量环孢素治疗斑块状银屑病有效。 9,联合、交替和顺序治疗 1994年Menter指出了银屑病的联合治疗，常用的有维甲酸+UVB、维甲酸+PUVA、MTX+UVB、PUVA+UVB、MTX+环孢素。当光疗和维甲酸合用时能象口服阿维A一样有效，当光疗和异维A酸合用时，后者的剂量能减少，不良反应也减少；MTX和PUVA合用有增加鳞状细胞癌的趋向（但对其他疗法有抵抗者，仍不失为一种有效治疗）；环孢素和光疗合用时因环孢素也有使病人发生鳞状细胞癌的趋向，故两者应避免长期联用。维甲酸和MTX联用，因两者均有肝毒性，故应谨慎；MTX和SASP合用对银屑病性关节炎有效；MTX、硫唑嘌呤或羟基脲联合应用需特别小心，因它们均有骨髓毒性；治疗银屑病和银屑病性关节炎最有效的联合疗法之一为MTX加环孢素，MTX剂量为7.5~10mg/周，环孢素剂量为 3mg/kg/d。两者联合比任何一种单一药物均显示出较高的疗效和较低的不良反应。小剂量环孢素加羟脲对严重和顽固的银屑病病人有效。Weinstein指出联合治疗中的单一药物交替应用可以减少药物总的累积剂量，常用的有UVB加煤焦油、PUVA、MTX、阿维A和环孢素等的交替。 序贯疗法由Koo提出，即先用强效的药物如环孢素，以迅速消除皮损，然后进入过度期，改用较安全的药物，如阿维A ，最后为维持期，应用阿维A或阿维A加UVB或PUVA。 Abdel-Rahman等对英国皇家医院1999~2001年就诊的191例严重的银屑病患者用下列方法治疗：PUVA（28例），MTX（64例），环孢素A（13例），羟脲（27例），阿维A（28例）和霉酚酸酯（6例）或上述两种疗法的联合治疗（25例）。结果发现用单一药物治疗者所用药物的平均剂量明显地较联合疗法为高，不良反应也增大。故作者认为：对严重的银屑病联合疗法因所用的药物剂量一般较单一疗法时为小，故更能为病人所忍受，也更加安全。 10，处于临床试验阶段的药物 包括T细胞活化信号阻断剂抗CD11，单克隆抗体（hull24）人源化的抗CD25抗体赛尼哌，抗IL-2R的融合蛋白昂化克，CT-LA41g，抗T细胞CD2的重组蛋白阿法赛特(Alefacept,amevine)，抗CD4抗体，抗IL-12抗体，抗IL-6R单抗和DAB389IL-2等；血管生成抑制剂AE-941(psovascar,neovas-tat)以及免疫疗法如皮下注射热灭活的分支杆菌疫苗混悬液等。 特别提出的是两种抗肿瘤坏死因子α（anti-TNFα）的药物英夫利昔(infliximab，为高亲和力、特异性结合TNF和中和其生物活性的单克隆抗体)和依那昔普（etanercept、TNFα受体融合蛋白，为TNF受体拮抗剂），治疗本病有效（前者更佳）。前者剂量为5~10mg/kg，静脉输注，每2周1次；后者剂量为10~25mg，皮下注射，每周2次。有作者认为应用这两种药物比PUVA更方便，比MTX和环孢素更安全，比MTX更有效950~70%病人改善，PASI减少75%）。其他的生物制剂如依法利珠、阿法赛特和阿达木等也已用于治疗本病。 二、外用治疗和光疗 1，外用药物治疗 ⑴糖皮质激素：外用糖皮质激素仍是治疗本病的主要手段。糖皮质激素的强度根据对皮肤毛细血管的收缩倍数分为7级，超强的Ⅰ级糖皮质激素如丙酸氯倍他索、丙酸卤倍他索和双醋酸二氟松等对本病效果良好，但其副不良反应限制了其应用。中等至超强的糖皮质激素可抑制HPA轴（对婴儿和儿童尤甚）、少数致柯兴征、局部可致萎缩、毛细血管扩张、紫癜、紫纹等；反复应用可致“快速减效应性”。