【word】 骨髓间充质干细胞与部分肝移植术后肝再生
骨髓间充质干细胞与部分肝移植术后肝再
生
第22卷第4期
2010年7月
肝胆胰外科杂志
JournalofHepatopancrealobiliarySurgery
V01.22No.4
Ju1.2010
骨髓问充质干细胞与部分肝移植术后肝再生
?
专题报道?
吴卉’,严佶祺,陈锦先
(1.上海交通大学医学院附属仁济医院普外科,上海200001;2.上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科,上海200025)
[摘要]骨髓间充质干细胞是中胚层来源的具有特殊免疫学性质和多向分化潜能的干细胞.在特定的条件下
可诱导分化为有功能的肝细胞或类肝样细胞,有促进移植肝再生的可能;同时通过其免疫调节功能诱导受者特
异性免疫耐受,以利于移植肝的长期存活.现就两者相关性的研究作系统的综述.
[关键词]骨髓间充质干细胞;肝细胞/类肝样细胞;移植肝再生;综述文
献
[中图分类号]R617;R318.14[文献标识码]A[文章编号]1007—1954(2010)04—0276—03
肝移植是治疗终末期肝病的唯一有效的方法
而供肝的严重短缺使得愈来愈多的待移植患者在等
待过程发生死亡.劈离式及活体肝移植等部分肝移
植术,为解决供肝来源具有”里程碑”式的意义.然而
在此类部分肝移植术中,时常会面临由于供肝与受
体间体积质量的不匹配而发生小体积综合征(small—
for-sizesyndrome).部分肝移植术后过高的门静脉流
量不仅是引起小体积综合征的始动因素之一.而且
又将加剧在移植过程中不可回避的缺血再灌注损
伤,这些因素的叠加使得肝细胞增殖不足,再生障
碍,最终可导致原发性移植物功能不良或无功能.
移植肝再生是一个特殊而复杂的细胞增殖过
程.随着骨髓问充质干细胞(mesenchymalstem
cell,MSC)分化潜能,诱导免疫耐受和在肝脏疾病中
应用的深入研究,部分肝移植联合MSC移植有望成
为治疗终末期肝脏疾病的新方法.现就MSC免疫学
特性,MSC向肝细胞或类肝样细胞分化及其可能的
机制以及MSC与部分肝移植术后移植肝再生的相
关性作一综述.
lMSC的免疫学特性
MSC不
达主要组织相容性复合体?分子I”,
CD40,CD80及CD86等共刺激分子,亦不表达或低
表达主要组织相容性复合体1分子,因而不易被宿
主T细胞识别.可逃避细胞毒性T细胞和自然杀伤
细胞的杀伤作用,从而逃脱宿主免疫系统的排斥,具
有低免疫源性.MSC的低免疫原性为其临床运用提
供了诱人的前景.
同时MSC还具有特殊的免疫调节作用.其对免
收稿日期:2010一O1—12
作者简介:吴卉(1986一),女,上海人,硕士生.
通讯作者:陈锦先,主任医师,E-mail:chenjinxian@est0day.con.cn.
疫系统的调节是一种多细胞多因素参与的过程.
NiemeyerP等12]发现,MSC通过产生前列腺素,自细
胞介素一10,r.干扰素及表达吲哚氨2,3一过氧化酶等
抑制T细胞,B细胞,自然杀伤细胞的增殖.干扰树
突状细胞的成熟,从而诱导局部微环境的免疫抑制.
KeyserKA等嘲成功利用MSC抑制T细胞反应.从
而治疗移植物抗宿主病.其可能的机制为:0)MSC
对非特异性和特异性T细胞增生均具有明显的调节
作用;?MSC可通过细胞间的直接接触,产生可溶
性因子及改变细胞因子分泌格局而抑制T细胞增
殖;@MSC可逃避免疫监视并诱导宿主免疫耐受.
也有学者[41发现,MSC主要是通过调节性T细胞扩
增,介导免疫耐受,避免急性排斥反应,以利于异体
移植物的长期存活.
2MSC向肝细胞或类肝样细胞分化及其可能的机
制
MSC是中胚层来源的具有高度自我更新能力
和多向分化潜能的干细胞[51.可分化为具有功能的组
织细胞并应用于器官损伤的治疗.国内外许多研究
表明,无论在体外培养诱导还是在体内微环境下,都
可有分化为肝细胞或类肝样细胞的潜能.
2.1MSC在体外向肝细胞或类肝样细胞的分化潜
能近期研究显示.在特定条件下,MSC可被诱导
分化为肝细胞或类肝样细胞,对于诱导分化的条件.
目前大多学者主张采用肝细胞生长因子,成纤维细
胞生长因子?或制瘤素M等可完成诱导分化[6-7].研
究发现,利用肝细胞生长因子,成纤维细胞生长因子
?及地塞米松等可使MSC诱导分化为有功能的肝
细胞[81.Stock等将MSC置于肝细胞向分化的培养
‘基中培养.同时经逆转录酶聚合酶链反应和尿素及
糖原合成反应,发现此培养基可诱导典型的肝细胞
-
276-
第22卷吴卉.等:骨髓问充质干细胞与部分肝移植术后肝再生第4期
mRNA转录.并出现尿素合成及糖原蓄积.
