3盐酸安非他酮生产工艺规程

3盐酸安非他酮生产工艺规程 文字编号:SDP-MF-301-00 XXX药业有限公司现行文 盐酸安非他酮生产工艺规程 起草人:技术员 起草时间: 年 月 日 审阅人:车间组任 审阅日期:年 月 日 审核人:纸包经理 审核日期:年 月 日 批准人:总经理 批准日期:年 月 日 执行时间: 分发部门:质量保证部2份 生产技术部2份 设备部1份 1 目录 1、 产品概述………………………………………………………..3 2、 原辅料、包装材料质量及规格(包括水质)……....4 3、 化学反应过程…………………………………………………..5 4、 生产图(工艺及设备流程图)…………………………..6 5、 工艺过程……………………………………………………......7 6、 中间体、半成品的质量标准和检验方法……………………..8 7、 技术安全与防火(包括劳动保护、环境卫生)…………….10 8、 综合利用与三废处理………………………………………….11 9、 操作工时与生产周期………………………………………….12 10、 劳动组织与岗位定员………………………………………..13 、 设备一览表及主要设备生产能力…………………………..14 11 12、 原材料、能源消耗定额和技术经济指标…………………..14 13、 物料平衡……………………………………………………..15 14、 附录…………………………………………………………..16 15、 附页…………………………………………………………..17 2 1、产品概述 1、1 产品名称: 中文名:盐酸安非他酮 英文名称:Bupropion hydrochloride 化学名称:(?)-l-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮?盐酸盐 1、2产品结构: 分子式:C13H18ClNO?HC1 分子量:276.2 化学结构式: 1、3理化性质:熔点233-234?C，本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色 或类白色。 1、4标准: USP30 1、5临床用途: 直接作用于中枢成瘾通路，强效消除烟瘾， 缓解戒断症状吸烟者对烟草的依赖实质上是大脑中 枢对烟草中尼古丁的依赖。盐酸安非他酮片是一种安 全有效的抗抑郁药。 1、6包装规格要求及储藏:0.1kg/片，贮藏:遮 光，密封保存。 1、7药理作用:安非他酮对去甲肾上腺素、5-HT、多巴胺 再摄取有较弱的抑制作用，对单胺氧化酶无此作用。 本品的抗抑郁作用机制尚不明确，可能与去甲肾上腺 素和/或多巴胺能作用有关。 1、8禁忌症 1、8、1有癫痫病史者禁用本品。 1、8、2正在使用其他含有安非他酮成分药物的患者禁用本品。 1、8、3贪食症或厌食症的患者禁用本品。 1、8、4对安非他酮或本品所含任一成份过敏者禁用本品。 1、8、5突然戒酒或者停用镇静剂的患者禁用本品。 1、8、6不能与单胺氧化酶(MAO)抑制剂合并应用。单胺氧化酶抑 制剂与本品的服用间隔至少应该为14天。 1、8、7产品有效期:有效期暂定两年 3 2、原辅料、包装材料质量标准及规格(包括水质): 物料名称 编号 标准指标 包装 编号 性质 含量 规格 材料 200kg/桶 间氯苯丙酮 1 B-01 白色粉末 99% 塑料桶 用高压钢液氯 2 B-02 黄绿色的? 99.8% 500kg~1000kg/ 桶 瓶包装，油状液体， 净重; 有毒，在 15?时比 重为 1.4256，在 标准状况 下，沸点为 -34.6?，凝 固点为 -101.5?。 乙醚 3 B-03 比较稳定， 塑料桶 很少与除 酸之外的 试机反应 在空气中 会慢慢氧 化成过氧 化物，过氧 化物不稳 定，加热易 爆炸，应避 光保存。 180kg/桶 丙酮 4 B-04 无色透明易99.5% 塑料桶 流动液体， 有有芳香气 味，极易挥 发。 