为防止上述不良反应，Katz等提出用“周末治疗”或“冲击治疗”，即每周用药3次（超过24小时），用此法60%病人皮损的改善可维持6个月（用安慰剂仅20%可获此效果）。最近已证明软性糖皮质激素如糠酸莫米松、强碳松、氟替卡松和Tipnedane不良反应较小，尤其是对HPA轴的抑制不显，因在经皮吸收后被迅速灭活或发生代谢变化，故仅保留局部的效果而很少有全身副作用的危险，值得推荐应用之。晚近，一种新的赋形剂利于糖皮质激素的释放，对头皮银屑病用倍他米松戊酸酯泡沫剂(luxiq)比用洗剂更有效和更受患者欢迎。 目前对其治疗银屑病的认识为：①治疗本病见效较快，但停药易反跳或转变成不稳定性或脓疱型银屑病；②超强效糖皮质激素仅用于较抵抗的局限部位（手、足、头皮），使用一般不要超过3个月；③用冲击剂量的局部治疗可减少糖皮质激素副作用的发生率；④对银屑病的疗效除与糖皮质激素分子的活性及浓度有关外，也与赋形剂有关。 ⑵地蒽酚（蒽林）：自维生素D类似物问世后，地蒽酚因其有刺激和染色的不良反应而应用减少。但最近新型赋形剂的应用又使对该药接受程度提高，如Micanol 含1%地蒽酚，其赋形剂对温度敏感，在皮温下释放出活性药，对织物和家具不染色（对皮肤染色仍存在），它对头皮银屑病疗效特别好（用后用冷水洗去）；短程接触治疗：用1%或更大浓度的地蒽酚数分钟至1小时，其疗效与常规低浓度的疗效相同，但刺激性和染色可降至最小程度。 ⑶维生素D类似物：90年代初问世的0.005%卡泊三醇软膏其临床疗效相当于Ⅱ级糖皮质激素（如氟轻松），而比超强效糖皮质激素差，但卡泊三醇和超强效糖皮质激素联合应用（如卡泊三醇+卤倍他索），则疗效超过任何一种药单用，而又可减轻各自的副作用（刺激和萎缩）；卡泊三醇与UVB、PUVA联用也比单用好。卡泊三醇霜的疗效略逊于软膏；而其溶液治疗头皮银屑病的疗效不如倍他米松戊酸酯，但可避免后者出现萎缩、毛细血管扩张和快速减效应性等不良反应。其不良反应主要是刺激性接触性皮炎（20%），尤其在面部、间擦部位（但可使皮损迅速改善），大量外用可致高钙血症。现在新的维生素D类似物已问世，如萌尔夫软膏（tacalcitol他卡西醇）和马沙骨化醇（maxacalcitol）等，无卡泊三醇对面部的刺激作用，目前还在研发维生素D类似物对表皮生长和表皮分化有选择性作用的口服和注射制剂。 ⑷维甲酸：他扎罗汀是最新的银屑病外用治疗药，为0.05%和0.1%凝胶，能调节银屑病3个主要发病因素：表皮增殖、异常的角质形成细胞分化和炎症，它局部应用后吸收很少，且迅速排泄，故发生全身副作用的可能性极小，该药不会出现糖皮质激素的皮肤萎缩、快速减效应性和反跳等不良反应，也无高钙血症或过敏，但单用有皮肤刺激，0.1%的浓度疗效最好，不良反应主要是维甲酸皮炎。为避免维甲酸皮炎，可用他扎罗汀和糖皮质激素联合疗法，如合用Ⅳ级的糠酸莫米松或Ⅱ级的氟轻松，以减少刺激、增强疗效及预防糖皮质激素引起的萎缩。Lebwohl等每周1、3、5外用他扎罗汀，每周2、4外用丙酸氯倍他索，能使73%病人的皮损至少缓解5个月。最近有用他扎罗汀短程接触法（用后5分钟洗去）的报道，该疗法可减少他扎罗汀的刺激，但疗效持续。现已有作者将他扎罗汀和UVB联合应用，先外用他扎罗汀2周，然后联合UVB治疗，每周3次共10周，疗效比单用UVB好。 ⑸其他外用疗法 ①6%水杨酸凝胶有角质溶解作用，可用于治疗本病；糖皮质激素中加入水杨酸可增强糖皮质激素的渗透作用和临床效果，近来已有报道用5%水杨酸和糠酸莫米松复合物治疗本病比单用更有效；②5-Fu霜和溶液治疗银屑病甲和限局性斑块有效；③子囊霉素衍生物匹美克莫司封包效果同糖皮质激素、0.1%他克莫司软膏因无致萎缩等副作用，故适用于面部和间擦部位的皮损，MTX、白三烯抑制剂等外用尚在试用中，而环孢素外用无效； ④新型外用免疫调节剂如恩博克为抗人白介素-8单克隆抗体乳膏，它组要通过抑制与银屑病相关的一个关键细胞因子-白介素-8而起作用，故特异性较强，但也有限局性（只阻断这一发病因素），恩博克单用的抗增生作用比维生素D3衍生物和维甲酸差，但抗炎作用较强，对急性进行期银屑病疗效较显著。恩博克的安全性好，尚未发现有系统性不良反应，仅3~5%的病人局部有轻中度红斑和水肿；⑤辣椒辣素可抑制P物质参与的炎症过程，外用可使＞80%的皮损消退或显效，其主要的不良反应为皮肤刺激；⑥冷冻治疗对孤立的斑块有效；⑦煤焦油治疗本病已有悠久的历史，外用煤焦油加UVB照射对轻型寻常型银屑病非常有效；而与糖皮质激素外用联合用药有协同作用（白天用中效激素，晚上用煤焦油）。 2，光疗 ⑴UVB：上世纪20年代Willian Goeckerman用粗制煤焦油+石英汞灯照射治疗银屑病。以后出现了几种改良方法。50年代Ingram介绍用地蒽酚代替煤焦油；70年代Levine发现润滑油与煤焦油同样有效，凡士林或矿物油能增强UVB疗效和改善皮肤感光特性。因霜剂和软膏能阻滞UVB，故煤焦油等在光疗前应洗去，而矿物油应在光疗前应用。 UVB与各种局部或全身治疗联合应用可使疗效更快、更好，外用如UVB+地蒽酚、UVB+卡泊三醇、UVB+他扎罗汀等，但应注意可增加光敏感性、灼热感等不良反应，如UVB+糖皮质激素外用可能会使缓解期缩短。在UVB和全身药物的联用中，UVB+MTX可减少MTX的用量，使肝脏毒性减少；UVB+维A酸可使疗效跟快、更好，且使维A酸用量减少，不良反应减少。 ⑵PUVA：方法为口服结晶型8-MOP 0.6mg/kg，2小时后照射UVA或口服胶囊包着的液体型8-MOP 0.4mg/kg，90分钟后再照射UVA。用PUVA治疗可能使某些病人达到长期缓解甚至无需维持治疗。方法为每周2~3次，近90%病人可达到显效或临床痊愈。PUVA最常见的不良反应为恶心（用与食品同服等方法可避免之），对特别敏感者可改用8-MOP液外用以避免经胃肠道。其他不良反应多与光毒有关，应避免日晒，长期治疗者可发生色素斑，鳞状细胞癌和黑素瘤 发病率增加（男性生殖器部位特别敏感）。 由于PUVA疗法有发生皮肤恶性肿瘤的趋向，故主张与其他药（如维甲酸）联用或交替应用以减少其累积量；焦油、卡泊三醇、他扎罗汀与PUVA合用均可增加疗效和减少光量剂量，而PUVA+糖皮质激素外用有争议，有认为可使疗效更快，也有认为可缩短缓解期。PUVA+口服维甲酸是最好最理想的联合治疗，不仅有协同作用，且可减少各自不良反应。维A酸可防癌，可减少PUVA量，而在联用时维A酸用量减少，其皮肤粘膜不良反应也减少；MTX+PUVA疗效高，但合用MTX是PUVA治疗病人发生鳞癌的危险因素；PUVA+UVB是一种强有力的治疗，用于对UVB或PUVA治疗抵抗者，Momtaz等用大大低于单一治疗的UVB和UVA剂量平均仅11.3次即使所有病人获愈。 ⑶窄谱UVB（NB-UVB）： 近年已发现在UV光谱中，311nm波长的紫外线治疗银屑病有效，其疗效比广谱UVB好，但不如PUVA。研究认为它致癌性小，其安全性比PUVA好。但用窄谱UVB烧灼感更严重，持续时间更长。