在体温调节中枢的自动调控下实现体温的相对稳定

在体温调节中枢的自动调控下实现体温的相对稳定 第五章 发 热 在体温调节中枢的自动调控下实现体温的相对稳定，是人和哺乳动物维持正常生命活动的一个基本条件。生理状态下，正常成人的体温维持在37?左右，呈昼夜间周期性波动(以清晨2,5点钟最低，午后2,5点钟最高，波动幅度一般不超过1?)，并存在性别、年龄之间的差异，如男 性 平 均 体 温 略 低 于 女 性 0.2?，青年人的体温比老年人略高等。 发热(fever)是指在致热原的作用下，因体温调定点上移所致的调节性体温升高(超过正常体温0.5?)。它作为一种重要的病理过程和临床现，存在于多种疾病之中，既是疾病发生的重要信号，其体温曲线变化还是反映病程，判断病情，评价疗效和估计预后的重要客观依据。由于体温上升还可见于其它多种情况，因此讨论发热时须注意加以区别。 生理性体温升高:以剧烈运动(机体产热过多所致)、月经前期(与孕激素分泌增多有关)和心理性应激多见。 过热(hyperthermia):一种病理性的非调节性体温升高，体温高于调定点水平，为体温调节机构调控障碍所致。常见于?产热过多。如癫痫大发作剧烈抽搐，甲状腺功能 亢进等引起的发热。?散热障碍。如先天性汗腺缺陷症、皮肤广泛鱼鳞病及环境温度过高妨碍散热等。?体温调节中枢功能障碍:如下丘脑损伤、出血或炎症，可造成体温调节中枢丧失调节能力 。 第一节 发热的原因与机制 一、发热激活物 发热激活物(Pyrogenic activator)亦称内生致热原诱导物，是指能刺激机体产生致热性细胞因子的一类物质。包括外致热原和某些体内产物等。 (一)外致热原 外致热原(exogenous pyorigen)是指来自体外的致热物质。主要有以下几类: 1. 病原微生物及其产物 可导致多数发热性疾病，是人类面临的主要发热激 1 活物。 (1) 革兰阴性菌:以大肠杆菌、伤寒杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等为典型菌群。所含有的致热物质为菌体，胞壁中的肽聚糖和脂多糖(LPS)。尤其是脂多糖，又称内毒素(endotoxin, ET)，由脂质A、核心多糖和O-抗原多糖侧链组成，其中主要的致热成分是脂质A。通常，ET的水溶性高，致热性和耐热性强(需160?干热2小时方可灭活)，不易清除，往往使血液制品和输液品污染，是最常见的外致热原。 (2)革兰阳性菌:主要菌群有葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌及白喉杆菌等。其致热物质为菌体及其分泌的外毒素(如白喉杆菌释放的白喉毒素)。 (3)病毒:以流感病毒、麻疹病毒、风疹病毒及出血热病毒等多见，致热物质主要为病毒包膜的脂蛋白和所含有的血凝素。 (4)真菌:致热物质为菌体及其所含有的荚膜多糖和蛋白质。常见有白色念球菌，组织胞浆菌，新型隐球菌等。 (5)其它:?螺旋体。致热物质依类型而异。如回归热螺旋体，通过代谢裂解产物、钩端螺旋体以溶血素和细胞毒因子、梅毒螺旋体则靠外毒素分别引起发热。?疟原虫。可引发高热，主要是随着红细胞破裂，大量 裂殖子及其代谢产物(疟色素)释放入血所致。?立克次体、衣原体等，则以其胞壁中的脂多糖致热。 2. 体内产物 (1)抗原-抗体复合物:如系统性红斑狼疮、类风湿等自身免疫性疾病，均可因病人血循环中持续存在的抗原-抗体复合物引起顽固性发热。 (2)致热性类固醇:以睾丸酮的代谢产物--本胆烷醇酮为代表，将其肌注入人的肌肉中可产生明显的发热，与人的外周血白细胞共同孵育可刺激单核吞噬细胞等释放致热性细胞因子。 (3)非传染性致炎刺激物:如尿酸盐结晶、硅酸盐结晶等可促使单核吞噬细胞分泌致热性细胞因子。其次，心肌梗死、肺梗死等可通过组织坏死过程释放或所致的无菌性炎症释放一些发热激活物致热。 二、内生致热原 内生致热原(endogenous pyrogen, EP)是指在发热激活物作用下，由机体 2 产EP细胞合成、释放的致热性细胞因子。它们可直接作用于体温调节中枢引起发热。 (一)EP的种类与性质 具有致热性的细胞因子种类繁多，最早由Beeson发现于1948年，截止目前被基本确认为与人类发热性疾病有关的EP有以下四种。 1. 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF) 是一种主要的EP，可分为TNFα和TNFβ两种亚型。其中TNFα主要由单核-吞噬细胞分泌。此外，内皮细胞、中性粒细胞、肥大细胞等亦能分泌TNFα。TNFβ主要由活化的T淋巴细胞分泌。TNF不耐热(70?30min即可失活)，但有很强的致热性，如给家兔、大鼠等脑室或静脉内注射TNF可引起明显的发热反应。同时，还可产生许多生物学效应(如增强吞噬细胞杀菌、杀肿瘤细胞的活性、激活破骨细胞加速骨质脱钙分解等)。通常，能强烈诱导TNF产生的外致热原是葡萄球菌、内毒素等。 2. 白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1) 主要来源于单核-吞噬细胞，其次为内皮细胞、成纤维细胞、星形胶质细胞等。是一种分子质量为17000的多肽类物质，不耐热(70? 30min即可失活)，可分为IL-1α和IL-1β两种亚型，通过作用于相应的受体而产生致热效应。由于体温调节中枢邻近的下丘脑外表区域IL-I受体分布密度最大，故IL-I的致热性很强，给实验动物(家兔、大鼠)静脉注射微量IL-I就可引起典型的发热反应，且并不因注射的次数而产生耐受性。 3. 白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6) 由单核-吞噬细胞、B-淋巴细胞、T-淋巴细胞及内皮细胞等分泌，是一种分子质量为21000的糖蛋白，可引起多种动物发热，但致热作用较TNF和IL-I 弱。并具有促B-淋巴细胞增殖、分化和IgG合成等生物学效应。主要受ET、IL-I、TNF、病毒等的诱导而产生。 4.干扰素(interferon, IFN) 主要产生、分泌于T- 淋巴细胞、成纤维细胞和白细胞，是一种具有多种亚型的蛋白质，不耐热(60? 40min即可失活)，除有抗病毒、增强TNF和提高NK细胞活性的作用外，还可导致人和动物产生发热反应。由于IFN在机体受病毒感染后明显增多，故被以为是病毒感染性发热的一种重要的EP。 (二)EP的产生和释放 3 是一个复杂的细胞信号传导和基因表达的调控过程，具体包括以下两个环节。 1. 产EP细胞的激活 凡产生和释放EP的细胞统称产EP细胞(如单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞等)，它们均可与发热激活物如脂多糖(LPS)结合而被激活，但激活的方式依细胞类别而异。?在上皮细胞和内皮细胞，LPS与血浆中LPS结合蛋白(LBP)结合生成复合物，接着LBP再将LPS转移给可溶性sCD14，继而形成LPS-sCD14复合物并作用于相应的细胞受体，使细胞活化。?在单核-吞噬细胞，LPS与LBP先形成复合物，再与细胞表面的mCD14结合，生成三重复合物以启动细胞内激活。较大剂量的LPS可直接使单核-吞噬细胞激活。 