盐酸林可霉素

盐酸林可霉素 产品名称及概述 一、名称: 盐酸林可霉素 英文名:LINCOMYCIN HYDROCHLORID 异名:盐酸洁霉素 产品编号:普通规格为08-A1-4，低林可B规格为08-A1-4-1。 二、化学结构: 1、结构式: ?HO 2 2、化学名:6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-6，8-二脱氧-D-赤式-α-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐一水合物 3、分子式及分子量:CHNOS?HCL?HO 461.02 1834262 三、产品概述: 用途:抗生素类药。 口服适用于:葡萄球菌属，化脓性链球菌，肺炎链球菌及厌氧菌所致的呼吸道感染，皮肤软组织感染，女性生殖道及盆腔感染和腹腔感染等。 注射液除上述指征外，尚可用于链球菌和葡萄球菌所致的败血症、骨和关节感染，慢性骨和关节感染的外科辅助治疗，葡萄球菌所致的急性骨髓炎等。 贮藏:密封保存。 有效期:三年。 化学反应过程及生产流程图 一、工艺流程: 发酵液 草酸调pH 至 过滤 2.5-3.5 滤 液 NaOH 调pH 至 10.5 – 11.5 丁醇萃取 丁醇提取液 o 65 – 75 C 浓缩 ?-0.08 MPa 丁醇提取 浓缩液 4 次 碱水洗涤 碱洗丁提 浓缩液 oo 65 – 75 C ?-0.08 MPa 浓缩 碱洗二次丁提 浓缩液 盐酸调pH 至 2.0 - 3.0，甩滤 一次结晶 盐酸林可霉素粗 品 溶解 盐酸林可霉素粗 品溶解液 活性碳脱色 脱色液 低B产品 普通规格产品 NaOH 调料液pH 树脂吸附 至10.5 – 11.5 树脂吸附 树脂解析 用新丁醇解析 解析液 o6 – 8 C 二次结晶 盐酸林可霉素 晶体 过滤 丙酮挖洗 盐酸林可霉素 湿粉 干燥 ,60:C，真空 盐酸林可霉素 干粉 取样、送检 盐酸林可霉素合 格品(生产批号) 称重 混 合 取样、检验 粉 碎 盐酸林可霉素合取样、检验 格品(出厂批号) 包装 盐酸林可霉素 成品 为100000级洁净区 盐酸林可霉素 成品 自用产品 销售 低B 销售 Product 符合USP、 BP 、符合USP、BP 、符合CP CP 标准 CP 标准 7 三、化学反应结构式: + HCl 四、工艺操作所需净化级别: 丙酮结晶岗位、干燥)混合)粉碎、包装岗位空气净化级别应达到十万级。 五、工艺操作所需水质: 酸化过滤、碱化丁提、丁浓、丁醇回收、丙酮回收岗位生产和设备洗涤用水为饮用水;碱洗浓缩、盐酸结晶及脱色、萃取反萃取岗位设备初洗用水为饮用水;碱洗浓缩、盐酸结晶及脱色、萃取反萃取岗位生产和设备末次洗涤用水为纯化水;丙酮结晶、干燥、混合岗位设备洗涤用水为纯化水。 工艺过程 一、发酵液纯化和过滤: 发酵液用草酸调PH至2.5-3.5，草酸用量以2.5?0.5kg/十亿发酵液的比例加入，然后用蒸汽直接加热至60-70?，凝固蛋白质。经纯化后的发酵液用板框压滤机进行固液分离，再用自来水将滤饼中的林可霉素顶洗出来，顶水结束后用空气吹干板框，顶洗液与滤液合并。滤液应澄清，不得带絮状物和固体杂质。 酸化滤液在酸化桶内常温、常压下存放时间不超过48小时。 二、丁醇萃取: 开启罐底空气阀进行空气搅拌，随后滤液缓缓加入浓度为30%以上的NaOH，调节PH至10.5-11.5，并继续搅拌5分钟，保持PH值不下降，即成碱化液。丁醇和碱化液按1:4(V/V)混合后，泵入碟片式分离机进行四级逆流萃取。 三、丁提液浓缩: 打开接收罐上真空阀门和冷却系统阀门，待真空度达到要求时，开启蒸汽阀，缓缓往蒸发器中进料，待有丁醇蒸出时，控制丁提液进料流量，蒸发温度，进行薄膜浓缩。在丁浓液体积接近预计浓缩体积时，取样测单位。 