衰老理论和衰老学说

衰老理论和衰老学说 目录 衰老学说概述 衰老学说研究 自然交联学说及其对经典生命难题的解释 生物分子自然交联学说与其他衰老学说 其他衰老学说简介 衰老理论和衰老学说 无论是英汉词典还是汉英词典，“理论”和“学说”的英文释义都是“Theory”，这说明理论和学说在英文语境中没有明显的差异。与英文不同，中文语境中理论等同于真理;学说则相等于假设。 因此，用中文评价衰老说，就应当区分理论和学说两种类型。本文尝试以理论和学说为两极，理性分析现在流行的各种衰老学说，希望能折射它们在这一直线座标系的相对位置及其到达理论顶点的“距离”。 衰老学说概述 自19世纪末应用实验方法研究衰老以来，先后提出的学说不下数十种，有些学说已被否定(如大肠中毒说)，近年来比较流行的有代表性的学说大致有:程序衰老说、密码子限制说、DNA修复缺陷说、生物分子自然交联学说、免疫机能退化说、大分子交联说、神经内分泌学说、体细胞突变学说、自由基学说、交联学说、生物钟学说、基因调节学说(细胞分裂速度逐渐减慢最终停止说)、剩余信息学说、衰老的免疫学说、端粒学说、基因阻遏平衡论等十几种。 毫无疑问，这些学说的许多观点是正确的，由于生命过程太过繁杂，研究者的观察角度不同、位置不同以及研究方法的不同，得出的结果就会不同，准确程度也就不同。就象饮水思源，长江的源头在哪里,虽然模糊了几千年，直到1978年才得出至今仍存争议的沱沱河，即使沱沱河就是长江源头，那么汇聚成沱沱河源头的山涧哪一条最长,离长江出口最远的一股泉水出自长江上游的哪一条山沟～至此，我想传统意义的饮水思源到此可以为止了;如果要寻找更深层次的源头，应该还可以追溯到某个山顶的某一颗树，那么这树上的水又是哪里来的呢,于是会追溯到某一团云彩，会追溯到生成这一团云彩的是某某水，会追溯到水的物理循环、水的理化性质。这许多因素中对我们饮水思源最重要的是什么呢,从社会层面说我们应该饮水不忘挖井人，从更深层次我们应该感谢自然界赋予水的自然属性，是水的理化性质和自然环境以及地形地貌、万有引力等多种因素的相互作用，才得以形成清澈的山泉，汇聚成奔腾的长江，周而复始，永不枯竭。虽然我们不希望把衰老的原因描述成一个哲学问题，但是让我们带着哲学的思维方式来探讨这个问题是必须的，在饮水思源的例子中，长江之水永不枯竭的原因有多种，但最核心的原因还是水的自然属性，正所谓外因通过内因起作用。生物的衰老也是如此，有很多种衰老的原因:有内在的原因、也有外在的原因。因此，一切有意义的衰老学说所证明的原因应该也不会超出内因和外因这样两种 类型，内因是本质性的是由生物分子的自然属性所致，外因是环境因素包括一些有关的自然规律。只有内在的衰老原因才能说明生命的全过程并合理地解释所有正确的衰老学说。水在地球的自然环境和万有引力定律的作用下形成奔腾不息的河流，铁和铜等其他物质却不能～可以充分说明内因的重要性和关键性。因此，尽管衰老原因或者衰老学说有很多种，我们应该研究它是否内因性和是否关键性～是否能把其它原因和正确的衰老学说合理地“串”起来。以下对几个重要的学说进行分析。 衰老学说研究 根据以上观点可以将衰老学说分为内因驱动和非内因驱动两种类型，这种划分实际上可以将两种类型作为一条直线座标的两极，各种衰老学说将依据其内因所占的比重分布在这一直线座标的相应位置。毫无疑问，内因是深层次的原因，越是“内因”的越有可能接近衰老原因的本质和核心，也就是说，在直线座标系中，越接近内因极点的衰老学说越可能接近衰老的本来面目。 我们认为，生物分子自然交联学说、交联说和大分子交联说是比较典型的内因驱动型衰老学说;自由基学说则是比较典型的非内因驱动型学说，它把环境的因素作为衰老的主要动力;程序衰老说及免疫机能退化说等也可以划入非内因驱动一类，它们大多把衰老过程的一些现象或衰老的中间环节作为衰老的原因提出来并加以论证。