无色液体，99.9% 135kg/桶 叔丁胺 5 B-05 塑料桶 有氨味。 钢质气瓶 氯化氢气体 6 B-06 一种无色、 辛辣的腐蚀 性气体，具 有令人窒息 的臭味。 4 3、化学反应过程 ?α-溴代间氯苯丙酮的合成 ?盐酸安非他酮的合成 主反应 4、生产流程图(工艺及设备流程图) 物料 过程 流向 5 间氯苯丙酮 乙醚 催化剂 搅拌溶解，冷却 产品 液溴 溴化反应 洗涤滤饼至白色， 干燥 乙醚，丙酮 蒸馏，水洗涤， 分液 过滤 取有几层 调节PH 值5~6 无水硫酸镁 干燥的HCL 合并 搅拌，干燥，过 滤 催化剂，乙 提取 晴 乙醚 搅拌溶解 洗涤 叔丁胺 水 反应 搅拌，分液 提取 水，乙醚 乙醚 6 5、工艺过程 5、1 原料配比 间氯苯丙酮与液溴的投料摩尔比1:1 间氯苯丙酮与液溴的投料质量比1:1.1 α-溴代间氯苯丙酮与叔丁胺的投料摩尔比1:4 α-溴代间氯苯丙酮与叔丁胺的投料质量比1:3.4 5、2工艺操作过程 ?α-溴代间氯苯丙酮的合成 将34.0g(0.2mol)间氯苯丙酮，100ml乙醚，1%的催化剂投入250ml四口 烧瓶中，搅拌溶解，冷却。缓慢滴加液溴32.0(0.2mol)，机械搅拌至溶液 褪色完全时停止反应。蒸馏，分液，取得机层加入适量无水硫酸镁，充分 搅拌，干燥，过滤得α-溴代间氯苯丙酮。 ?盐酸安非他酮的合成 将20.0g(0.08mol) α-溴代间氯苯丙酮，30ml乙晴，0.8g催化剂依次投入 250ml四口烧瓶中搅拌溶解均匀。于0-5?滴加29.5g(0.4mol) 叔丁胺，保 温反应24小时，加入水70ml，乙醚40ml，搅拌15分钟，分液，水层用乙 醚3x20ml提取后于有机层合并，洗液用乙醚2x15ml提取，合并所有机层 ，通入HCL气体至PH为5-6，过滤，用乙醚、丙酮洗涤滤饼至白色，干 燥，得盐酸安非他酮。 5、3重点工艺控制点: 岗位 控制点 控制项目 频数 标准 α-溴温度 投料温度0-5? 1次/批 SOP 代间氯 反应温度1次/批 SOP 苯丙酮 的合成 10~20? 催化剂 1% 1次/批 SOP 加料速度 缓慢滴加液溴 1次/批 SOP 7 岗位 控制点 控制项目 频数 标准 盐酸安非他温度 投料温度1次/批 SOP 酮的合成 0-5? 反应温度1次/批 SOP 30~35? 催化剂 0.8g 1次/批 SOP 加料速度 滴加叔丁胺 1次/批 SOP 后期处理 PH PH=5-6 1次/批 SOP 5、4注意事项: 工艺 ? 温度过高连串副反应增加 ? PH过高收率降低 安全 ? 液溴的吸收，皮肤接触(高毒) ? HCL气体有强烈的刺激性，并能腐蚀眼睛、皮肤和粘膜。 ? 乙醚的吸收，皮肤接触(全身麻醉) ? 丙酮其蒸气与空气形成爆炸性混合物，遇明火、高热极易燃 烧爆炸。 ? 防止跑料，冒料，漏料，滴料。 意外 停电，停水要停止操作 5、5反应终止的控制: 溶液颜色褪色，QP5000型气相色谱，UNITYINOUA---300超导高分辨核共振波谱仪 6、中间体、半成品的质量标准和检验方法: 中间产品名称 质量标准 检验方法 α-溴代间氯苯丙酮 SOP-QA-301-00 色-质联用仪定性、定量 分析 盐酸安非他酮粗品 SOP-QA-302-00 元素分析 8 7、技术安全与防火(包括劳动保护、环境卫生) 7、1 安全防护 在事故预防中，必须认识到安全管理和教育工作的重要性。必须做到防火、防爆、防雷、防漏措施;用电设备有保护接地接零及漏电保护器，有防雨、放积水措施;脚手架工作平台有防护栏杆、斜道，扶梯有防化措施;保护场地整洁，道路通畅;各种机械、材料、物件堆放合理。同时，措施的制定，关键在于如何去落实的问题。对此，有现场安检员，指挥人员，领导，班组长随时进行检查，发现违章作业、事故隐患，及时指出，责令其整改修正，从而促进现场的安全生产。 7、2劳动保护与卫生安全 改善劳动条件，预防工伤事故和职业病的发生;为劳动者创造安全、卫生、舒适的劳动条件;合理组织劳动和休息;实现女职员和未成年工的特殊保护。