口吃的脑成像研究

口吃的脑成像研究 2O07年心理发展与教育第4期 文章编号:1001—4918(2007)04—0120—123中图分类号:B845.1文献标识码:A 口吃的脑成像研究 宁宁.卢春明彭聃龄李坤成马振玲杨延辉 (1.认知神经科学与学习国家重点实验室,北京师范大学100875; 2.苏州大学教育学院,苏州215021;3.首都医科大学宣武医院放射科,北京100053) 摘要:口吃(Stuttering)~5.一种常见的言语流畅性障碍.关于口吃的原因一直有很多争论.近十年来,随着脑成像 技术的发展,越来越多的研究者倾向认为口吃是一种中枢神经系统的功能障碍,并尝试用PET,fiVIRI和MEG等多种 方法考察口吃者的脑功能变化.本文围绕几个重要的理论,回顾了近10多年来口吃脑成像研究的进展.提出了各 理论相融合的途径,分析了这些研究的价值和问题,讨论了进一步的研究方向. 关键词:口吃;脑成像;脑侧化;正电子发射断层扫描;磁共振 口吃是一种言语节律性障碍,口吃者(PeoplewhoStutter, PWS)知道自己想说的确切语言,却因为音节的不随意重复, 拖长或停顿而不能及时说出.这种情况出现6个月以上,即 被诊断为口吃….事实上,探索口吃根源已有几百年的历 史.最初,研究者认为口吃是由舌头和喉部的肌肉异常造成 的.因此,临床医生试图通过控制言语运动肌肉来改善口吃 症状,但结果并不理想.之后很长一段时间里,口吃矫正 师们更愿意认为口吃只是一种错误的言语习惯,可以通过行 为治疗来根除.然而,艰难的行为治疗过程和较高的复发率 让很多口吃者对这种治疗"望而却步".上世纪20年代,Sam Orton和LeeTravis提出"口吃者言语和语言脑功能侧化异常" 假说,自此,大部分研究者都开始考虑口吃与大脑的关系. 80年代后,随着脑成像技术的发展和逐渐成熟,研究者们开 始真正深入到大脑的内部,去寻找口吃的根源;而口吃者们 也期待这些新的发现能让口吃治疗变得更加轻松和有效. l口吃脑成像研究的进展 神经元(neuron)放电可以引起局域脑血流(cerebralblood flow,CBF)变化,脑成像技术正是基于这一原理,通过测量脑 血流的变化来推断脑内神经活动.早期的CBF研究者将放 射性示踪剂注入颈静脉,并利用照相技术观察CBF的变化. Wood就曾用氙作为示踪剂观察了两名口吃者的CBF活 动.这一方法的缺点是无法观测到大脑皮层外侧的活动. 后来,又出现了正电子发射断层扫描(PositronEmission Tomography,PET)技术,以及多种具有不同半衰规和属性的 示踪剂.例如,F—FDG(F-18deoxyglucose)能够考察脑内葡萄 糖代谢水平,O—HO则对区域脑血流变化更为敏感,而6一 FDoPA(多巴胺的前体)可以用来测量多巴胺在脑中的合成 率.从90年代后期起,出现了10多篇关于口吃的PET研究 一is];2000年前后,磁共振成像(MagneticResonance Image,MRI,利用不同脑组织顺磁性的差异来区分不同脑结 构),功能性磁共振成像(functionalMagneticResonanceImage, fMRI,利用血氧代谢引起的磁信号变化来推断脑功能活动) 和脑磁图(Magnetoeneephalography,MEG,记录相关脑区的磁 场信号,这种信号是神经元突触后电位产生的电流所形成 的)也被用到了口吃研究中".这些方法将口吃脑功能 研究的焦点从半球侧化(cerebrallateralization)推进到了各个 脑区的功能上,并让研究者能够对比不同实验条件对口吃者 的影响.目前世界上至少有七,八个研究小组在用脑成像方 法研究口吃问题,而各小组对于口吃问题的观点都不一致, 因此,下面我们将按照不同的理论流派来详细探讨口吃的脑 成像研究. 1.1脑功能侧化异常假说 长期以来,关于口吃者右半球(尤其是额叶[frontallobe] 脑区)过度活动的原因一直存在争论.Bogerg发现口吃者的 右半球a波活动异常,认为口吃者在言语过程中无法稳定, 有效地抑制右侧的同源皮层].Webster等也认为无论正常 人还是口吃者都依靠左半球进行语言和言语加工,但口吃者 右半球在不适合的时间,以不适合的方式参与了这一过程, 导致两半球的竞争,使语言的时间顺序在言语产出过程中受 到干扰,从而引发口吃症状J.但由于脑电空间精度低,研 究者们难以对这种异常侧化进行更精确的描述. 