在上述的内因驱动型的三个学说中，都强调分子交联是生物衰老的主要原因，从各方面看，其中比较完善的是生物分子自然交联学说，在生物分子自然交联学说的相关论文中是这样描述的，生物分子的自然交联是一种自然运动，它与其它的物质运动具有相同的一面。在自然界，各种无机物总是以相对稳定的形式存在，这种稳定形式就象天体运动一样，是遵循一定的自然规律经过漫长的相互作用和演化达成某种平衡而稳定的一种状态。这种状态和现象的普遍性说明各种物质都具有使自身与环境达成平衡而稳定的一种趋势，生物分子的自然交联就是这一趋势在有机生物界的反映。 显而易见，生物分子自然交联学说用生物的衰老运动引证了生物分子的自然运动，用生物分子的自然运动提出并引证了自然界的万有趋衡规律，所谓万有趋衡规律，就是首次出现在生物分子自然交联学说有关论文中的一种，即:在任一体系(包括自然的和人为的)中，各种物质都具有使自身与所处环境达成平衡而稳定的一种趋势，当一个平衡被打破即意味一个新的平衡又开始，当一个小体系的平衡被打破即意味一个大体系的趋衡又开始。我们观察自然界的任何事物，无一不遵循这样一种万有趋衡规律，如:化学反应总是向生成较稳定的物质或达成平衡的方向进行;天体运动也是在各种力量逐渐平衡后才形成现有的相对稳定的体系。地球的地壳运动、地震是地球应力趋衡的一种表现，从地球形成到现在，由大陆的剧烈漂移到现在的偶发地震，是一个逐渐平衡逐渐稳定的过程，人类对地球应力破坏的积累，也许是地球地震频发的原因。也许可以毫不夸张地说，万有趋衡规律是最基本的自然规律之一，自然界的一切行为和一切现象也许就是无数种各自趋衡、反复趋衡和整体趋衡的外在表现。温度在介质中的传递直至达成平衡，也可映证这样一种思想。因此，体系是否达成平衡 可以从温度、力学、相对化学活性、生物学因素等几个对平衡有着重大影响的主要方面加以衡量。 生物体作为一个相对独立的体系，各种生物分子是这一体系中的主要物质，从物质层面来说生物分子上的活泼基团的化学活性具有与其他活泼基团反应使双方活性趋零而平衡的一种趋势。因此，活泼基团之间的反应随着时间推移使生物分子间键能增加，即进行性自然交联，逐渐高分子化，生物分子上的活泼基团也相应减少直至丧失。这种变化使生物分子的生物学活性逐渐减低直至消失。生物分子保持一定的生物活性是各种生命体维持生命活力的分子基础，所以生物分子万有趋衡作用的最终结果是生物分子渐进性失去生物学活性使生物体衰老死亡，死亡生物体的相对独立体系被打破，其物质进入一个较大体系进行新的趋衡作用。这种衰老学说的主要外因是万有趋衡规律，内因是生物分子在外因作用下的进行性自然交联，因而称为生物分子自然交联学说，是由我国学者张先凡先生于一九九七年提出的。 自然交联学说及其对经典生命难题的解释 生物分子自然交联学说是一个阐述生物生长、发育、衰老及其分子机理和相互关系的学说。由我国科技工作者张先凡先生提出，其阐述这一学说的主要论文“试论生物表型变化与分子交联”发表于《生物科学进展》1997年 第一卷 第一期 ，此后曾参加1998年第十八届国际遗传学大会。 衰老的“生物分子自然交联学说”认为:生物衰老的根本原因是各种生物大分子中化学活泼基团相互作用而导致的进行性分子交联。该学说在论证生物体衰老的分子机制时指出:生物体是一个不稳定的化学体系，属于耗散结构。体系中各种生物分子具有大量的活泼基团，它们必然相互作用发生化学反应使生物分子缓慢交联以趋向化学活性的稳定。而随着时间的推移，交联程度不断增加，生物分子的活泼基团不断消耗减少，原有的分子结构逐渐改变，这些变化的积累会使生物组织逐渐出现衰老现象。基因DNA的这些变化一方面可能会表达出不同活性甚至作用彻底改变的基因产物，另一方面还会影响,,,聚合酶的识别结合，从而影响转录活性，表现出基因的转录活性有次序地逐渐丧失，促使细胞、组织发生进行性和规律性的表型变化乃至衰老死亡。生物分子自然交联说论证生物衰老的分子机制的基本论点可归纳如下:其一，各种生物分子不是一成不变的，而是随着时间推移按一定自然模式发生进行性自然交联。