正常妊娠不同孕期血清hCG及IL-1β、IL-6和TNF-α水平的变化趋势

正常妊娠不同孕期血清hCG及IL-1β、IL-6和TNF-α水平的变化趋势 正常妊娠不同孕期血清hCG及IL-1β、IL-6 和TNF-α水平的变化趋势 ? 864? 武警医学院学报 ActaAeademiaeMedicinaeCPAF 第17卷第10期2008年10月 Vo1.17No.100et.2008 0i_澎蓦? 正常妊娠不同孕期血清hCG及lrl,.1l~,11,-6和TNF-o~水平 的变化趋势 张立’,白虹,王增田.(1.天津中医药大学第一附属医院检验科,天津300193;2.天津医科大学, 天津300070;3.武警医学院,天津300162) 摘要:【目的】探讨正常妊娠妇女在妊娠过程中血清IL1口,IL-6和TNF.a水平随人绒毛膜促性腺激素hCG水 平的变化规律.【方法】采用放射免疫测定法检测正常妊娠妇女在妊娠早,中,晚期血清hCG,TNF.a,IL取IL-6 水平,并与未孕妇女(对照组)进行对照研究.【结果】1.妊娠早期血清hCG浓度迅速升高,妊娠中晚期明显降 低,但与正常对照组比较仍有显着性差异(P<0.O1)2.IL1血清水平在妊娠早期达到较高水平,中期有所下 降,晚期又有所升高.3.与对照组比较,正常妊娠TNF-c~血清水平在妊娠早,中,晚期均有所下降,但差异无显 着性(P>0.05).4.正常妊娠早期血清IL-6水平随血清hCG浓度增高而增加,至妊娠中期血清IL-6水平持续增 高,妊娠晚期达高峰.5.妊娠早期血清IL-113/IL-6浓度的比值与对照组比较无显着性差异(P>0.05),而妊娠中 期和晚期差异有显着性(P<0.O1).血清TNF-o/IL-6的浓度比值在妊娠早期,中期与对照组相比无显着差异(P >0.05),晚期与对照组相比差异有显着性(P<0.O1).【结论】妊娠期间细胞因子IL广1口和IL-6血清水平增高; 妊娠期间正常分泌的hCG可能在细胞因子的产生中发挥作用;妊娠期间宿主的免疫反应可能发生了Thl向Th2型 的转变. 关键词:人绒毛膜促性腺激素;白细胞介素.1口;白细胞介素.6;肿瘤坏死因子叫妊娠 【文章编号】1008.5041(2008)10-0864-05【中图分类号】11714.14【文献标识码】 A 0laIofhOGandIL-]I~,I【,6,仅舢levelindifferentphaseoflaI】呵 ZttANGIA,BAII-Iong,WANGZmg-tian(Depln’lmmt0fclinicalhrat0ry,FirstItospital0fmj.mtJni~t-sity 0f]t’aditionalOaineseMetlicine,T,anj~300193,a1.啦) s.ct:【0t】 ToinvestigatethechangesofIL1p,IL-6andTNF-c~intheserumfollowingthechanginglevelofhCG innormalpregnancy.【Met|】 ThelevelofhCG,TNF-d,IL-6and[L-1J?intheflerumofnormalpregnantwomenofthe eaI-ly,midand]atetrimesterofpregnancywl舾 determinedbyRIA,andcomp~withthenormalcontrolgroup.【P.~ulIs】1. ThelevelofflerumhCGintheearlypregnancyincreasedsign缶咖 tlyandinthemidand]atetrimesterofpregnancydecmt~sig- nitieantly,buttherew8ssignific~mtdifferenceinthesecretionofhCGbetweencontrolgroupandpregnancygroup(P<0.O1). 2.AhighlevelofIL1intheserumw8sdetectedinthetrimesterofpregnancy,itdecr?sedinthemidpregnancyandincreased againinthe]atetrimesterofpregnancy.3.Tl1elevelofTNF-c~inflerumw8sdecreasedinthedifferentperiodsofnormalpreg- nancywheneomp~withthecontrolgroup,butitWaSnotdifferentsignifie~antlywhencomr~withthenormalgroup.4. ThelevelofIL-6inflerumwl舾 iIlc?