2.2MSC在体内向肝细胞或类肝样细胞的分化潜
能国内外众多学者都已
经尾静脉或门静脉移
植的MSC可定居于肝脏并分化为肝细胞或类肝样
细胞.实验表明,将经Brud标记的MSC经尾静脉注
入大鼠肝硬化模型中,MSC可定植于肝脏汇管区及
肝细胞索.并能转化为肝细胞或类肝样细胞从而行
使正常肝细胞的功能?.Choi等…1将人MSC移植入
免疫抑制大鼠体内,结果发现人MSC可分化为肝细
胞或类肝样细胞,且表达肝细胞特异性抗原.同样,
将GFP转基因雄性小鼠MSC移植入全肝损伤的雌
性小鼠体内.3周后经病理及免疫组化证实MSC可
在体内分化为表达ALB的肝细胞【】21.基于上述实验
研究,KharazihaP等I13]将MSC移植于8例肝硬化患
者体内进行临床实验.证实其可能在体内分化为肝
细胞或类肝样细胞,明显改善患者临床症状体征及
肝功能分期.目前MSC临床应用已处于前期研
究.
2.3MSC可能的分化机制关于分化机制,存在多
种学说,是目前争论的焦点.一些学者[41赞同转分化
学说,即在周围环境的诱导下直接转变为另一类型
的细胞.体现了细胞基因对周围环境的可塑性.另一
些学者【l5J则认为MSC主要通过细胞融合产生肝细
胞或类肝样细胞.即MSC移植后与宿主细胞融合之
后再分化.此外还有不少学者提出了旁观者效应和
区分化学说.
3MSC与部分肝移植术后移植肝再生的相关性
在部分肝移植术中,尤其在活体肝移植中.为了
确保供体的安全性,时常会面临供肝与受体间体积
质量的不匹配,当供肝与受体的质量比(grafttore.
cipientweightratio,GRWR)低于0.8%时,容易发生
小体积综合征口61.ZhongZ等?经实验研究发现.大
鼠小体积部分肝移植术后.肝脏再生障碍是最终导
致移植物失功的关键原因.因此研究如何促进移植
肝再生的意义重大,部分肝移植术后移植肝再生是
一
个特殊而复杂的细胞增殖过程.其有关机理尚未
完全明确
随着对MSC各项研究的迅速发展,对于其促
进肝再生的证据确凿,不仅具有参与肝再生的潜
能【t8-201.同时还可作为基质细胞调控肝脏的再生『2l一
.这就为研究MSC促进部分肝移植术后移植肝
再生奠定了理论基础,其可能的机制为:?在肝内
经诱导分化为类肝样细胞或肝细胞直接促进移植
肝再生;?作为基质细胞调控移植肝再生的信号
传导途径,并通过旁分泌功能来改善组织增生的
微环境.
无论是部分肝移植抑或整个肝脏移植,都不可
避免地会产生肝组织缺血再灌注损伤,它是影响肝
移植后功能存活的一个重要因素.由于其免疫学特
性,MSC能有效地抑制成熟T细胞,可降低损伤组
织的炎症反应,启动组织修复;同时MSC还能高度
表达肝细胞生长因子,阻止肝衰竭的发生,并且促进
肝细胞的再生.明显改善肝功能,降低肝组织因缺血
再灌注引起的损伤.Yu等]将MSC经门静脉移植
到移植肝中,研究发现MSC可明显降低移植肝因缺
血再灌注引起的损伤,改善肝功能,提高大鼠肝移植
后的存活率.
移植肝除遭受缺血再灌注损伤外.还不可避免
地遭受受体的免疫排斥损伤.近年来随着MSC的免
疫调节作用及其在移植学领域的应用,研究发现肝
移植联合供者MSC移植可诱导受者特异性免疫耐
受,使异体肝得以长期存活,可能是替代肝移植后免
疫抑制治疗的新方法.MSC与肝组织共同移植时,
可调节宿主对移植物的免疫反应,移植供者来源的
MSC还可使急性移植物抗宿主病的时间推迟,并延
长受者的生存时间[241.王健伟等[253将MSC输注于行
豚鼠.大鼠原位肝移植模型中,发现受体超急性排斥
反应发生较迟.供肝的超急性排斥反应免疫病理损
害程度较轻.其作用机制可能是其干扰了受体体液
免疫系统,且抑制了受体天然免疫球蛋白及受体滴
度的恢复.
以上的研究无论是从促进再生的角度,还是从
启动组织修复抑或是诱导免疫耐受的角度,都在理
论上表明部分肝移植联合MSC移植具有促进受者
肝脏功能性再生的可行性
4结语与展望
目前,肝移植是各类终末期肝病的确定性治疗
手段,但因供体缺乏,排斥反应及价格昂贵等缺点
受到限制.部分肝移植术在某种程度上扩大了供
肝池,然而因供受间肝体积质量的不匹配所导致
的小体积综合征制约了其广泛开展.近年来随着
MSC分化潜能,诱导免疫耐受和在肝脏疾病中应
用的深入研究.以及其具有来源广泛,扩增能力强
及低免疫源性等优点,无论在基础研究还是初步
临床应用中均显示出巨大的科研和临床价值.部
分肝移植联合MSC移植有望拓宽肝移植的发展空
间.可能为其发展带来新的契机.为广大肝病患者
带来新的希望
-
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第22卷肝胆胰外科杂志第4期
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