其二，进行性自然交联使生物分子缓慢联结，分子间键能不断增加，逐渐高分子化，溶解度和膨润能力逐渐降低和丧失，其表型特征是细胞和组织出现老态。其三，进行性自然交联导致基因的有序失活，使细胞按特定模式生长分化，使生物体表现出程序化和模式化生长、发育、衰老以至死亡的动态变化历程。 1 细胞分化和肿瘤起源 前面谈到由于分子交联，基因会逐渐失活。根据有机化学可知，分子交联速度决定于各分子的化学活性、架构以及环境化学的影响，不同DNA分子化学活性的差异，使基因失活具有了特定的先后次序，这种次序在一定条件下还会受环境化学影响而改变成另外一种或几种失活次序。基因按不同次序失活的细胞，各阶段活性基因的组合 不同，这就是细胞分化。细胞按一定方向和一定种类分化是基因与生物体环境相互作用按一定次序交联失活的结果。当细胞在自身遗传因素或其他如化学药物、病毒、大剂量高能幅射的作用下，基因原有的失活次序会受到干扰而改变，如果这种改变使某些必需基因提前失活便会产生对机体有害的影响而发生疾病，如爱滋病和许多分子病都可以用这种观点来解释。我们认为肿瘤的起源是抑制细胞增殖的基因比促进细胞增殖的基因先失活的结果，认为这两类基因是高等生物基因的正常组分。在正常的自然交联模式中，总是促进细胞增殖的基因比抑制细胞增殖的基因先失活，这种正常次序使细胞在分化的同时表现出分裂增殖逐渐减慢直至停止的效应。如果这种次序倒过来，则促进增殖的基因失去应有拮抗使相应细胞呈现出过度的生长和增殖，过度的生长和增殖破坏了细胞的发育模式和正常的形态特征，出现肿瘤的表型产生致癌作用。根据这种见解，抗癌基因的缺失或丧失原有功能的突变具有相同的生物学效应，这是致癌因素多元化的内在原因。 2 生物的衰老和不老的生物 在高等生物中，细胞内基因DNA按不同次序交联失活，是为细胞分化，这样循序渐进，失活分子必然全部取代活性分子并发生相应的表型变化，是为细胞衰老，衰老导致死亡。这是分子交联与细胞分化、衰老死亡的内在联系。在自然界，高等生物细胞都会逐渐地衰老和死亡;而大多数单细胞原核生物具有无止尽地分裂和增殖的无限生命力，可谓“不老的生物”。这两种不同的生命现象用过去的理论是难以解释的。根据交联说的原理，生物细胞的寿命与其分裂增殖的速度可能有一定的关联，因为在一定的自然环境中每种生物分子的交联速度是一定的，如果细胞不分裂或者分裂缓慢，那么交联失活的分子就不能有效地分散和稀释而在细胞中积累使其比值逐渐增高，结果使细胞分化，衰老和死亡。当细胞分裂增殖的速度快过分子交联失活的积累速度时，交联失活的分子被细胞分裂有效地分散在各子细胞中，失活分子的比值就永远不会增加，细胞也就永远保持原有的生命活力而不衰老。自然界的大多数单细胞原核生物具有高速分裂增殖的特性，这是它们不具备有性生殖能力仍能永远延续的必要条件。就高等真核细胞而言，因生物分子含量高，单位时间内交联失活的生物分子很多，只有在一定的条件下，当真核细胞的分裂速度达到一定高度使细胞内失活分子的比例始终保持在某一限度以下时，细胞生命才能表现出无限地延长的特征，例如几种永久性瘤细胞株(HeLa，Land-Schutz及Jijoye)已经繁殖了许多年而没有生命延缓的证据,4, 。遗憾的是这种高速分裂虽然延长了细胞生命，但它损害了真核细胞中生物分子的交联机制及其自然模式，阻断了细胞的分化和成熟，反而会导致严重问题使生物体寿命缩短。分化是趋向衰老和死亡的过程，“分化”和“永恒”是一对不可调和的矛盾，它揭示了具有高度细胞分化的生物个体是不可能永久地存活的。种的延续必须由特殊的过程(生殖)来完成。 生物分子自然交联学说与其他衰老学说 1 生物分子自然交联学说与自由基学说 可以肯定，自由基是衰老的一个原因，但自由基学说片面地把自由基定义为衰老的根本原因，于是同许多的生命现象发生了矛盾;而生物分子自然交联学说认为自由基是衰老的一个辅助原因，它能够加速生物分子的自然交联参与衰老过程是衰老的一个重要的外因。 