2. EP的产生和释放 经过上述两种途径激活的产EP细胞，可能须借助一种跨膜蛋白(TLR)的协助将LPS信号通过有关的信号转导途径(与IL-I受体活化的转导途径相似)转入细胞内，从而激活核转录因子，使致热性细胞因子(如TNF、IL-I、IL-6等)的基因表达启动，EP合成增多，受相应刺激时释放入血而产生致热效应。 三、发热时的体温调节机制 (一)体温调节中枢 目前认为，发热时体温调节涉及中枢神经系统多个部位。其中，视前区-下丘脑前部(preoptic anterior hypothalamus, POAH)是体温调节中枢所在部位，该区含有温度敏感神经元，具有感受、整合来自体内、外温度信息的生理作用。微量的致热原注入POAH就可产生明显的发热反应，发热时也可在该部位测量到显著升高的发热介质。此外，中杏仁核(medial anmydaloid nucleus, MAN)、腹中膈(ventral septal area，VSA)和弓状核等部位亦与发热的体温调节密切相关，刺激这些部位可对体温上升产生限制作用。因此，体温调节中枢实际上由正调节中枢(以POAH为主)和负调节中枢(以VSA、MAN为主)组成，外周致热刺激传入中枢后，可通过启动体温正、负调节机制，来决定体温调定点上移的水平、发热幅度和时程。 (二)EP信号进入体温调节中枢的途径 近期研究认为，EP信号传入体温调节中枢可通过以下三种途径。 1. 经下丘脑终板血管器(OVLT) 可能是EP作用于体温调节中枢的主要 4 通路。实际上，OVLT就是位于第三脑室壁视上隐窝处的室周器官 ，它是一种特化的神经区，其内的毛细血管是有孔毛细血管，对血循环激素等大分子物质通透性较高。由于该部位紧邻POAH，两个部位的神经元有纤维联系，因而EP可经此处传入体温调节中枢。 2. 经迷走神经 动物实验研究表明，腹腔内注入LPS的大鼠，膈下迷走神经传入纤维未切断者，脑的IL-I生成增多。而该神经传入纤维被切断者，则脑内IL-I mRNA的转录被阻断，并无发热反应产生。因此，目前认为胸、腹腔的致热信号可通过迷走神经传入中枢神经系统。 3. 经血脑屏障 正常情况下，血脑屏障存在着对蛋白质分子的饱和运转机制，可转运极其微量的EP入脑(不足以引起发热)。当颅脑炎症，损伤时，可因血脑屏障通透性增高，而使EP大量转运入脑，引起发热。 (三)发热中枢调节介质 大量研究证明，无论以何种方式入脑的EP均不是引起体温调定点上移的最终物质，它可能首先作用体温调节中枢，引起发热中枢介质释放，再造成体温调定点变化。根据调节效能的不同，可将发热中枢介质分为以下两类: 1. 正调节介质 (1)前列腺素E (prostaglandin E, PGE):被认为是一种重要的正调节介质。这是因为?它的致热敏感点为POAH，脑室内注入PGE的实验动物(猫、兔等)均可产生明显的发热反应。?运用某些EP诱导发热时，实验动物脑脊液(CSF)内PGE 含量显著升高;?应用阿司匹林、布洛芬等PEG合成抑制剂，既可降低体温，又可使CSF中的[PGE]下降。?体外实验发现下丘脑组织生成和释放PGE，与受到ET和EP的刺激有关。但也有些实验依据不支持PGE为中枢调节介质，故需要进一步研究加以阐明。 (2)促肾上腺皮质激素释放素(CRH): 主要由室旁核的小细胞神经元所分泌， 是一种含有41肽的神经激素。 大量研究证明， CRH也是正调节介质之一。 离 体 和在体的下丘脑组织在IL-1、IL-6的刺激下可释放CRH，中枢注入CRH可明显升高实验动物的脑温和结肠温度。应用CRH受体拮抗剂阻断CRH的作用，可完全抑制IL-1β和IL-6的致热性等。 (3)环磷酸腺苷(cAMP):目前，支持cAMP成为更接近终末环节发热介质 5 的实验依据不断增多，概括起来有:?在实验动物(猫、兔、鼠)脑室内注入外源性cAMP(如二丁酰cAMP)可迅速导致发热，且潜伏期比EP性发热明显缩短。?应用磷酸二酯酶抑制剂(如茶碱)，减少cAMP分解可增强外源性cAMP的中枢致热作用。若用磷酸二酯酶激活剂(如尼克酸)加快cAMP分解，这种致热作用相应减弱。?ET和EP所致的双相热期间，实验动物CSF中cAMP含量与体温呈同步性双相变化，其下丘脑组织的cAMP增多也以两个高峰期为甚。?在ET、EP或PGE诱导实验动物发热期间，其CSF中cAMP明显增多，并与发热效应呈明显的正相关。而高温所致的过热，CSF中无cAMP的显著变化等。 +2++(4)Na/Ca比值:许多研究发现:在实验动物脑室内灌注Na可使体温升高， 2++2+而灌注Ca可使体温下降，这种Na/Ca比值的变化在发热过程中具有重要的中 2+介作用，EP可能是先引起体温调节中枢的Na+/Ca比值升高， 再通过其他环节 +2+使调定点上移。最近研究证实， Na/Ca比值改变是通过cAMP来影响体温调定点的。 用降钙剂 EGTA 灌 注家兔侧脑 室 造 成 发 热 时, CSF 中[cAMP]明显增高，预先用CaCl阻断EGAT的致热作用，可使CSF中[cAMP]降低。这种现2 象也可见于LP和ET性发热。 因而， 有人认为多种致热原引起发热的一个 重 要 +2+途 径， 是“EP?下丘脑Na/Ca?? cAMP??调定点上移。” 2. 负调节介质 (1)精氨酸加压素(AVP):是下丘脑大细胞神经元合成的一种9肽神经递质，属垂体后叶肽类激素，以下丘脑视上核、室旁核含量最多。其次为下丘脑外区、OVLT、VSA等区域。研究发现其解热作用在于:?在多种动物(大鼠、猫、兔 、羊)脑或静脉内微量注入AVP均可产生解热效应。?可通过中枢机制调节体温，对体温调节效应器的影响随环境温度的不同而异。如25?时，AVP靠加强散热来发挥解热效应。而4?时，则以减少产热来实现解热目的。?解热作用可被AVP拮抗剂所抑制，如在AVP的作用下，大鼠IL-1性发热可减弱，但应用AVP拮抗剂后这种解热效应则被明显阻断。此外，AVP的受体有V1和V2两种，它可能通过V1受体起解热作用。若应用V1受体阻断剂则可使IL-1性发热明显增强。 (2)α-黑素细胞刺激素(α-MSH):为一种13肽的多肽激素，由腺垂体所分泌，有极强的解热作用。主要依据有:?采用不同途径将α-MSH注入实验动物多个部位(脑室、VSA、POAH、静脉等)，均可产生明显的解热效应，削弱EP 6 性发热。其中，效应最强的作用部位是VSA。?以增强散热方式来发挥解热作用，即给家兔使用α-MSH解热时，可使兔的主要散热器官—耳朵皮肤温度增高，说明散热增强。?内源性α-MSH可限制发热的高度和持续时间。如预先给家兔注射α-MSH抗血清，再以IL-1致热时，因内源性α-MSH的降热作用被阻断，故可使发热效应明显增强，发热时间显著延长。 (四)体温调节的机制 在体温调节过程中，体温调节机构是以体温中枢的调定点为基准来调控体温的。当体温改变，偏离调定点时，可由反馈系统(温度感受器)迅速将偏差信息输送到控制系统(体温中枢)，后者经综合分析，整合比较，及时发出指令，调控效应器的产热和散热状况，逐步使中心温度调整变化，直至达到与调定点相适应的水平。具体来说，生理状态下，体温中枢的调定点设定值为37?左右。发热时，机体产EP细胞因受到来自体内外发热激活物的作用，相继产生和释放EP，EP经血液循环进入颅内，在POAH或OVLT邻近处，促使中枢发热介质释放并作用于相应神经元，引起调定点上移，超过中心温度。