与早期脑电研究相反,脑成像研究发现,口吃者左侧语 言区激活不足J,提示左侧额叶激活不足可能是口吃产生 的原因;而右侧过度激活只是"同源区"的一种功能性代偿, 是为了控制由于口吃而引起的负性外部表现,它很可能只是 口吃的结果.同时,芬兰Helsinki科技大学的Salmelin等用 脑磁图,比较口吃者与正常人在单词朗读下的脑部活动,发 *基金项目:本研究得到北京市自然科学基金项目的资助(批准号:7062037). 通讯作者:彭聃龄,北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室.E-mail:pd13507@bnu.edu.ca l20 宁宁卢春明彭聃龄等:口吃的脑成像研究 现在看到单词400ms后(还未朗读),正常言语流利者首先激 活左侧额下回(inferiorfrontalgryms),然后再激活左侧运动前 区(premotorcortex);而口吃者的激活模式正好相反,即,先激 活左侧运动皮层,然后再激活左侧额下回船.也就是说,口 吃者在准备好发音计划之前可能已经激活了运动执行过程. 此外,口吃者的脑结构像研究提供了更为直接的证据.美国 新奥尔良Tulane大学的Foundas等对比了口吃者和正常组的 T1.MRI像(能够测量脑的灰质密度),发现口吃者双侧额叶 背盖区(frontaloperculum)结构异常";Sommer等用VBM方 法(voxebbasedmorphometry,一种比较两组人在脑结构像的每 个象素上脑组织差异的客观计算方法)分析了口吃者的DTI 图像(DiffusionTensorImaging,一种对水中氢质子弥散属性敏 感的MRI技术,能够推断脑白质[whitematter]密度),发现口 吃者左半球舌咽感觉运动表征皮层下部的Rolandic背盖区 白质体素(voxe1)数明显少于正常对照组,支持了左半球额叶 功能不足假设".此后,德国法兰克福大学的Preibiseh等为 了检验这一假设,用事件相关功能磁共振(Event-related 蹦m)对比了口吃者和正常对照组在发音和不发音的言语产 出任务中右半球的脑激活模式,发现口吃者右半球额叶背盖 区(rifrontalopercuhm,RFO,Broca区的同源脑区)的激活 程度与口吃严重性负相关,并不受任务类型(是否发音)的影 响,提示RFO可能是口吃者的非特异性代偿脑区J. 1.2听觉皮层异常的假设 在口吃研究中,有一个非常特别的现象就是流利诱导 —— 改变口吃者的听觉反馈模式(如延迟反馈时间,变化本 人声音频率,齐颂等)能够很快消除口吃现象.这使得很多 研究者将目光集中在口吃者的听觉加工能力上.Curry和 Gregory在一项双耳分听研究中发现,有75%的正常对照组 是右耳优势,而在口吃者中只有45%.也就是说口吃者至 少在听觉上的左侧化程度较低J.在此基础上,Slromsta等 提出了口吃者听觉加工和言语自我监控能力不足的假 设. Fox和Ingh~在一篇发表于Nature上的报告中也关注 了听觉加工能力与口吃的关系.他们指出,正常人在自主言 语过程中,次级听觉区(extraprimaryauditoryal'ea$,A2,BA21/ 22)是激活的,而口吃者却是去激活的[9].这一结果也得到 了其他研究者的支持.Braun等还发现口吃者右侧听 觉区激活与不流畅性有非常强的负相关J. 尽管这种去激活效应得到了大多数研究者的认可,但是 对于它的作用却存在不同的观点.Pool等用SPECT(sin出 photonemissioncomputerizetomography)分析静息状态下的脑血 流状态,发现口吃者在前扣带回(cingulategyms),颞上回 (superiortemporalgyrus),颞中回(medialtemporalgyrus)都表现 出异常的神经侧化(右>左).但这一结果没有得到其他 研究的验证.与此同时,矫正对比研究也发现,A2区激 活可以通过行为矫正和流利诱导正常化】.但是,In霉d1am 等对比了出声言语和想象言语,发现无论是否出声,口吃者 的A2区都会出现异常的去激活.Fox等通过相关分析也 发现无论是否出现口吃症状,口吃者颞上回区域都出现去激 活.因此,他们认为A2区的去激活可能是口吃者自身的特 质?. 最近的几项研究似乎更倾向于支持后一种观点. Foundas小组的结构像分析发现,口吃者双侧颞平面(phnum temporale,PT)大于正常人,非对称性较低";此外,除了已经 报告过的额叶白质异常外,研究者还发现口吃组右半球颞上 回(包括颞平面)的白质密度多于对照组,且听皮层白质更加 对称(正常言语流利者是左侧化的)J.Foundas等根据MRI 结构像中颞平面的不对称性,将口吃者分为PI'左侧化被试 和PT右侧化被试,发现后者的口吃严重性更高,且在延迟听 觉反馈条件下口吃症状更容易改善.