免疫抑制剂肾病中的应用

null免疫抑制剂在肾脏病的应用 免疫抑制剂在肾脏病的应用 浙江大学第一医院肾脏病中心 李夏玉 林维勤 免疫细胞种类及其功能 免疫细胞种类及其功能T细胞：分为辅助性T细胞和细胞毒T细胞 B细胞：可分为浆细胞，产生抗体，提呈 抗原给辅助性T细胞 NK细胞：自然杀伤细胞(natural killer cell)为免疫效应细胞，杀伤不能表达自我蛋白的细胞 巨噬细胞：介导非特异性炎症，在T细胞释放的细胞因子激活下，破坏组织，提呈抗原给T辅助细胞 树突状细胞：特异抗原提呈细胞，捕捉和提呈抗原能力强 非造血细胞，但具有免疫功能，如内皮细胞，肾小管上皮细胞等 免疫反应过程 免疫反应过程 免疫性肾小球疾病的发病机制 免疫性肾小球疾病的发病机制 Ⅰ 抗体介导的，免疫球蛋白沉积 原位形成的免疫复合物沉积 内源性抗原(如：抗肾小球基底膜病) 外源性抗原(如药物-半抗原结合和其他植入抗原) 循环免疫复合物沉积 内源性抗原(如：系统性红斑狼疮) 外源性抗原(如：混合性冷球蛋白血症) Ⅱ 细胞介导的肾病，细胞浸润，无免疫复合物沉积 例如：无免疫复合物沉积，快速进展性肾小球肾炎 韦格纳肉芽肿 Ⅲ 免疫细胞因子介导，无细胞浸润或免疫复合物沉积 如：微小病变，局灶节段肾小球硬化 免疫复合物在肾小球的形成 免疫复合物在肾小球的形成 免疫复合物沉积部位 免疫复合物沉积部位1. 沉积在内皮下和系膜区，释放化学趋化因子，上调细胞粘附分子 → 吸引白细胞 → 急性炎症，渗出改变，如感染后肾小球肾炎，Ⅳ型狼疮 2. 沉积在系膜区，因有一层内皮把免疫复合物与血循环分隔开来，故只有系膜区改变。典型表现为系膜细胞增殖和基质扩张，如IgA肾病，Ⅱ型和Ⅲ型狼疮性肾炎 3. 沉积在上皮下，由于毛细血管壁产生的介质被滤入球囊，因此只有通过C5b ~ 9介导对小球上皮细胞的损伤，如膜性肾病，V型狼疮性肾炎 补 体 激 活 补 体 激 活 经典途径 抗原/抗体复合物凝集素途径 甘露聚糖结合蛋白替代途径 激活表面C3激活C4C1C2+ 放大环C3b共价结合形成膜攻击复合物C5b-C6-C7-C8-C9细胞激活/溶解受体B P DC5a 补 体 生 物 学 作 用 补 体 生 物 学 作 用补体系统由20多种蛋白组成，生物学作用有 1. 调理和吞噬，C3b与靶标共价结合 2. 引起炎症，产生过敏毒素(C3a、C5a)，化学趋化剂(C5a) 3. 膜攻击复合物(MAC=C5b~9复合物)插入病原体，但也损伤旁观细胞 4. 增加免疫反应 5. 清除免疫复合物 6. 清除凋亡细胞 引起免疫性肾小球疾病损伤的细胞及其他介质引起免疫性肾小球疾病损伤的细胞及其他介质中性粒细胞、血小板、巨噬细胞、系膜细胞、足细胞 蛋白酶、氧化酶 生长因子、细胞因子 内皮素、一氧化氮 花生四烯酸 凝血和血栓形成免疫性肾小球疾病的治疗策略免疫性肾小球疾病的治疗策略1. 抑制免疫细胞增殖，细胞因子和抗体产生 2. 抑制补体激活 3. 抗凝、促纤溶、抗氧化 常用免疫抑制剂分类 常用免疫抑制剂分类皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等 烷化（抑制细胞分裂）剂：环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸氮芥 嘌呤抑制剂 非选择性细药物：硫唑嘌呤 淋巴细胞选择性：骁悉 嘧啶抑制剂：来氟米特 钙调磷酸酶抑制剂：环孢素(CsA)、FK506 中药：火把花根片、雷公藤制剂 其它新型免疫抑制剂 