2 生物分子自然交联学说与程序衰老学说 衰老过程具有程序化特征，程序衰老说把衰老过程中表现出来的这种程序化现象作为一种衰老的原因提出来;而生物分子自然交联学说认为衰老的程序化现象是生物衰老过程中生物分子自然交联的有序推进的外在表现。 , 生物分子自然交联学说与生物钟学说 生物钟学说认为衰老是由遗传程序控制的，但是该学说并没有证明这种遗传程序是什么～其实这种遗传程序就是生物分子自然交联学说所证明的生物分子随着时间推移进行性自然交联表现出来的程序化衰老现象。 , 生物分子自然交联学说与差误成灾学说 差误成灾学说最核心的观点是生物分子差误的积累随着时间推移不断增多，这种分子差误是什么呢,用生物分子自然交联学说的进行性自然交联来解释是很适合的。 , 生物分子自然交联联学说与神经内分泌学说 神经内分泌学说认为衰老是由于激素缺乏或靶细胞受体缺陷而导致衰老，而导致激素缺乏或靶细胞受体缺陷的原因是什么,这不正是生物分子自然交联学说论证的生物分子进行性自然交联的必然结果吗, 6 生物分子自然交联学说与免疫机能退化说 免疫机能退化说认为衰老是由于机体免疫力衰退所引起;生物分子自然交联学说则可以阐释为生物分子的进行性自然交联导致机体免疫力衰退、免疫细胞减少，进行性自然交联还可以导致机体产生异常蛋白发生自身免疫疾病。 , DNA修复缺陷说 DNA修复缺陷说认为基因的损伤不能及时有效地修复，从而导致衰老，这种DNA损伤自然不能排除生物分子进行性自然交联导致的DNA活性丧失。随着年龄增长不断增多的失活DNA即使再好的修复机制也是无能为力的。无疑是生物体必然衰老的一个原因。 8 生物分子自然交联学说与密码子限制说 密码子限制说认为衰老是DNA控制的蛋白质合成受到破坏或组蛋白对基因的抑制所致;组蛋白与基因DNA的进行性自然交联，可以导致基因的抑制，也可以使DNA控制的蛋白质合成收到破坏。可见所谓的密码子限制也是生物分子自然交联的一个侧面。 9 生物分子自然交联学说与基因调节学说(细胞分裂速度逐渐减慢最终停止说) 基因调节学说认为衰老是由于生物体分化生长过程中某些基因发生了顺序的激活和阻遏，使细胞分裂速度逐渐减慢最终停止。细胞分裂速度为什么会逐渐减慢最终停止，表面上看是基因按次序激活和阻遏，其实最基本的原因还应当归结到在生物分子DNA上发生的进行性自然交联。 10 生物分子自然交联学说与剩余信息学说 剩余信息学说认为生物基因可供失活的拷贝数越多，寿命越长。这个学说的核心还是基因失活，失活的分子机制是什么呢，还是应当归结到生物分子自然交联学说的生物分子进行性自然交联，只是结构基因与调节基因同样是必然会失活的:就单个常态细胞而言，结构基因完全失活时，细胞的结构已经构建完成，就生殖分生组织而言特殊的分裂方式就象生物分子自然交联学说中生物的衰老和不老的生物所描述的一样，这些组织的细胞才得以保持足够的活性基因。 11 生物分子自然交联学说与衰老的免疫学说 衰老的免疫学说可以分为两种观点:第一，免疫功能的衰老是造成机体衰老的原因;第二，自身免疫学说认为自身免疫在导致衰老的过程中起着决定性的作用。 其实，自身免疫随着年龄的增长而增强，也是一种衰老的表现。这里把它归结成衰老的原因。那么，自身免疫随着年龄增长而增强的原因是什么～引起免疫功能衰老的原因又是什么～只有把它们归结到生物分子的自然交联，生物分子自然交联可以导致机体衰老包括免疫功能的衰老，同时自然交联导致的生物分子高分子化还会引起自身免疫疾病增加或者免疫功能的异常。 12 生物分子自然交联学说与端粒学说 端粒学说认为细胞在每次分裂过程中都会由于DNA聚合酶功能障碍而不能完全复制它们的染色体，因此最后复制DNA序列可能会丢失，最终造成细胞衰老死亡。 但是许多问题用端粒学说不能解释。例如，端粒长度由端粒酶控制，那何种因素控制端粒酶呢,生殖细胞内端粒酶活性较高，为什么体细胞中没有较高的端粒酶活性,生物分子自然交联学说可以解释这些问题:生物分子自然交联不仅可以引起DNA的可复制性下降，还可以引起DNA聚合酶的进行性功能障碍。