NB—UVB对用广谱UVB抵抗者特别有用，但由于它释放的能量比广谱UVB灯少，故治疗中往往需要更多的窄谱UVB灯。 2002年Attia单用NB-UVB每周3次治疗23例泛发性银屑病，结果缓解在平均照射21次（17~31次）和NB-UVB 23.45J/㎝2(10.3-58.4J/㎝2)后；疗后2周PASI评分减少39%，4周评分减少79%。最后20例获临床痊愈或基本痊愈，3例无效。作者认为NB-UVB治疗为中重度银屑病提供了一种重要的有用的方法。 ⑷气候治疗： 主要是指在死海治疗，该处为地球最低点（海拔下360米），其水中含有最高浓度的各种矿物质，日光通过矿物烟雾时滤过了短波的UVB，使之治疗银屑病更好，引起烧灼更少，病人可先在死海中沐浴，然后行日光浴。据报道有83%病人获改善，而如果仅晒日光，好转率为73%；仅泡海水，好转率仅28%，可见在死海行日光浴是治疗本病最重要的因素。 ⑸其他辐射能治疗：①Grenz Rays：治疗本病有数十年历史，对孤立斑块有效，但有致癌性；②Excimez激光：可用于孤立性斑块。但用二氧化碳激光无效；③光动力治疗：如应用光敏药物5-氨基酮戊酸+激光光源，目前还处于试验阶段。 应用于银屑病治疗的系统药物 系统用药物 疗前评定 禁忌症 大致起 预防和监测 反应时间 避孕，UVA眼保护，生殖器 PUVA（补 病史和体检 妊娠或欲怀孕妇女，显著白内障， 4周 遮盖（除非特殊需要治疗）， 骨脂素+ 肝功能检测 年龄＜18岁，以前患皮肤癌，以前 为防止癌前期或癌的变化做 UVA 眼部检查 有电离子辐射或用砷剂者,同时应用 定期皮肤检查 甲氨喋呤或环孢素，对补骨酯素高 度过敏者，银屑病患于隐秘部或头 皮，PUVA累积治疗剂量已超过 1500 J/㎝2 甲氨喋呤 病史和体检 妊娠或欲怀孕妇女，哺乳期妇女，准 4周 避孕（男和女），避免药物的 （MTX） 全血常规， 备生育的男性，明显肝损伤，贫 相互作用（如与非甾体 肝功能，检 血，白细胞减少，血小板减少， 类抗炎药，作全血、肝功 测血清尿素 酗酒，急性传染病，糖尿病，极 肾功等测定，必要时做肝 氮和电介质 度肥胖，免疫缺陷，肾损伤（应 活检） 妊娠试验 减少剂量），与本药有相互作用 的药物 阿维A 病史和体检 妊娠或欲怀孕妇女在停止治疗2年以 6周 避孕，肝功能和血脂测定 全血常规， 内，严重的高胆固醇或高甘油三 （疗后1月和以后每 肝功能检测 脂，严重的肝脏或肾脏损伤，同 3~6个月一次），每年 胸背X片 时应用甲氨喋呤治疗者 胸背X片 妊娠试验 环孢素 病史和体检 肾功能异常，未控制的高血压 6周 避孕，血压监测（如从 血压，血清 （舒张压＞95mmHg），以前或 病人本人的基线值增加 肌酐肾小球 同时伴恶性肿瘤，妊娠或欲怀孕 ＞30%时要减量） 滤过率测定 妇女，哺乳期妇女，免疫缺陷或 血清尿素氮 和免疫抑制，滥用药物或酒精， 和电解质 与本药有相互作用的药物 妊娠试验 羟基脲 病史和体检 妊娠或欲怀孕妇女，哺乳期妇女严 6周 全血，肝功能测定（头 避孕 全血 重贫血，白细胞减少或血小板减 1个月每周，以后每月 常规 血清 少，对羟基脲高敏者，与本药有 1次） 尿素氮和电 相互作用的药物 介质测定 妊娠试验 硫唑嘌呤 病史和体检 妊娠或欲怀孕妇女，哺乳期妇女严 6周 全血 肝功能（头2月 避孕 全血 重贫血，明显肝损害，与本药有 每周1次以后减少频次） 常规 血清 相互作用的药物 避免相互作用的药物 尿素氮和电 介质 肌酐 肝功能测定 内用糖皮 仅应用于极 质激素 端少见的情 况下 PAGE 7