四、碱洗纯化: 将丁浓液抽入已清洁的碱洗罐，第一次碱洗，吸取丁浓液体积0.5倍量的纯化水至丁浓液中，用碱性纯化水调PH至10.5-11.5，搅拌5分钟，静置30分钟后，分去废碱水。第二、三、四次碱洗，每次用纯化水为丁浓液体积的1/3、1/3、1/4，操作同第一次，静置时间为20分钟。 末次废碱水透光度应?25%，PH:10.5~11.5。合格的碱洗丁浓液透光度应?50%，单位8-10万u/ml。 碱性纯化水用NaOH溶于纯化水中配制，NaOH按0.02?0.005kg/十亿丁浓液加入。 浓缩液在密闭碱洗罐内常温、常压下存放时间不超过48小时。 五、丁提液二次浓缩: 根据碱洗丁浓液体积和单位，计算出碱洗丁浓液总亿，浓缩后体积以浓缩液单位30万u/ml估算。估算为: 预计体积=碱洗丁浓液体积(L)?碱洗丁浓液单位(u/ml)/300000(u/ml) 打开蒸出丁醇接收罐真空阀门，蒸发塔阀门，冷却系统阀门，检查罐底阀是否关闭，真空度达标，开启蒸汽阀门，控制蒸汽压力，蒸发温度，用9?水 水对蒸出丁醇进行冷却。在浓缩液接近预计体积时，取样测单位，以控制浓或冰盐 缩液单位在28~35万u/ml之间。每小时记录一次浓缩温度和真空度。 碱洗丁浓液在密闭浓缩罐内存放时间不超过48小时。 六、一次结晶: 将碱洗浓缩液压入已清洁的结晶罐，将碱洗浓缩液温度调至25-35?，按工艺要求加盐酸(浓度为36-38%)和丁醇，搅拌下先后将计算量的盐酸和丁醇放入二次浓缩液内，并用cp盐酸调PH至2.0-3.0进行结晶。开启夹层冰盐水冷却，静置六小时，采样测母液单位?2.5万u/ml时，放料至离心机中甩滤。每次离 心机甩干后用2-3L新丁醇淋洗粗粉并甩干母液。 盐酸林可霉素粗粉在中转桶内存放时间不超过48小时。 七、溶解脱色: 粗粉称重后，用纯化水溶解成30-40万u/ml的溶液，取样测溶解液单位，并计量体积。按溶解液总亿加入大于针用粉末活性炭，开启搅拌脱色过滤至脱色液储罐内。脱色液PH控制在3.5-5.0。 脱色液在密闭脱色液贮罐常温、常压下存放时间不超过48小时。 八、丙酮结晶: 脱色液或反萃取液先经过毛点过滤后，再用钛棒过滤。滤液压入结晶罐中，加入经毛点过滤和钛棒过滤的丙酮至结晶罐中，当丙酮加量接近脱色液或反萃取液体积三倍时，仔细观察罐内料液，当发现略有混浊晶核析出时，停加丙酮，然后加入晶种，静置30分钟之后，再补加丙酮。整个结晶过程丙酮加量约为脱色液或反萃取液体积的8-10倍，加完丙酮后开启夹层冰盐水冷却，静置结晶4-6小时后，结晶温度6-8?，使母液单位,3000u/ml，结晶体用真空抽滤去除母液，加丙酮挖洗3次，抽干母液。 湿粉在10万级洁净区内存放时间不得超过24小时。 九、干燥: 湿晶体装入不锈钢旋转双锥干燥器内，装量体积在双锥干燥器容积50%以下，真空干燥。控制干燥温度及真空度。干燥后，晶体过40目筛后，装入聚乙烯袋中，称重，标上生产批号，存放在待检区。填好请检单交质检处，请求抽样检查。 十、混合: 根据客户要求，本公司盐酸林可霉素出厂批号分为不同规格。如一个生产批号不足时，则再称取另一批或几批生产批号的已检验合格的粉子用真空吸入V型混合器内混合。混合器装量不能超过混合器容积的60%。混合后的原粉必须重新取样检验，检验合格后才能进行包装。 十一、 粉碎: 有的客户要求盐酸林可霉素成品粉碎成100目左右的细粉，工艺上用粉碎机进行粉碎。粉碎结束后，填好请检单，质检处取样检测。 十二、 包装: 接到检验合格单后，必须核对产品批号、含量和数量。 1、批收率计算: 批收率(%)=成品总亿?放罐总亿?100% 十三、 返工程序: 凡发现成品不合格，检验人员必须进行复检，复检仍不合格，排除了检查差错才能发出不合格报告单，不合格成品不能进仓。 成品不合格报告单须抄报总工程师和质量管理处。 