而生殖细胞内端粒酶活性较高的原因在生物分子自然交联学说之生物的衰老和不老的生物一节中已经有很好的解释，这里不再重复。 13 生物分子自然交联学说与基因阻遏平衡论 基因阻遏平衡论认为:上级基因启动下级基因，然后上级基因失活，一环扣一环直到全部基因失活。就象在寂静池水中丢入石子激起的波，一波推动一波，最后达到寂静和平衡，就是衰老。这是个美好的学说，如果把生物分子进行性自然交联作为其进行性基因失活的分子机制就更有说服力了。 14 生物分子自然交联学说与其他交联学说 交联说和大分子交联说与生物分子自然交联学说的基本论点是一致的，这说明“英雄”所见略同。但生物分子自然交联学说在分子交联的动力、分子交联的自然机制、对各种生命疑难问题的解释以及学说的完整性和科学性所达到的高度是其他学说难以达到的。 其他衰老学说简介 程序衰老说 认为动物种属最高寿限是由某种遗传程序的，机体衰老现象也是按这种程序先后表现出来的，即在同一种属内不同个体的寿限在一定程度上也由遗 传程序决定，因此可通过育种建立有一定寿限的品系。前述培养细胞传代次数有限，且年轻供体的细胞培养代数多于来自年老供体者，这类事实支持了程序衰老说。此外，老幼不同代培养细胞以核或质互换后杂交细胞寿限与供核细胞的寿限一致，证明控制代龄极限的因素(可称之为“衰老钟”)，位于胞核内，至于胞核如何控制衰老又有各种推测，例如密码子限制说、DNA修复缺陷说、错误灾难说等。 密码子限制说 认为衰老时DNA控制的蛋白质合成受到破坏，可能由于转移核糖核酸(tRNA)的功能受到干扰，使密码无法进行转译，干扰的来源在于tRNA合成酶的改变，或组蛋白对基因的抑制。 DNA修复缺陷说 认为基因的损伤不能及时有效地修复，会导致衰老。根据实验得知哺乳类中长寿动物的DNA修复系统确实比短寿动物的DNA修复系统更为有效。这也反映了寿命的进化。 大分子交联说 随年龄增长，对生命重要的大分子有交联增多倾向，或在同种分子间或在不同分子间都可能产生交联键从而改变了分子理化特性，使之不能正常发挥功能。细胞外的胶原蛋白进行交联已如前述，此说则设想胞内大分子如核酸、蛋白质也会进行交联，但迄今在体内还未见证实。把交联视为衰老的原发性因素也只是一种推测，然而这毕竟是研究衰老中值得探索的一个途径。 免疫机能退化说 认为免疫机能退化是导致衰老的重要因素。如老年人T淋巴细胞数比年轻人少，B淋巴细胞制造抗体能力下降，胸腺激素分泌也减少，其综合效应便是使老年人对疾病的感染率上升，特别是自身抗体的产生引起各种自体免疫病，如类风湿关节炎，红斑狼疮等，表明免疫识别功能的紊乱，目前虽不能确知免疫与全身性衰老过程的内在联系，但有些事实，如以细胞移植使老年动物免疫能力加强，且延长寿命，表明免疫学在衰老研究中也是一个不容忽视的领域。 神经内分泌学说 认为激发各种生理功能的信息在衰老中有重要作用。信息来源不外内分泌与神经，早在19世纪就有一种理论强调衰老源于性激素的缺乏，性腺移植成为风靡一时的复壮手术。其实衰老未必源于激素的缺乏，而可能是各种激素的平衡失调所致，维持激素平衡有赖于神经内分泌的反馈机理，衰老个体对反馈的敏感性下降，有人认为反馈的中心在下丘脑，这里接受反馈信息，然后转为激素反应，触发机体的生长、成熟和衰老。因此认为在下丘脑有所谓“衰老钟”，实验证明给老年性周期停止的雌鼠注射刺激下丘脑神经分泌的化学物质——左旋多巴则可恢复生殖周期，反映了老年下丘脑神经递质儿茶酚胺的缺陷。 另一方面也有人认为不是激素本身而是靶细胞上的受体缺陷导致衰老，例如有些激素调控细胞对营养物的吸收与代谢，它们的受体在衰老时显著减少以致老年人对营养的利用能力下降。 神经内分泌说涉及激素与神经递质作用的许多方面，现代的实验根据还是有限的。 自由基学说 衰老的自由基学说是Denham Harman在1956年提出的，认为衰老过程中的退行性变化是由于细胞正常代谢过程中产生的自由基的有害作用造成的。生物体的衰老过程是机体的组织细胞不断产生的自由基积累结果，自由基可以引起 DNA损伤从而导致突变，诱发肿瘤形成。