要预防事故发生，着眼点在消除生产过程中的危险性，防止人的不安全行为、设备、工作环境的不安全应素。这是搞好职业安全卫生管理的重要原则。 7、3危险化学品防护救治 名称 理化性质 危害性 防护措施 急救与治疗方法 乙醚 液体密度(20): 储存于阴凉、皮肤接触:脱去污染该品的主要作用 713.5kg/m，蒸气通风的库房。的衣着，用大量流动为全身麻醉。急 度:2.56kg/m3， 远离火种、热清水冲洗。 性接触后的暂时 相对密度源。库温不宜眼睛接触:提起眼后作用有头痛、 (45?): 2.6，超过26?。包睑，用流动清水或生易激动或抑郁、 比较稳定，很少装要求密封，理盐水冲洗。就医。流涎、呕吐、食与除酸之外的不可与空气吸入:迅速脱离现场欲下降和多汗试机反应在空应与氧化剂至空气新鲜处。食等。液体或高浓气中会慢慢氧等分开存放，入:饮足量温水，催度蒸气对眼有刺化成过氧化物，切忌混储。采吐。就医。灭火方法:激性。 过氧化物不稳用防爆型照尽喷水保持火场容 定，加热易爆明、通风设器冷却，直至灭火结 炸，应避光保施。 束。大量泄漏:构筑 存。 围堤或挖坑收容。用 泡沫覆盖，降低蒸气 灾害。 9 无色透明易流动密闭操作，注[皮肤接触]:脱去污染其蒸气与空气形 丙酮 液体，有有芳香意通风。一般的衣着，立即用流动成爆炸性混合物， 气味，极易挥发。不需特殊防清水彻底冲洗。[眼睛遇明火、高热极易 不溶于水，可混护，高浓度接接触]:立即提起眼燃烧爆炸。遇氧化 溶于乙醇、乙醚、触时可戴化学睑，用大量流动清水剂能发生强烈反 氯仿、油类、烃安全防护眼彻底冲洗。[吸入]:迅应。其蒸气比空气类等多种有机溶镜。高浓度接速脱离现场至空气新重，能在较低处扩剂。临界温度触时，戴防护鲜处。就医。 [泄露]:散到相当远的地(?):235.5，手套。 疏散泄露污染区人员方，遇火源引着回饱和蒸气压工作现场禁止至安全区，禁止无关燃。若遇高热，容(kPa):吸烟。注意个人员进入污染区，切 器内压增大，有开53.32/39.5? 人清洁卫生。断火源。[灭火]:用沙 裂和爆炸的危 避免长期反复土或其它不燃性吸附 险。。 接触。 剂混合吸收，然后收 集运至废物处理场所 处置。也可以用大量 水冲洗，经稀释的洗 水放入废水系统。 液氯 黄绿色的油状属高毒类，助燃用高压钢瓶[皮肤接触]: 脱去污液体，有毒，在一般易燃气体或包装，应储存染的衣着，立即用水15?时比重为蒸汽也都能与氯在阴凉、通风冲洗至少15分钟。1.4256，在标准气形成爆炸性混的库房中，专[眼睛接触]: 立即提状况下，沸点为合物，它几乎对库专储。 起眼睑，用流动清水-34.6?，凝固点金属和非金属都或生理盐水冲洗至为-101.5?。 有腐蚀作用。 少15分钟。 [吸入]: 迅速脱离现 场至空气新鲜处。 [泄漏] 迅速撤离泄 漏污染区人员至上 风处，并隔离直至气 体散尽，建议应急处 理人员戴正压自给 式呼吸器，穿厂商特 别推荐的化学防护 服。 氯化氢气体 空气中浓度超[皮肤接触]:立即脱去一种无色、辛辣氯化氢对于上呼 标时，佩戴过被污染的衣着，用大的腐蚀性气体，道具有强烈的刺 滤式防毒面量流动清水冲洗，至具有令人窒息的激性，并能腐蚀眼 具。紧急事态少15分钟，就医。[眼臭味。氯化氢比睛、皮肤和粘膜。 抢救或撤离睛接触]:立即提起眼空气重，并在潮它所形成的酸能 时，建议佩戴睑，用大量流动清水湿空气中可以产中和组织中的碱，空气呼吸器。或生理盐水冲洗至少生浓烟。它具有并由于咽喉水肿必要时，戴化15分钟，就医。[吸入]:很强的水溶性。 或痉挛以及上呼学安全防护眼迅速退离现场至空气 吸道发炎而造成 10 镜。穿化学防新鲜处。[灭火方法]:严重伤害。 护衣，戴橡胶关闭火场中钢瓶的阀 手套。工作毕，门，减少火势，并用 沐浴更衣。 水喷淋保护去关闭阀 门的人员。喷水冷却 容器，可能的话将容 器移至空旷处。 8、综合利用与三废处理 名称 岗位 排放量主要成分 有害物含量 处理方法 间氯苯丙酮 投入 间氯苯丙酮 间氯苯丙酮 含苯废液可回收利用，也可采 用焚烧法处理。 