其它新型免疫抑制剂特异性地抑制由细胞因子促使的细胞增生(雷帕霉素) 特异性地抑制单核细胞和巨噬细胞FcrR3的表达(药脱氧精胍菌素)  选择性抗增殖药物（Mizoribine，Deoxyspergualin）  多克隆抗淋巴细胞血清（ALG,抗胸腺球蛋白）  单克隆抗体（anti-CD3, anti-LFA, anti-ICAM, anti-IL2受体）  融合蛋白质（CTLA4 Ig, IL2 toxin）  正在试验的药物（FTY720等）  免疫抑制剂作用于T淋巴细胞不同细胞周期 免疫抑制剂作用于T淋巴细胞不同细胞周期 抗原激活细胞因子 (IL-2)合成IL-2反应DNA合成有丝分裂环磷酰胺硫唑嘌呤 骁悉雷帕霉素环孢素 FK506 类固醇类固醇APCG0IL-2RG0G2/MG1/0G1S 免疫抑制剂作用机制 免疫抑制剂作用机制烷化剂 体细胞 MMF 选择性 B淋巴细胞 DNA和RNA T淋巴细胞 从头合成 FK506 CsA 来氟米特 免疫抑制剂用药原则 免疫抑制剂用药原则1. 根据组织病理学改变用药 2. 根据病期用药(诱导与维持) 3. 序贯性用药与多点用药 4. 根据分子发病机制用药 皮质激素作用机制 皮质激素作用机制类固醇 + 类固醇受体TNF或其他细胞因子 + TNF受体或其他细胞因子受体与IKB起动子结合↑ IKB激酶活性IKB + NF-KBp50/p65↑ IKB产生IKB降解↓ NF-KB↑ NF-KB↑炎症因子mRNA细胞核释放细胞外↑炎症因子防止NF-KB释放进入细胞核 糖皮质激素的作用 糖皮质激素的作用 抑制免疫和抑制非特异炎症 抑制免疫作用表现： ⑴使血循环内T淋巴细胞和单核巨噬细胞减少 ⑵使淋巴单核细胞功能降低 ⑶通过对T抑制细胞和T辅助细胞的调节，影响B细胞的抗体生成 ⑷降低血补体水平和活性 ⑸抑制白细胞趋向作用 糖皮质激素的作用 糖皮质激素的作用 抑制非特殊性炎症作用表现： ⑴抑制白细胞、单核巨噬细胞在炎症区浸润 ⑵减低血管壁通透性和渗出 ⑶可抑制炎症介质合成和释放，如组胺、5-羟色胺等合成和释放 ⑷抑制炎症晚期的毛细血管增生，以及成纤维细胞增生，抑制胶原组织和疤痕组织形成 有关糖皮质激素几个问题 有关糖皮质激素几个问题作用机制与剂量关系 抗炎作用比较 药代动力学－半衰期 HPA轴的抑制 用药的基本原则 药物及剂型的选择 给药频度的选择 用药原则 中长程疗法 反跳与停药 适应症 绝对禁忌症 相对禁忌症 长期使用的毒副作用 作用机制与剂量关系 作用机制与剂量关系较大剂量 抑制B细胞产生抗体、促进抗体的分解代谢、抑制抗原-抗体反应  能使高亲和力受体介导的抗炎作用减弱，但通过低亲和力受体介导起强大的抗炎效应。 较小剂量 抑制磷脂酶A2及花生四烯酸代谢，直接抑制磷脂酶mRNA的合成、抑制磷脂酶活性、减轻炎症反应 皮质激素抗炎作用比较 皮质激素抗炎作用比较 激 素 等效抗炎剂量 抗炎强度 受体亲和率 无氟激素 氢化可的松 20 1 100 强的松 5 4 5 强的松龙 5 4 220 甲泼尼龙 4 5 1190 含氟激素 去炎松 4 5 190 地塞米松 0.75 25 540 药代动力学－半衰期 药代动力学－半衰期GCS 血浆半衰期(分钟) 生物半衰期(小时) 氢化可的松 90 8-12 强的松 60 12-36 强的松龙 200 12-36 甲泼尼龙 180 12-36 去炎松 300 24-48 倍他米松 100-300 36-54 地塞米松 100-300 36-54 HPA轴的抑制 HPA轴的抑制GCS