车间接到不合格报告单后应立即将不合格品隔离在规定的储存区内。 车间主任应召集有关人员召开质量分析会，查明原因，提出防范措施，质量和生产管理处派人参加。 车间技术主任须制定返工工艺，报生产管理处审查，经主管副总经理批准后进行返工处理。 凡是返工的成品，必须按正常生产批号请检、取样、检验、发报告单，并做好记录。 凡在生产过程中发现不合格产品，经质管处鉴定后必须销毁的，应由车间提出报告，经生产管理处核实，报主管副总经理批准，按规定销毁。 根据检验报告单，质管处及各级质量员有权制止不合格原料投产、不合格的中间体或半成品流入下一工序，确保不合格产品不出厂。 所有的不合格半成品或中间体返工，均应查明原因，并将处理情况作出记录，报质管处存档。 退货药品、不合格品，含不合格中间体或半成品应储存在指定地区，并明显标记，隔离封存(红色标志)，注明品名、批号、数量，做好详细记录。 不合格中间体的返工工艺(略): 十四、 十五、 不合格成品返工工艺(略): 十六、 生产过程所使用的有机溶媒一览表: 1、丁醇 2、混合醇(B?1.5%产品) 3、丙酮 十七、 中间体取样过程(略): 十八、 成品取样规程(略): 工艺控制指标 反应步骤 关键参数 标准 酸化PH ----- ----- 加热温度 酸化过滤工序 ----- 滤液外观 ----- 碱化丁提工序 碱化液PH ----- 浓缩温度 丁浓工序 ----- 浓缩真空度 ----- 末次废碱水透光度 ----- 碱洗丁浓液透光度 碱洗浓缩工序 ----- 浓缩温度 ----- 浓缩真空度 ----- 结晶温度 盐酸结晶及脱色工序 ----- 母液单位 ----- 结晶温度 丙酮结晶工序 ----- 母液单位 温度 ----- 干燥工序 真空度 ----- 干燥时间 ----- 混合 时间 ----- 溶媒回收 1、丁醇回收工艺: 1) 打开回收丁醇冷却系统的9?水和循环水阀门，将蒸汽通入泡罩( 塔底，将计量好的重液经换热器预热后用泵输入塔内，控制流量，塔底温度 -104?，塔顶温度控制在93-97?，进行回收。 控制在103 (2) 排出废液用于预热后，放至废水处理站处理，排出废液应无刺激味。 (3) 蒸出丁醇分层后，水相重新回收丁醇，每批不含水层的无色透明回收丁醇，经中测检测合格后交丁提岗位使用。 2、丙酮回收工艺: (1) 将待回收母液泵入丙酮回收塔内，进料量为蒸发釜体积的70%，打开回收丙酮冰盐水和循环水冷却系统阀门，往蒸发釜夹层通入蒸汽进行加热回收，进罐蒸汽压力?0.3MPa，回收塔顶温度维持在50?1?，塔内温度 ?。 56-60 (2) 按回流与回收流量为1:0.4左右的比例进行回收。 (3) 对回收丙酮水分进行取样监测，如水分质量未达工艺要求要加大回流比。 (4) 当塔顶温度下降至48?以下，蒸发釜内温度上升至60?以上时，应停止回收。 (5) 工作结束后，回收丙酮经中测检测质量合格后交丙酮结晶岗位使用。釜内废液放入废水处理站处理。 3、回收溶媒质量标准: (1) 回收丁醇质量标准: 性状:无色透明液体，不含有水层。 馏程80-115?时，馏出量?90%。 (2) 回收丙酮质量标准: 性状:无色透明液体 水份:?2.0% 馏程56-60?