所以,Foundas等认为 PT异常的右侧化倾向可能是口吃的预测因素,它改变了口 吃者的言语反馈.Corbera用ERP对比了口吃者在纯音和 语音条件下的失匹配负波(mismatchingnegativepotential, MMN),发现口吃者语音条件下的MMN明显异常,他认为可 能与口吃者听皮层异常有关". 1.3多巴胺与"两条言语环路"的假设 从20世纪50年代起,研究者们就开始尝试用多巴胺阻 抗剂(anti.dopamine)治疗口吃,并且得到了较好的效果(但副 作用较大).起初大家认为,多巴胺阻抗剂的镇定效果降低 了口吃者的焦虑水平,从而提高了言语流畅性.后来发 现,其它镇定药物并没有这么明显的效果,只有多巴胺D2受 体的选择性阻抗剂(如:haloperidol,Olanzapine和rlsperidone) 能够有效改善口吃症状L33].因此,又有研究者提出了"口吃 的多巴胺假设",认为口吃与突触前多巴胺系统的活动过高 有关]. 1980年,Wood在一项个案研究中发现,口吃者Broca区 右侧激活大于左侧;Wemicke区左侧激活大于右侧;当注射 Haloperidol(多巴胺抑制剂)后,口吃者的言语流畅性增加, Broca区激活模式翻转(左大于右),而Werinke区没有变化. 因此,他认为口吃者的言语感知是正常的,而言语运动有问 题.这种异常言语运动可以通过抑制多巴胺,从神经水平得 到改善J.15年后,加州大学的wu,Riley和Maguire也开始 关注这一问题.在一项F-FDG的PET实验中,Wu等发现口 吃组的言语相关皮层(Wemicke与Broca区)和基底核(basal a)的葡萄糖代谢水平显着低于对照组;并且在流利诱 导状态下,Wemicke和Broca区恢复正常,而纹状体(striatum) 的代谢水平依然很低[1.wu等认为纹状体功能异常可能 是口吃的根本原因.由于多巴胺能够调节纹状体的活动,他 们又进行了一项6.FD10PA(一种多巴胺拮抗剂)PET实验,以 考察口吃者突触前多巴胺能的活动性.结果显示,在腹侧扣 带回和皮层下脑区,口吃组的多巴胺活动水平比控制组高 50—200%[15】 . 纹状体(包括尾状核[caudatenucleus]和壳核[putamen]), 苍白球(globuspallidus)和黑质(substanfianigra)都属于基底核 (basalganglia).在基底核内,多巴胺D2受体是抑制性的,能 够降低辅助运动区(supplementalmotorarea,SMA)的兴奋性. 121 2007矩心理发展与教育第4期 因此,加州口吃小组的研究者们根据Nudelman的"两条言语 环路"假设提出,内部系统(inner/medialsystem)和外部系统 (1ateral/outersystem)共同控制言语产出活动,内部系统负责 言语发起.口吃者的外部系统完好,而内部言语系统(主要 为纹状体)受到损伤.所以,一旦言语被发起,口吃者就会一 口气说下去,以避免重新发起汹J.几年之后,Alm也提出了 类似的思路(即,口吃者的基底核受损),但他对口吃的解释 却正好相反.他认为"皮层一基底核一辅助运动区"负责内 源线索控制的言语运动;而"皮层一小脑一前运动区"负责外 源线索引发的言语运动.对于口吃现象,Alto解释说,由于 外源线索发起一个语音片断后,内源线索无法提供一个终止 言语运动的信号,因此口吃者就不断的重复某些音节片断. 此外,Alm还认为胆碱能和GABA能神经递质也可能是造成 I:l吃者基底核功能异常的重要因素. 1.4小脑功能异常 小脑(cerebellum)在言语过程中的作用已被广泛接受. 加拿大多伦多大学的DeNil等十分关注小脑与口吃的关系. 他们在一项追踪研究中,比较了口吃者在矫治前后的小脑活 动,发现不论在默读还是在出声朗读条件下,矫正前口吃组 小脑的活动都明显大于对照组,矫正刚结束,口吃组的小脑 活动增加,而在矫正1年后的跟踪测查中,口吃组的小脑活 动明显降低.DeNfi认为,小脑的活动体现了言语运动的自 动化程度].而Fox等通过相关分析,发现口吃者小脑的激 活量在流利言语时比在I:l吃言语时更多,认为小脑激活可能 是口吃者为了保持流利言语的一种代偿反应. 2不同研究差异的分析 至此,我们可以看出,各研究小组所得到的实验结果不 完全吻合.