HPA抑制强度 HPA抑制时间(天) 氢化可的松 1 1.25-1.50 强的松 4 1.25-1.50 强的松龙 4 1.25-1.50 甲泼尼龙 5 1.25-1.50 去炎松 5 2.25 倍他米松 50 3.25 地塞米松 50 2.75 激素治疗的基本原则 激素治疗的基本原则GCS：当其他治疗无反应时使用 GCS：应选用生物半衰期短的制剂 GCS：应使用钠潴留作用最小的制剂 GCS：应使用HPA轴抑制作用最小的制剂 GCS：应使用最小有效剂量和最短的可能治疗时间 激素使用的基本原则 激素使用的基本原则紧急治疗 3原则： 不要太晚使用 不要太低(剂量) 不要太长(时限) 短期治疗 炎症加重时 治疗时限(<10天)：可以突然停药，不需减撤药 最佳使用剂量1mg/kg/d 1天一次早晨时使用 如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗 激素使用的基本原则 激素使用的基本原则长期治疗 选用生物半衰期短的GCS 选择能1天1次使用的激素 选择可以转换成ADT疗法的激素 剂量递减原则：10%/10天 药物及剂型的选择 药物及剂型的选择口服糖皮质激素：泼尼松、泼尼松龙、阿赛松、可的松、氢化可的松、地塞米松 静脉糖皮质激素：甲基泼尼松龙琥珀酸钠、氢化可的松钠、地塞米松水剂 null 激素给药频度的选择 激素给药频度的选择清晨1次给药法：模拟激素正常生理分泌的生物节律 一日分3次给药法：治疗效果好，对下丘脑—垂体—肾上腺轴的抑制作用明显，易掩盖感染 隔日给药法：减少下丘脑—垂体—肾上腺轴的抑制 激素用药原则 激素用药原则激素治疗成功的关键 剂量足 1mg/kg/d，一般<80mg/d，8~12周 减药慢 每1周减去原剂量的5~10% 维持长 10~15mg/d，1~2年，终身？ 激素中长程疗法 激素中长程疗法首剂量：泼尼松成人1mg/kg/d，儿童2mg/kg/d 正常有效减量：每周减原剂量的10%为宜，激素减至半剂量（成人0.5mg/kg.d，小儿为1mg./kg/d），暂作维持治疗，或改为两日药量隔日清晨顿服，或视病情缓慢酌减 以最低有效量作为维持量，一般5—15mg隔日顿服, 维持6—12个月为宜 激素反跳与停药 激素反跳与停药激素反跳：恢复到有效最低量，以后减量间隔时间要长，减量要少 复发：重复诱导剂量 激素无效、抵抗：应迅速减量，以便短期停用 激素有效减药：诱导治疗达6-8周且尿蛋白转阴后2周 激素停药注意：超过生理剂量2周以上禁忌停药 激素适应症 激素适应症 凡大量蛋白尿或非大量蛋白尿（但病理提示有明显免疫炎症表现），又无激素使用禁忌症的肾炎患者均适合使用 绝对禁忌症 绝对禁忌症 既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应 全身性霉菌感染 激素相对禁忌症 激素相对禁忌症皮质醇增多症 不能控制的细菌、真菌等感染性疾病 活动性溃疡 新近胃肠吻合术后 骨质疏松 中等度以上糖尿病 严重的高血压 肾功能不全 妊娠初期（14周以内） 激素长期治疗副作用 激素长期治疗副作用Cushing's： <8mg/d时偶见 形态学疾患 糖尿病 如有此病：导致内分泌失调 高血压 罕见 高血脂 罕见 骨质疏松症 <8mg/d时少见 水/钠潴留 合成GCS无此作用 男性化 8mg/d时罕见 严重CNS疾患少见， 除非是有潜质者 激素长期治疗副作用 激素长期治疗副作用消化道疾患 比NSAID少 细菌感染 迟发性 病毒感染加重 肾上腺分泌不足 