结果使体温正调节中枢兴奋，正调节介质释放增多，机体产热增强，散热减弱，以致体温逐步升高，直到与新的调定点水准相适应。与此同时，体温负调节中枢也被激活，负调节介质作用不断增大，通过与正调节介质共同作用，有效地将调定点的上移和体温的升高限制在一特定范围(即很少超过41?)内，从而产生热限现象。以后，随着发热激活物的消失，EP及增多介质被清除，调定点在逐步恢复正常的同时，也使体温相应降至正常。 第二节 发热的时相 发热的过程大致分为三个时相: 一、体温上升期 处于发热的初始阶段，历时数小时至数天，以正调节为优势。此时，因调定点上移，正常体温转变为“冷刺激”，中枢迅速对这种“冷”信息产生反应而发出调节指令，一方面兴奋交感神经，使皮肤温度下降，立毛肌收缩，出现“鸡皮疙瘩”，以致散热减少。另一方面兴奋下丘脑寒战中枢，冲动经脊髓侧索的网状脊髓束和红核脊髓束至运动神经，引起骨骼肌紧张和不随意节律性收缩(即寒 7 战)，加上脂肪组织氧化增强和机体代谢率升高，均可使产热增加。结果呈现产热大于散热，体温逐步升高的特点。 二、高温持续期 持续时间因病而异，短者数小时(如疟疾)，长者数周(如伤寒)。由于体温上升已与新的调定点水平相适应，故体温不再升高而在这个新位点上呈高水平波动状态。此时，机体的产热和散热维持高水平的动态平衡，病人寒战、“鸡皮疙瘩”等症状消失，散热反应开始，皮肤血管扩张，皮肤温度增高，经皮肤水分蒸发相应增多，可有口干、唇燥和酷热等感觉。 三、体温下降期 历时数小时至数天，以负调节为优势。随着发热激活物、EP及发热介质的不断祛除，体温调定点逐步降至正常水平，血温转变为“热刺激”，兴奋体温中枢进行散热调节，既可抑制交感神经，进一步扩张皮肤血管，加强散热，又可刺激发汗中枢，促使汗腺分泌，大量出汗，结果机体散热大于产热，体温逐渐下降，直至与正常的调定点水平相适应。此时，应注意防治因大汗所致的细胞外液容量不足，甚至低血容量性休克。 第三节 发热时机体的代谢与功能变化 一、物质代谢变化 发热时机体的物质代谢增强，通常，体温每升高1?，基础代谢率约升高13%。其机制与EP(TNFα、IL-1)直接刺激外周组织分解蛋白质、脂肪、糖以及体温升高导致代谢率增高等密切相关。因此，持久发热会使组织明显消耗，出现肌肉消瘦、体重下降等。 (一)糖代谢 发热时因产热的需要，糖的分解代谢明显增强，以致血糖增高，糖原贮备减少，无氧酵解加强，组织内大量乳酸生成，尤以寒战时为甚。 (二)脂肪代谢 发热病人由于糖原贮备不足，食物摄入减少，以及能量消耗显著增多，因而脂肪分解代谢明显增强。于是，机体脂肪贮备大量动员，脂解激素分泌增加，促使脂肪迅速分解，可相应产生消瘦、酮尿和酮血症等表现。 8 (三)蛋白质代谢 在高体温和LP的作用下，机体蛋白质分解代谢加强，血浆中游离氨基酸水平增高，尿素氮明显增多，若蛋白质及时补充不足，将可产生负氮平衡。 (四)水、盐及维生素代谢 — 在体温上升期和高温持续期，尿量明显减少，体内钠水潴留，血浆[Cl]增高。而在体温下降期，病人因尿量增多，大量出汗和经皮肤、呼吸道的水分蒸发过多，除易导致ECF容量不足外，还可排出较多钠盐。因此应注意钠水的补充;因组织细胞分解增强，细胞内K+外释入血，继发高钾血症，以及代谢性酸中毒，须及时矫正;各种维生素(如VitC、VitB等)相应锐减，治疗时同样应加以重视。 二、生理功能变化 (一)中枢神经系统功能改变 发热的主要症状(如头痛、头晕、烦燥、幻觉、嗜睡等)大多属中枢神经系统功能改变，它们是致热性细胞因子直接作用的结果。如EP刺激下丘脑诱生的PGs可引起头痛、头晕;在实验动物第三脑室注入PGE2可导致嗜睡、慢波睡眠。