自由基是正常代谢的中间产物，其反应能力很强，可使细胞中的多种物质发生氧化，损害生物膜。还能够使蛋白质、核酸等大分子交联，影响其正常功能。 支持该学说的证据主要来自一些体内和体外实验。包括种间比较、饮食限制、与年龄相关的氧化压力现象测定、给予动物抗氧化饮食和药物处理;体外实验主要包括对体外二倍体成纤维细胞氧压力与代谢作用的观察、氧压力与倍增能力及抗氧化剂对细胞寿命的影响等。该学说的观点可以对一些实验现象加以解释如:自由基抑制剂及抗氧化剂可以延长细胞和动物的寿命。体内自由基防御能力随年龄的增长而减弱。脊椎动物寿命长的，体内的氧自由基产率低。但是，自由基学说尚未提出自由基氧化反应及其产物是引发衰老直接原因的实验依据，也没有说明什么因子导致老年人自由基清除能力下降，为什么转化细胞可以不衰老，生殖细胞何以能世代相传维持种系存在这些问题。而且，自由基是新陈代谢的次级产物，不大可能是衰老的原发性原因。 交联学说 该学说由Bjorksten于1963年提出的，后经Verzar加以发展。其主要论点是:机体中蛋白质，核酸等大分子可以通过共价交叉结合，形成巨大分子。这些巨大分子难以酶解，堆积在细胞内，干扰细胞的正常功能。这种交联反应可发生于细胞核DNA上，也可以发生在细胞外的蛋白胶原纤维中。目前有一些证据支持交联学说。皮肤胶原的可提取性以及胶原酶对其消化作用随增龄降低，而其热稳定性和抗张强度则随年龄的增高而增强了;大鼠尾腱上的条纹数目及所具备的热收缩力随年龄的增高而增加，溶解度却随年龄增高而降低。这些结果表明，在年老时胶原的多肽链发生了交联，并日益增多。该学说与自由基学说有类似之处，亦不能说明衰老发生的根本机制。 差误成灾学说 差误成灾学说是由Orgel明确提出的，认为在DNA复制，转录和翻译中发生误差，这种误差可以不断扩大，造成细胞衰老、死亡。如DNA转录mRNA的过程发生微小的差异，带有该微小差异的mRNA会翻译出进一步偏离的蛋白质，该蛋白质如果属于DNA聚合酶会合成差异程度更大的DNA，这样的差错经过每一次信息传递都扩大一些，形成恶性循环，使细胞内积累许多差错分子造成灾难，细胞正常功能不能发挥，致使细胞衰老、死亡。 对于这种假说，已有大量的研究和报道，各抒己见，褒贬不一。Lewis和Tarrant发表了他们认为支持该学说的资料:合成生物大分子所需的酶存在年龄依赖性变化，如小鼠肝DNA多聚酶、人体成纤维细胞DNA多聚酶合成的正确性都随着年龄的增加而降低;同时DNA的修复速度也下降。 然而，与之不符的结果有在亚致死浓度的氨基酸类似物中生长的二倍体细胞寿命并不缩短。假如衰老是因为蛋白质合成时的差错引起的，那么在上述不利的情况下，能够加快这一过程的因素将会缩短培养细胞的寿命，事实却并非如此。Gupta发现诱变剂连续处理几个周期并不会缩短体外培养的成纤维细胞的寿命;另外，肿瘤细胞系可以无限制的传代而保存下来，似乎也与差误假说不符。 学者们包括Hayflick也对差误学说提出了疑问，John Holland和Hayflick比较了幼年和老年培养细胞中的病毒产生，在病毒致病性、病毒蛋白质组成等方面未观察到 差别，病毒是利用细胞机器来合成蛋白质，这个结果就意味着老年细胞中仍然可以维持这一机器的精确性;另外也未发现老年人和动物体内蛋白质的氨基酸组成与其年轻时有明显区别。 生物钟学说 又称为遗传程序学说，该学说认为衰老是生命周期中已经安排好的程序，它只不过是整个生长与分化过程中的一个方面，每一物种都有一份遗传上的“时间”，即靠生物钟或类似的机制按照在大自然进化中生存的利害得失发生。特定的遗传信息按时激活退变过程，退变过程逐渐展开，最终导致衰老和死亡。 一些学者认为，遗传程序导致衰老是进化的需要。当个体生存到一定期限而又没有进化上的益处时，就会开始失去进化力的控制而走向衰老。已有一些细胞学和分子生物学的证据，在生物寿命统计方面也得到了初步验证。 生物钟现象在生命的早期表现很明显，如尾的退化等。