时，馏出量?90% 盐酸林可霉素质量标准 项目 CP2000版 USP版 BP /EP版 备注 性状 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 1、 红外光吸收图谱与对照图谱一致 红外光吸收图谱与对照图谱1、 红外光吸收图谱与对照图谱鉴别 2、 供试品主峰保留时间与对照品一致 一致 一致 3、 显氯化物鉴别反应 2、 显氯化物鉴别反应 结晶性 符合规定 符合规定 ---- PH 3.0-5.5 3.0-5.5 3.5-5.5 溶液澄清度与颜色 ?1号 ---- ?Y6 水分 ?6% 3.0-6.0% 3.1-4.6% 灼烧残渣 ?0.5% ---- ---- 异常毒性 符合规定 ---- ---- 仅用于注射成品 降压物质 符合规定 ---- ---- 仅用于注射成品 林可霉素B(普通规格) ?5.0% ?5.0% ?5.0% 林可霉素B(低B规格) ----- ?1.5% ----- 含量(无水物计) 82.5~93%(HPLC) ?790μg/mg(HPLC) ?82.5-93.0%(GC) 比旋度 ---- +135?, +150? +135?, +150? 硫酸灰分 ---- ---- ?0.5% 重金属 ---- ---- ?5PPM 细菌内毒素 ?0.5EU/mg ?0.5EU/mg ---- 仅用于注射成品 残留丁醇, ?100PPM ?100PPM ?100PPM 残留丙酮, ?1000PPM ?100PPM ?100PPM 残留辛醇, ---- ?125PPM ?125PPM 低B产品检测项目 残留癸醇, ---- ?125PPM ?125PPM ,代表公司内控质量标准。 技术安全与防火(略) 综合利用与“三废”治理 一、综合利用: 盐酸林可霉素提取中丁醇和丙酮用量比较大，为了节约成本，降低消耗， 同时减少环境污染，对生产使用后的丁醇和丙酮进行回收。 三废治理: 二、 1、三废来源:酸化过滤和丁醇、丙酮回收岗位。 2、三废性质:废水中含低单位林可霉素，发酵液的各种中间代谢产物，菌 丝体和微量丙酮、丁醇等等。 3、排放标准: PH 6~9 丁醇 1mg/L COD 100 mg/L BOD 60 mg/L 、处理:板框冲洗废水、丁醇回收排出的废液经公司废水处理站处理达标4 后排入下水道。提炼板框过滤后的菌丝体由协作单位收集，给农村作饲料或肥料。 设备一览表及主要设备生产能力(略) 主要设备生产能力: 31、板框压滤机:进料量 5-7 M/台 32、碟片分离机:进料量 10 M/小时/台 3、丁浓蒸发器:进料量 2500L/小时 4、盐酸结晶罐:2000L罐 250L碱洗浓缩液/9小时/罐 5、丙酮结晶罐:3000L罐 62.3-90.0十亿脱色液/5小时/罐 6、双锥干燥器:300L 90kg/2小时/台 7、颗粒机: 150kg/0.5小时/台 8、V型混合器:2000L 600kg/0.5小时/台 9、粉碎机 : 120kg/1小时/10、纯化水系统: 2T/小时 原、动力消耗和技术经济指标(略) 物料平衡(略) 附: 考核指标及计算: 一、抗生素产量(kg/十亿) 1、磅秤产量=实际磅秤公斤数(kg) 2、十亿产量=实际磅秤公斤数?原成品效价 二、提炼收率(%) 1、总收率=成品总亿(产量?原效价)?放罐总亿(放罐单位?体积)?100% 2、月平均总收率=每月所得各批成品总亿之和?每月所得各批放罐总 亿之和?100% 3、放罐总亿=放罐单位?放罐体积 三、质量 一次合格率(%)=第一次送检合格总亿?第一次送检总亿?100% 优级品率(%)=交库优级品总亿?报告期产品交库总亿?100% 四、物料消耗 1、提炼全部原材料总单耗=提炼全部原材料总耗用量?成品总亿(十亿) =kg/十亿 2、提炼主要原材料总单耗=提炼主要原材料总耗用量?成品总亿(十亿) =kg/十亿 、单耗: 3 单耗=某一种原料消耗总量?成品总量(总亿)=kg/十亿 五、工人的实物劳动生产率 抗生素产量(kg/十亿)?实际参加生产工人数=kg/人 六、原材料成本 所用原材料总金额(重量?单价)?成品总量(十亿)=元/十亿 七、车间成本 (原材料总金额+车间费用+动力消耗+工资)?成品总亿(十亿)=元/十亿 注明:以上数据为10T/月产量时规程，且不包括树脂工艺的介绍。