其次，小儿(6个月至4岁)高热易产生的热惊厥，则可能与脑缺氧，部分神经元过度兴奋、颅内EP浓度较高及遗传因素等有关。 (二)循环系统功能改变 以心率加快为突出表现，且体温每升高1?，心率平均增加18次/分。这种变化可能为致热性细胞因子使交感-肾上腺髓质系统兴奋和体温升高直接提高窦房结兴奋性所致。此时，心输出量增加，心肌收缩力增强可加重心脏负荷，易使心脏有潜在病灶或心肌劳损者诱发心力衰竭。其次血压变化不大明显，但在体温下降期，少数病人可因体温骤降大量出汗，引起低血容量性休克，需要及时预防和积极抢救。 (三)呼吸系统功能改变 在体温升高和酸性代谢产物生成过多的双重刺激下，呼吸中枢兴奋，促使呼吸加快加深，CO2排出过多，易导致呼吸性碱中毒，并从呼吸道散发更多的热量。 (四)消化系统功能改变 发热时常见有食欲下降、厌食、恶心、口干、腹胀、便秘等消化道症状。其 9 发生机制为:?体温上升使交感神经兴奋，消化液分泌减少，消化酶活性降低，胃肠道蠕动减慢，食物滞留胃肠道。?EP在诱导下丘脑生成PGs时，可在中枢直接引起厌食、恶心。 (五)免疫系统功能改变 发热使免疫系统整体功能 增强，其原因在于:?一定程度的体温升高可增强吞噬细胞的吞噬活力。?来源于产EP细胞的大量EP(如 IL-1、IL-6、TNF、IFN等)本身就是免疫调控因子，除导致发热外，还分别具有抑制或杀灭肿瘤细胞，促进T、B淋巴细胞增殖、分化，诱导细胞毒淋巴细胞(CTL)生成，增强天然杀伤细胞(NK)活力，提高吞噬细胞杀菌活性等作用。 第四节 发热的生物学意义及防治的病理生理基础 一、发热的生物学意义 迄今为止，发热是一个历史久远，疑点颇多的医学问题。尽管人们以发热是否是防御反应,是否有利于传染病康复等疑问为突破口，对发热的生物学意义研究已久，讨论较多，但目前依然尚无定论。只能根据不同情况，具体分析，客观判断。一般认为，中、低度的发热有利于机体抵抗感染，清除有害的致病因素，从而提高机体防御功能。然而自解热药广泛应用于临床以来，除非个别病例，解热并未对普通传染病的病情和结果产生明显影响，它既不会引起病情恶化，又不能促进传染病康复，因而有待进一步研究和阐明。至于对高热的看法，一般 认 为 高 热(>40?)对机体产生不良影响，如可导致心肺负荷加重、负氮平衡、烦躁谵妄、ECF容量不足，甚至低血容量性休克等多种损害，须正确认识和及时处理。 二、发热防治的病理生理基础 (一)积极治疗原发病，去除有关致热原因。 (二)一般处理 根据一定程度的发热有利于增强机体防御功能，以及发热除是疾病信号外，其热型与热程变化还可反映病情变化等特点，则对体温<40?，且不伴有其他严重疾病者，通常只补充足量的营养物质，维生素和水，而不急于采取解热措施。 (三)必须及时解热的病例 10 1. 高热 体温过高(>40?)时，可对机体产生多种危害，故无论病人是否伴有原发病，均应当机立断，及时解热。尤其是对小儿高热患者，更应尽早解热，以防产生热惊厥。 2. 心脏病患者 发热使心率增快，心输出量增多，心脏负荷加重，易诱发心脏病人发生心力衰竭。应及早对有心脏病或有潜在心肌损害的发热患者进行解热。 3. 妊娠期妇女 基于发热可能使妊娠早期妇女致畸胎，或通过增加心脏负荷，可诱发中、晚期妊娠妇女发生心力衰竭等原因，应对发热的孕妇及时解热。 (四)解热措施 1. 物理降温 通常在高热或病情危急时应用。如用酒精擦浴四肢大血管处，或将病人置入温度较低的环境以增加对流散热，或用冰帽或冰带冷敷头部等。 2. 应用药物解热 即针对病情，可适当选用水杨酸盐类、类固醇类(以糖皮质激素为代表)或中草药类解热药来解热。 11 12