α-二溴代间氯合成 α-二溴代间氯苯α-二溴代可采用焚烧法处理。 苯丙酮 丙酮 间氯苯丙酮 乙晴 合成 乙晴 乙晴 水洗，循环生产利用。 叔丁胺 合成 叔丁胺 叔丁胺 含叔丁胺废液可回收利用，也 可采用焚烧法处理。 乙醚 后处理 乙醚 乙醚 蒸馏，循环生产利用。 丙酮 后处理 丙酮 丙酮 水洗，循环生产利用。 HCI 后处理 HCI HCI 水洗，回收。 9、操作工时与生产周期 工序 工段 操作工时(h) 生产周期(h) 配料 准备 0.5 11 加料 1 3 搅拌 0.5 冷却 1 滴加溴 1 溴化 0.5 蒸馏 1 操作 分液 0.5 干燥 2.5 35.75 过滤 1 43.25 加料 1 搅拌 0.5 冷却 1 保温反应 24 搅拌 0.25 分液 0.5 与有机层合并 1 洗涤 1 提取 成品 1.5 4.5 调节pH值 1 减压干燥 2 12 10、劳动组织与岗位定员 岗位 人员数量 工作制度 车间组任 1 白班 技术员 1 白班 统计员 1 白班 班长 3 三班倒 操作人员 6 三班倒 领料 1 白班 11、设备一览表及主要设备生产能力 11、1设备一览表 序号 设备名设备编材质 规格 型号 台备注 称 号 数 -1 红外光CM1017 复合4.000cmALPHA 傅里叶变换1 无 1谱仪 材料 ,红外光谱仪 -1650cm 2 元素分UNITYI复合 UNITYINOUA---301 无 析仪 NOUA--材料 0超导高分辨核共 -300 振波谱仪 3 质谱联QP5000 复合 QP5000型气相色谱 1 无 用仪 材料 4 石英毛OV-1 复合30m*0.3OV-1型石英毛细管1 无 细管住 材料 2mm 住 5 减压蒸DEVIC不锈250ml DVS—JYZL减压蒸 无 馏装置 E 钢 馏装置 6 核共振PE2400 复合 PE2400元素分析仪 1 无 波谱仪 材料 13 11、2主要设备生产能力 岗位 设备名称 容量 装料系数 单批作业时批产量中间年产量 间 体 溴化 电动搅拌器 0.5h 溴化 恒压滴液漏 0.5 1h 斗 干燥 减压蒸馏装 0.6 2h 安非他酮 置 分液 分液漏斗 0.5 1h 12、原材料、能源消耗定额和技术经济指标 原料 理论定额 稳定定额 液溴 32.0g 29.85g 间氯苯丙酮 34.0g 31.72g 乙醚 250ml 250ml 乙晴 30ml 30ml 叔丁胺 29.5g 29g 丙酮 50ml 50ml 氯化氢气体 适量 适量 14 13、物料平衡 日生产能力=(投料量×收率×每批操作时间)/24 年生产能力=(投料量×收率×每批操作时间)/250 根据年产10吨盐酸安非他酮工艺设计要求，按一年250个工作日计算(扣除节假日和检修时间)，其生产方式为间歇生产，生产周期43.25h,两天一批。收率为94.1% 盐酸安非他酮日产量=10000/125=80kg/ 已知全过程总收率为94.1%已知生产能力，计算投料量:盐酸安非他酮日产量=80/(0.941*2)=42.5kg/日， 以间氯苯丙酮为基准物，则原料间氯苯丙酮每日消耗28.7kg/日 盐酸安非他酮年生产能力=日生产能力×年生产天数=80x125=10000kg/年 投入物料数量 产出物料实际得理论的量 计算公式 平衡限度 名称 名称 量 间氯苯丙34.0g α-溴代48.5g 49.9g 酮 间氯苯丙 酮 液溴 32.0g 盐酸安非20.9g 22.2g 他酮 乙醚 250ml 催化剂 1% 无水硫酸适量 镁 α-溴代20.0g 间氯苯丙 酮 乙晴 30ml 叔丁胺 29.5g 催化剂 8g 丙酮 适量 HCL气体 适量 15 计算公式: α-溴代间氯苯丙酮理论产量= 间氯苯丙酮实际投料量x Mα-溴代间氯苯丙酮 M间氯苯丙酮 盐酸安非他酮理论产量 = α-溴代间氯苯丙酮实际投料量 x M盐酸安非他酮 Mα-溴代间氯苯丙酮 14、附录 16 16、 附页 修改日期: 年 月 日 修改文号: 修改内容: 17