连续治疗时易发：最好采用 ADT疗法 生长延缓 ADT使用时少有 骨质疏松 16mg/天时可能发生 白内障 治疗时间延长时 动脉硬化 有争论性 激素的其它毒副作用 激素的其它毒副作用诱发和加重感染 水、电解质紊乱 类固醇性溃疡 肌病或肌痛 促发高凝 CTX的作用和适应症 CTX的作用和适应症 作用特点：双功能烷化剂，作用于免疫系统的定向干细胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反应，主要杀伤B细胞，抑制T细胞，作用缓慢持久 适应症：激素依赖型、激素无效型及频繁复发的肾病综合症，也用于难治性肾炎 CTX的使用方法 CTX的使用方法 2—3mg/kg/日分两次口服 200 mg 滴注隔日 冲击治疗：0.5—0.75/m2体表面积，每月1—2次 改良冲击：8—12mg/kg/日×2天，每2周重复一次 总量150mg/kg 毒副作用 毒副作用胃肠反应 出血性膀胱炎 肝损害 骨髓抑制 感染 严重脱发 性腺抑制（尤其男性） 致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病等 苯丁酸氮芥 苯丁酸氮芥 作用特点：直接破坏DNA链，影响DNA的合成 适应症：难治性肾病 用法：0.2mg/kg/d，分2次服用，累积总剂量 < 10mg/kg 毒副作用：骨髓抑制、感染、远期致癌等 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤作用特点： 抗细胞代谢药，通过抑制鸟嘌呤核甘酸的合成，导致DNA合成障碍，从而抑制T淋细胞 适应症：肾病综合症，但疗效久佳 用法：50—100mg/d 毒副作用：肝损害、骨髓抑制、胃肠反应等 CsA的作用特点 CsA的作用特点 为11 个氨基酸环状多肽，是一种选择性作用于T淋巴细胞的强效免疫抑制剂 ⑴作用于细胞免疫，有效抑制T细胞激活，通过抑制T辅助淋巴细胞产生白介素2及其他细胞因子 ⑵增强肾小球基膜电荷屏障，抑制多形核粒细胞介导的抗肾小球基膜损害，并通过影响肾血流动力学，减少蛋白尿漏出 ⑶减少免疫球蛋白及补体沉积 CsA的使用 CsA的使用适应症：难治性肾病综合症，激素无效、抵抗、依赖或对CTX有禁忌症者 用法：3—6mg/kg/d分2次服用，起效在1—2周 3个月后缓慢减药（无效应停药），每月减去原剂量的25%， 最小维持剂量（1—2mg/kg/d）维持6—12个月 服药期间应监测血浓度，其谷值维持在100—200ng/mL CsA的使用注意 CsA的使用注意毒副作用：肝、肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛、齿龈增生、感染、震颤、肿瘤等 注意：若Scr比用药前高30%，则应减药至2—3mg/kg/d，1个月内Scr未恢复，应考虑停药 对于明确有肾功能不全、高血压和/或肾活检提示已有明显小管间质病变者慎用此药 FK506的作用特点 FK506的作用特点 通过与其各自的免疫亲合素（如环啡啉和FKBP）的结合并且抑制钙神经蛋白的磷酸化作用而阻断导致T细胞活化信号传导通路，籍此抑制IL—2和其它早期T细胞活化基因转录, 其免疫力抑制作用强于CsA 10—100倍 FK506的使用和毒副作用 FK506的使用和毒副作用适应症：难治性肾病综合症有较好前景，但目前尚无大样本临床报道 推荐剂量： 0.05—0.15mg/kg/d 毒副作用：肾毒性、神经毒性、糖代谢紊乱、胃肠紊乱和高血压等 MMF的作用特点 MMF的作用特点 通过抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成来阻断DNA和RNA合成，进而抑制细胞生长 1.