在生命的早期退化掉一定的器官和细胞是形体发生的需要。衰老不应该被看作是机体一生中的某个孤立的时期，分化、发育和衰老是同一事件的不同侧面。如果衰老发生仅是由于失去进化力的控制，那必然要出现遗传的多形性，即不衰老的变种，事实上尚未发现有这样的变种。可以推论的是衰老不是基因控制的主动事件，也可以说不存在程序控制的衰老基因。另外生物钟学说在分子基础方面的解释也不够。 基因调节学说(细胞分裂速度逐渐减慢最终停止说) 基因调节学说解释衰老的两个重要特征:生物体对环境的适应能力逐渐减退;寿命有种的特征。该学说认为，衰老是由于在生物体分化生长过程中某些基因发生了有顺序的激活和阻遏:负责分化生长期的基因其产物刺激负责生殖期的基因，而生殖期的某些基因产物转而阻遏分化生长所需的某些基因。连续生殖又可使某些因子耗尽引起某些基因关闭，最终导致功能减退;物种的发育期、生殖期及衰老期的长短取决于被顺序地激活和阻遏的若干套特殊的基因，这些时期的持续时间在一定限度内可以改变，并可受内在因素及一些外在因素如营养等影响，于是形成了同一物种不同个体间寿命不尽相同。 分化、发育及生殖、衰老原本是整个生命事件不可分割的阶段，将基因孤立划分为分化生长期和生殖期基因，未必恰当。这些基因各自负责一定时期的功能，两者的基因产物又互相影响，并影响寿命的长短，这一点解释不了许多新生期表达的基因在老年时仍然在表达。生殖细胞的不老性也难用该学说来解释。 剩余信息学说 Medvedev是该学说的主要发起人。在发育成熟的体细胞中，DNA分子中所含遗传信息仅0.2-0.4%发挥作用，其余部分则被阻遏。一些确定的基因、作用因子以及DNA分子上的其它区域有着选择性的重复，表现为剩余的信息。一个基因的一个拷贝缺陷或失活，其余拷贝则被激活，直到最后一份拷贝用尽，这时由于缺失某些基因产物，细胞的正常功能就不能很好发挥，导致细胞衰老。Medvedev认为不同物种的寿命有可能是基因顺序重复程度的函数。长寿物种应该比短寿物种有更多的剩余信息。 对不同物种DNA以及rRNA、tRNA研究表明，哺乳动物寿命与基因的重复顺序之间并没有特定的联系。但是，少数比较重要的只有几个拷贝数的基因，如血红蛋白基因和组蛋白基因，在寿命长短方面应可能起着决定性的作用。为研究这种可能性， 有人用DNA?RNA的相关分析率分析不同的哺乳动物的寿命和mRNA重复序列的联系，结果显示它们之间有肯定的联系，但由于在分析这组数据中用到的假设太多，结论尚无高度可信性。如果基因的失活只发生于调节基因，而不是结构基因，应说明为何结构基因不易失活。如发生在结构基因则细胞的同种异型标志则可能随年龄而发生转换。但实际上同种异型标志往往持续终生。另外染色体的多少，每个细胞的DNA含量与动物寿命无明确的关系。如蝗虫DNA含量可达19uug/核，而人仅为7.3uug/核，然而人的寿命比蝗虫长得多。 衰老的免疫学说 衰老的免疫学说可以分为两种观点:第一，免疫功能的衰老是造成机体衰老的原因;第二，自身免疫学说，认为与自身抗体有关的自身免疫在导致衰老的过程中起着决定性的作用。衰老并非是细胞死亡和脱落的被动过程，而是最为积极地自身破坏过程。 从衰老的免疫学说可以看出免疫功能的强弱似乎与个体的寿命息息相关，迄今的研究表明机体在衰老的过程中确实伴有免疫功能的重要改变: 1、个体水平 伴随衰老免疫功能改变的特点是对外源性抗原的免疫应答降低，而对自身抗原免疫应答增强。据Whittingham报告，用抗原免疫后，老年人抗体效价比年轻人呈现有意义下降。此外随衰老自身抗体的检出率升高。细胞免疫也随增龄而降低。 2、器官、组织水平 人类的胸腺出生后随着年龄的增长逐渐变大，13-14岁时达到顶峰，之后开始萎缩，功能退化，25岁以后明显缩小。新生动物切除胸腺后即丧失免疫功能，年轻动物切除胸腺后，免疫功能逐渐衰退，抗体形成及移植物抗宿主反应下降。 3、细胞、分子水平 老年动物和人的T细胞功能下降，数量也减少。