&IsedfollowingtheincreasinglevelofhCGinflel-um.theykeptincreasingduring themidtri- mesterofpregnancyandarrivedatthepeakinthe]atetrimesterofpregnancy.5.TheratioofIL-113/IL-6w8snotsignific~mtty differentintheear】ytrimesterofpregnancy(P>0.05),butit懈 asignificantlydifferentinthemidand]atetrimesterof pregnancywhencomp~withthecontrolgroup(P<0.O1).TheratioofTNF-o/IL-6WaSnotsignific~mtlydifferentinthe 【收稿日期】2007一ll一19;【修回日期】2008—05一ll 【作者简介J张立(1971一),女,硕士学历,主管技师,主要从事 妊娠合并症与细胞因子关系的研究. earlyandmidtrimesterofpregnancy(P>0.05),but it”WaSsigni~eantlydifferentinthe]atetrimesterof pregnancy(P<0.O1).【Collt?ll~Gi1s】Thelevelof IL18andIL-6inserumduringthegestationalperiod 第17卷第1O期2008年1O月 Vo1.17No.1O0et.2008 武警医学院学报 ActaAcademiaeMedicinaeCPAF?865? increase,thenormocrinichCGmayaroleintheproductionofeytokineduringthegestationa l0dandthehostimmune responsemaytransformfromThltoTh2duringthegostationalperiod. Keywords:Humanehorioniegonadotropin;Interleukin一1beta;Interleukin一 6;TumornecrosisfactorAlpha;Pregnancy 近几年来,人们多从体外实验或建立实验动物 模型分别观察血清绒毛膜促性腺激素(hCG)与白 细胞介素.1p(IL-I~),白细胞介素.6(IL一6)和肿瘤 a)的关系,以研究它们与生殖障 坏死因子一a(TNF— 碍性疾病的关系.但体内细胞因子间的相互作用是 极其复杂的,他们往往互相影响,互相制约,单纯 体外观察是不够的.因此,我们通过观察正常妊娠 时血清hCG与IL-I~,IL-6和TNF—Gt水平的变化趋 势,从而了解其变化规律及生理学意义,为临床早 期诊断,早期治疗因免疫紊乱而引起的流产,早产, 妊高症等疾病提供可靠的理论依据. 1资料与方法 1.1研究对象 选取2005年5月一2006年1O月期间于我院 产科定期进行产前检查的3O例单胎初产孕妇作为 正常妊娠组,年龄22,31岁,平均年龄26岁,孕 ,无吸烟,吸毒史,无高血 期未服过任何激素类药 压,糖尿病,心脏病及肝肾疾病等内科合并症.对 所有研究对象随访妊娠经过及妊娠结局,将一般情 况(孕周,妊娠并发症等)逐一登记.根据全国统 编教材《妇产科学》第5版_】分类标准,将正常妊 娠组分为以下三期:妊娠早期(<13周),妊娠中 期(13,26周),妊娠晚期(>26周),每期1O例 孕妇.以1O名非妊娠健康查体妇女作为正常对照 组,年龄23,3O岁,平均年龄27岁. 1.2标本采集 妊娠组及对照组均清晨空腹采集肘静脉血3 ml,离心3000r/min,25min,收集血清,一70~C 低温冰箱保存备用. 1.3实验方法 采用放免液相竞争法测定IL.1G,IL.6,TNF. Gt血清浓度,试剂盒由解放军总医院科技开发中心 放免所提供.采用双抗夹心法测定hCG血清浓度, 由ELECSY1010型电化学发光分析仪测定,试剂 由罗氏公司提供的配套试剂. 1.4统计学处理 实验数据采用F和q检验,使用简明统计1O.32 统计软件. 2结果 2.1正常妊娠不同时期血清hCG,IL一1B,TNF.Gt 和IL一6浓度及变化规律 正常妊娠不同时期血清hCG,IL.1B,TNF.Gt 和IL.6浓度见表1. 