主要作用于活化状态的淋巴细胞（高选择性对增生活跃的其他细胞如肝细胞、骨髓的生长无影响）能抑制细胞毒性T细胞的产生，直接抑制B细胞产生抗体 2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成，减少免疫部位的白细胞聚集 3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生长，对血管炎性病变更有治疗作用 MMF的适应症 MMF的适应症 难治性肾病综合症，激素及CTX无效者或有CTX、CSA等使用禁忌（肝肾功能不全） 血尿明显或伴血管炎表现者更适宜选用 优点是肝肾毒性小，已有肝肾功能损害者也可以使用， MMF的用法和副作用 MMF的用法和副作用 用法：为1—2g/日，分2次口服，1-2个月起效，3-6个月逐渐减量（3个月无效停药），维持6-12个月 毒副作用：胃肠道反应，白细胞减少、脱发、疱疹性口炎、胰腺炎等 雷公藤制剂的作用及适应症 雷公藤制剂的作用及适应症作用于免疫抑制的多个环节： 诱导T淋巴细胞的凋亡 抑制淋巴细胞IL-2的产生及效应 抑制细胞的增殖 抑制核细胞因子NFkB的活力，抑制VEGF，抑制粘附因子等 适应症：以蛋白尿或血尿为主要表现的各种原发性性肾小球肾炎均适宜使用 a q 雷公藤制剂的用法和副作用 雷公藤制剂的用法和副作用常用制剂：雷公藤、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片 用法：雷公藤多甙片剂量10—20mg，每日3次口服，（有人主张双倍剂量可增加疗效），3个月后逐步减量，疗程6—12个月 毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减少、脱发、性腺抑制（尤其女性月经）等 火把花根片的作用特点 火把花根片的作用特点 具有良好的抗炎作用，能抑制炎症时毛细血管等通透性的增高，减少渗出，抑制增生，并能抑制网状内皮系统吞噬作用，抑制特异抗体生成，对迟发型超敏反应的抑制作用强 火把花根片的用法和副作用 火把花根片的用法和副作用适应症：各种原发性肾小球肾炎 用法：4—6片，每日3次口服，3个月后逐步减量，疗程6—12个月 毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减少、妇女停经等 来氟米特的作用与适应症来氟米特的作用与适应症作用：抑制嘧啶从头合成，作用与细胞周期G1期中期 抑制洛酸激酶的活性—抑制NFkB的激活 适应症：难治性肾病综合症，慢性肾炎 用法：负荷剂量：50mg qd x3d 减量期：40mg x7d 维持量：20-30mg qd 完全缓解后： 10-20mgqd x 6m 其它新型免疫抑制剂 其它新型免疫抑制剂特异性地抑制由细胞因子促使的细胞增生(雷帕霉素) 特异性地抑制单核细胞和巨噬细胞FcrR3的表达(药脱氧精胍菌素)  选择性抗增殖药物（Mizoribine，Deoxyspergualin）  多克隆抗淋巴细胞血清（ALG,抗胸腺球蛋白）  单克隆抗体（anti-CD3, anti-LFA, anti-ICAM, anti-IL2受体）  融合蛋白质（CTLA4 Ig, IL2 toxin）  正在试验的药物（FTY720等）