随年龄的增长，机体对有丝分裂原刀豆蛋白A(con A)、植物血凝素(PHA)及抗CD3抗体的增殖反应能力下降。这是衰老的免疫学特征之一。伴随老化，细胞因子的分泌有明显的改变。在T细胞的增殖中IL-2的产生和IL-2受体的出现是很重要的，老年人IL-2产生减少，IL-2受体，特别是高亲和性受体的出现亦减少。 自身免疫观点认为免疫系统任何水平上的失控都可以导致自身免疫反应的过高表达，也从而表现出许多衰老加速的证据。 免疫系统控制衰老也有许多相反的证据。小鼠中有一种长命的近交品系—C57BL/6，它的抗核抗体的比例及胸腺细胞毒抗体的含量相对较高，但未显示较高程度的免疫病理损伤。裸鼠是一种先天性无胸腺无毛综合症的小鼠，其T细胞免疫功能极度缺乏，以至于可以接受同种异体甚至异种移植物，这种小鼠如果饲养在普通条件下可致早期死亡，但是在无菌条件下饲养其寿命不低于正常鼠。如果在通常的饲养条件下切除新生小鼠的胸腺，死于3月龄左右，若将其置于无菌的环境中，大多数可以活得更长久。可见免疫系统虽然对生存期可以产生影响，但并非决定因素。免疫学说将免疫系统说成是衰老的领步者及根本原因所在，然而至今尚无明显的理由说明免疫系统随龄退化的原因，免疫系统的增龄改变也均是衰老导致的多种效应的表现，应该视为整体衰老的一部分，而不是衰老的始动原因。 端粒学说 端粒学说由Olovnikov提出，认为细胞在每次分裂过程中都会由于DNA聚合酶功能障碍而不能完全复制它们的染色体，因此最后复制DNA序列可能会丢失，最终造成细胞衰老死亡。 端粒是真核生物染色体末端由许多简单重复序列和相关蛋白组成的复合结构，具有维持染色体结构完整性和解决其末端复制难题的作用。端粒酶是一种逆转录酶，由RNA和蛋白质组成，是以自身RNA为，合成端粒重复序列，加到新合成DNA链末端。在人体内端粒酶出现在大多数的胚胎组织、生殖细胞、炎性细胞、更新组织的增生细胞以及肿瘤细胞中。正因如此，细胞每有丝分裂一次，就有一段端粒序列丢失，当端粒长度缩短到一定程度，会使细胞停止分裂，导致衰老与死亡。 大量实验说明端粒、端粒酶活性与细胞衰老及永生有着一定的联系。第一个提供衰老细胞中端粒缩短的直接证据是来自对体外培养成纤维细胞的观察，通过对不同年龄供体成纤维细胞端粒长度与年龄及有丝分裂能力的关系观察到随着增龄，端粒的长度逐渐变短，有丝分裂的能力明显渐渐变弱;Hastie发现结肠端粒限制性片段的长度随供体年龄增加逐渐缩短，平均每年丢失33bp的重复序列;植物中不完整的染色体在受精作用中得以修复，而不能在已经分化的组织中修复，这在较为高等的真核生物中也证实了体细胞中端粒酶的活性受抑制;精子的端粒要比体细胞长，体细胞缺失端粒酶活性就会逐渐衰老，而生殖细胞系的端粒却可以维持其长度;转化细胞能够通过端粒酶的活性完全复制端粒以得永生。 但是许多问题用端粒学说还不能解释。体细胞端粒长度与有丝分裂能力呈正比，这一点实验已经证实了，而不同的体细胞其有丝分裂能力是不尽相同的，胃肠黏膜细胞的分裂增殖速度就比较快，神经细胞分裂的速度就比较慢。曾有人就不同年龄供体角膜内皮细胞的端粒长度进行研究发现角膜内皮细胞内端粒长度长期维持在一个较高的水平，而端粒酶却不表达。另外，Kippling发现，鼠的端粒比人类长近5-10倍，寿命却比人类短的多。这些都提示体细胞端粒长度与个体的寿命及不同组织器官的预期寿命并非一致。生殖细胞的端粒酶活性长期维持较高的水平却不会象肿瘤那样无限制分裂繁殖;端粒长度由端粒酶控制，那何种因素控制端粒酶呢,生殖细胞内端粒酶活性较高，为什么体细胞中没有较高的端粒酶活性。看来端粒的长度缩短是衰老的原因还是结果尚需进一步研究。 基因阻遏平衡论 基因阻遏平衡论认为，生命的过程就象在寂静池水中丢入石子激起的波，一波推动一波，但是最后都要在寂静的状态达到平衡。用最简单的语句表示基因阻遏平衡论就是:上级基因启动下级基因，然后上级基因失活，这种过程是多细胞生物衰老和分化的本质。 注:欢迎转载!请注明出处 开放分类: 科学，生物，衰老