这种差异的原因是多方面的:(1)不同成像技术 所依据的原理不同,所考察的脑区侧重点也会不同(如:MEG 只能考察皮层表面12mm的活动】,而PET可以探测到更为 深入的大脑结构).(2)被试样本也是口吃研究中不可忽略 的问题.很多行为观察结果显示,口吃者可能不是一个同质 的群体,他们的发音习惯,口吃类型,严重程度,对于情绪的 依赖性,人格特质等都是不同的,而脑成像研究的样本量 一 般都是l5左右,很难保证被试的同质性.(3)不同研究对 被试的利手,性别等方面的控制不尽相同,这就间接导致了 研究结果间的不可对比性.(4)各研究的实验条件不同.例 如,同样是流利言语条件,有的实验是通过流利诱导技术诱 发的流利言语,而有的则是通过对被试长期矫正达到的流利 言语. 3一种整合的观点 尽管如此,各研究间仍有一些较为一致的发现.如 Brown等用激活可能性(ActivationLikelihoodMeta-analyses, ALE)元分析方法对比了8项脑成像研究中口吃者和流利言 语对照者的脑活动,发现口吃者和正常对照组之间的脑激活 差异,在三个方面存在共性:(1)在同样的任务中,口吃者的 】22 言语运动区(包括初级运动皮层,辅助运动区,扣带回运动区 和小脑蚓部)比正常言语者激活更强;(2)I:l吃者在额叶背盖 区,Rolandic背盖区,前脑岛表现出异常的右侧化倾向;(3)由 自我言语反馈所引发的听觉区激活,在I:l吃者脑中并没有检 测到,甚至还出现了去激活;此外,在言语产出任务中,正常 对照组基底核出现激活,而I:l吃组没有. 这是否说明各脑区的功能性异常并非独立的现象,它们 可能共同受到某种机制的调节呢?各个口吃理论是否能整 合成一个统一的理论呢?"传出一拷贝"(efferencecopy)理论 为我们提供了一个很好的整合途径.该理论认为,大脑言语 运动皮层在发出一个运动指令时,会同时给相应的感觉区传 出一道指令,以调整感觉区对于运动反馈的期待,这是一种 前馈过程;而运动发生时,躯体感觉系统又会随时将运动信 息反馈给小脑,这是一种反馈过程;而小脑则负责有意识地 比较言语计划与执行的结果,并反馈给运动皮层."传出 一 拷贝"理论在肌体感觉(如,自己挠痒痒)和视觉(如,无论 眼睛怎样运动,我们都感到物体时静止的)的研究中都得到 了证实.研究发现,说话前几百毫秒,部分听觉皮层神经 元是受到抑制的.因此,对于某段话语来说,如果I:l吃者 因为某些问题(如基底核受损)无法有效发起全部运动计划, 那么,运动皮层就会通过前馈系统不断地将第一个音节的运 动指令传给听觉皮层,从而抑制了听觉皮层,导致听觉皮层 出现了去激活;进而,小脑会监测到这种异常模式,表现为活 动增加. 4口吃脑成像研究的意义 如上所述,可以看出脑成像技术不仅能为很多重要的口 吃假说提供非常直观的证据,还能利用先进的数据分析技术 将口吃者的大脑活动放在一个广泛的神经网络中讨论.这 一 点非常重要,因为不论是侧化假说,听觉异常假设还是多 巴胺假设都已争论多年,各种观点互不相让;而脑成像技术 可以引导研究者们用神经网络的思维来理解口吃,不同的理 论正在开始融合.我们有理由期待像"传出一拷贝"这样的 统一理论能够让口吃原因的探索更加全面. 此外,脑成像技术还可以用来评价I:l吃矫正的效果.前 面谈到过几项口吃矫正的前后对比研究,很明显,脑成像能 够灵敏地探测到矫正带来的变化.尽管前期研究还不够充 分,不能确定哪些变化更重要,变化到何种程度算正常,并且 脑成像检测的费用也较高,但这种检测有时还是必要的.因 为很多口吃者并不总是表现为口吃,大多数口吃者在矫正刚 结束时都会表现得很好,行为观察很难真正断定某个人是否 I:l吃或某个I:l吃者是否康复.有了脑成像这样的检测手段, 就可以提供更为客观,有效的检查结果. 更为重要的是,PET技术能够很好的与神经药物学的研 究相结合,帮助我们找到效果更好,副作用更小的I:l吃药物 治疗方法. 参考文献: [1]WorldHealthOrganization.Manualoftheinternationalstatistical 宁宁卢春明彭聃龄等:口吃的脑成像研究 classificationofdisease,injuriesandcausesofdeath.Geneva:WHO,Vo1. 1.InternationalClassificationofDisease,1977:202. 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