妊娠早期血清hCG浓度迅速升高,妊娠中晚 期明显降低,但与正常对照组比较仍有显着性差异 . (P<0.01),妊娠晚期降至高峰的20%左右 妊娠早期和晚期IL.1p血清水平与对照组比较 具有显着性差异(P<0.01),但中期差异无显着 性(P>0.05). 与对照组比较,TNa血清水平在妊娠早,中, 晚期均有所下降,但差异无显着性(P>0.05). IL-6血清水平随妊期呈增高趋势,但妊娠早 期与对照组相比无显着差异(P>0.05),妊娠中 期和晚期差异有显着性(P<0.O1). 表1正常妊娠各期血清hcG,lL-115,TNF-cx,IL-6浓度(?s.rL=10) ?:与对照组比较,P<0.O1;?:与对照组比较,P>0.05 2.2IL-1p,TNF-Gt和IL-6水平与hCG浓度变化度变化随hCG浓度变化而改变, 正常妊娠早期血 趋势比较清IL.6水平随血清hCG浓度增高而增加,提示妊 由图1,3可见,妊娠不同时期血清IL-1p浓娠期间正常分泌的hCG可能在细胞 因子的产生中 ? 866? 武警医学院学报 ActaAcademiaeMedicinaeCPAF 第17卷第10期2008年10月 Vo1.17No.10Oct.20o8 发挥作用. 90000 80000 70000 60000 50000 40000 30000 20000 10000 0 8 一B—HCG(IU/m]) 7+IL.113(rl) 6 5 4 3 2 1 图1妊娠不同时期血清hOG与IL-113浓度变化 90000 80000 70000 60000 50000 40000 30000 20000 10000 0 -.a-B—HCG(IU/m1) +m_6(d) 图2妊娠不同时期血清hcG与IL-6浓度变化 90000 80000 70000 60000 50000 40000 30000 20000 10000 0 1, +TNF 13-H — C d G ( ( n tO/m1 ) ) 1.6 1.4 1.2 0.8 0.6 0.4 0.2 0 图3妊娠不同时期血清hcG与TNF-a浓度变化 2.3正常妊娠不同时期IL.I~/IL.6,TNF.a/IL.6 血清浓度比值的变化规律 由表2可见,妊娠早期血清IL.1IL.6,TNF. a/IL.6浓度的比值与正常对照组比较无显着差异 (P>0.05),而在妊娠中,晚期血清IL.1IL.6, 妊娠晚期血清TNF.a/IL.6比值与对照组相比有显 着性差异(P<0.01). 表2不同孕期IL-I~IL-6,TNF-~IL-6 血清浓度比值(?s.n=10) ?:与对照组相比较,P<0.0l;?:与对照组比较,P>0.05 4讨论 3.1妊娠各期hCG水平的变化 hCG是由合体滋养细胞分泌的水溶性糖蛋白 激素,正常宫内妊娠受精第6天受精卵滋养层形 成,开始分泌微量hCG,受精后约10d可用放免 法自母体血清,尿液,体液中测出,成为诊断早孕 的方法之一.妊娠早期hCG分泌量较快,1.7, 2.0d增加1倍;妊娠8,10周血清hCG达最高 峰,为50,100kU/L,持续1,2周后迅速下降; 妊娠中,晚期血清hCG浓度仅为峰值的10%,并 持续至分娩.分娩后约2周内血清hCG消失J. 本研究显示早期hCG显着升高达高峰,后缓 慢下降,并维持至晚期.由于早期测定时间多选在 12周左右,因此晚期hCG浓度多为早期的20%左 右,与文献稍有差异_2].hCG浓度的变化在临床 上有着广泛的应用价值,是许多疾病诊断,治疗随 访及预后的重要指标.妊娠最初3个月,若hCG 上升缓慢,则有较大的流产危险性.异位妊娠 (ectopicpregnancv,EP)血清hCG倍增时间为3, 8d,早期正常宫内妊娠hCG48h上升60%以上, 而EP则上升不到50%Ez].当血hCG水平成平台 或上升速度低于正常,应警惕EP的可能.近来研 究表明,母血hCG水平与妊娠高血压综合症 (PIH)的发生有一定的关系.Charas等_3在妊娠 10,14周测定母血hCG水平,之后随访妊娠结 局,结果发现,妊高征和妊娠糖尿病的孕妇,其 hCG水平显着降低.在妊娠中,晚期,hCG水平 升高与母血hCG降低相比,前者发展为PIH及先 兆子痫的更多,而在PIH合并蛋白尿及重度PIH 者血hCG升高更明显.Gurbuz等发现,子痫前 期患者血清各hCG水平随着病情加重而升高.总 之,孕中期hCG的升高提示PIH发生的危险升高, 某种程度上支持胎盘缺血学说,且hCG升高的水 平与PIH病情严重程度相关l5J. 3.2白细胞介素.1B(IL.1B)与妊娠的关系 白细胞介素.1(IL.1)是一种具有广泛生物学 活性的多肽,在妊娠过程中多以IL.1B为主,其与 相应受体结合调节生殖激素的合成,进而影响排 卵,黄体形成及退化,胚胎植入,妊娠维持,胎儿 发育和分娩发动等一系列妊娠活动.近年来的研究 第17卷第10期2008年10月 Vo1.17No.10Oct.2oo8 武警医学院学报 ActaAcademiaeMedicinaeCPAF?867? 证实IL一1』3在妊娠过程中具有重要作用.体外实 验发现,IL.1』3可通过激活MAPK/AP-1和NF.tcB 进而提高MMP1mRNA的表达_6;孙敬等发现 3可明显抑制子宫上皮MMP2 在胚胎植入时,IL.1』 的表达.此外,研究还发现IL.1p能刺激TGF.p的 转录J.本研究发现在妊娠早期,IL.1』3血清浓度 较高,后随孕周的增加,到中期IL.1D有所下降, 但随着分娩的临近IL.1』3又有所升高,虽与早期无 明显变化,但与中期相比增高明显.IL.1』3早期血 清浓度较高,更进一步说明IL.1参与滋养细胞的 增殖,侵入和分化,并通过旁分泌/自分泌作用调 节胚泡着床],促进胚胎植入及生长发育[1.另 外,晚期IL.1』3血清浓度的升高可能与分娩的启动 相关.妊娠不同时期血清IL.18浓度变化随hCG 浓度变化而改变,提示妊娠期间正常分泌的hCG 可能在细胞因子的产生中发挥作用. 3.3白细胞介素.6(IL.6)与妊娠 IL-5属于炎性细胞因子家族,是机体内复杂 的细胞因子网络中必需成分之一.本研究结果显示 了IL.6与hCG之间互相影响.正常妊娠早期血清 IL.6水平随血清hCG浓度增高而增加,提示hCG 可促进IL.6的产生.反之,IL.6可通过自分泌或 旁分泌方式调节胎盘激素的合成,随着IL.6的升 高,促进hCG成倍增加呈直线上升趋势.冯大力 等..研究发现妊高征胎盘中IL.6mRNA水平明显 下降,且这种下降可能在妊高征发病之前.IL.6 低值可能导致滋养细胞侵入表浅及胎盘血管形成障 碍,而引起胎盘滋养细胞缺血.通过随访妊娠期间 IL.6血清浓度的变化趋势,可以早发现,早治疗 妊娠合并症. 3.4肿瘤坏死因子.a(TNF.a)与妊娠 TNF-a作为旁分泌因子,在整个孕期调节黄 体功能,妊娠期孕妇体内适量的TNF.a能促进分 解代谢,胎儿体内TNF.a与胚胎细胞增殖,分裂 或免疫保护等重要的作用相关.本研究发现血清中 TNF.a在妊娠过程中整体上是有下降趋势,但与 未妊娠妇女相比,无统计学意义.Monzn.Bor. donaba等?证实,低浓度的TNF.a能促进妊娠妇 女能量代谢及胚胎发育,提高孕激素及绒毛膜促性 腺激素的合成,有利于蜕膜细胞外基质降解及胎盘 植入,对维持妊娠有重要作用.若妊娠期间异常分 泌大量的TNF则可损害胎儿的生长,引起流 产和早产.佟秀琴等n]通过观察妊娠高血压综合 征患者血浆及胎盘绒毛组织的表达,发现妊高征患 , 者胎盘绒毛组织TNF.a的表达,与正常妊娠相比 妊高征患者胎盘绒毛组织TNF.a的表达明显高于 正常对照组.本研究结果虽无统计学意义,但也说 明了适量分泌的TNF.a对生殖过程的多个环节存 在调节作用. 3.5Thl/Th2型细胞因子的变化趋势 妊娠期间,母体的免疫反应发生了显着变化, 由以细胞免疫为主向以体液免疫为主的方向转 变n.Th2细胞因子家族介导细胞免疫反应,可 促进胎盘形成和生长,Thl细胞因子家族介导体液 免疫,是胎盘生长的限速因子.以往多通过IFN. “//IL.4的改变观察这种变化.但由于IL.1』3和 TNF.a同属于Thl型细胞因子,IL.6属于Th2型 细胞因子.本实验通过分析正常妊娠组血清中 IL.1f;/IL.6,TNF.a/IL.6比值的变化,发现随孕期 的增加IL.1fi/IL.6及TNF.IL.6较对照组显着降 低,充分反映了妊娠过程是以Th2型细胞为主导 的.有报道,血清及卵泡液中的IL.6,TNF.a水 平及其比值可能影响卵子的发育引起胚胎质量的改 变,进而影响体外受精.胚胎移植的结局n. 本研究还有许多欠缺的地方.首先,标本量 少,不能更具有代表性.其次,由于条件的限制, 无法观测到胚胎植入前后以及分娩后细胞因子的改 变情况.另外,应同时观察妊娠合并症患者的变化 情况,以便更能具有说服力. 【参考文献】 [1]乐杰.妇产科学[M].第5版.北京:人民卫生出版社, 2000.114. 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