全球疼痛治疗进展与奥施康1

null全球疼痛治疗进展与奥施康定的作用 全球疼痛治疗进展与奥施康定的作用 Marco Ermini 博士 萌蒂制药，巴塞尔，瑞士2004年“疼痛在日本”调查显示2004年“疼痛在日本”调查显示1.估计全日本13.4%的人口受到慢性疼痛的困扰（1700万人） 2.慢性疼痛患者中有58％的人一直备受疼痛折磨。 3.50％的慢性疼痛患者对自己的疼痛并不了解。 4. 大多数患者都由全科医生治疗其疼痛，而非疼痛专家。 2004年“疼痛在日本”调查显示2004年“疼痛在日本”调查显示5. 疼痛本身并未充分地得以控制（77％）。 6. 对医生的满意度较高（88％）。 7. 在日本非甾体抗炎药是治疗疼痛最常用的药物。 8.在欧洲，弱阿片类药物也用于慢性疼痛的治疗，但在日本却不是2004年“疼痛在日本”调查结论2004年“疼痛在日本”调查结论在日本进行了一项广泛的关于疼痛患者的调查 结果显示： 估计全日本有1700万人有慢性痛，尽管有88％的患者对医生较满意，但只有23％的人对疼痛的缓解满意。 全国上下对疼痛都缺乏一个医学上的一致意见:疼痛是可治的。 医生中也缺乏一致意见:疼痛必须得到治疗世界卫生组织的三阶梯止痛原则 世界卫生组织的三阶梯止痛原则 “弱阿片”“强阿片”使用阿片类止痛剂治疗疼痛的最新趋势使用阿片类止痛剂治疗疼痛的最新趋势 －1，3阶梯都有更宽的计量范围 －可从WHO第2阶梯开始使用强阿片类药 －可用于慢性非癌痛的治疗 －可用于神经病理性疼痛的治疗 －阿片轮替WHO3阶梯原则第二阶梯对非甾体类抗炎药与阿片类药物的比较WHO3阶梯原则第二阶梯对非甾体类抗炎药与阿片类药物的比较WHO推荐：如果非甾体类抗炎药不够有效，可加例如可待因，双氢可待因，右旋丙氧芬在内的“弱阿片类药物”，或是使用非甾体类抗炎药加弱阿片的复方药。 使用复方药带来的问题：大剂量会造成非甾体类抗炎药的副作用过强，带来诸如恶心，胃炎和血小板功能障碍等不良反应。例如复方剂同APAP或ASA合用时日用量超过4－5g（Lema，1998）时，上述情况就有可能发生。 并且，就算是小计量用药，患者也会出现具有临床意义的不耐受现象，尤其是在血小板功能障碍和消化道损伤两方面。 使用非甾体类抗炎药的患者若换用其它替代药物，这些药物的危险性较大：只有阿片在滴定剂量可以达到止痛功效。 2阶梯时两种新的阿片类替代药为曲马多（有封顶效应）和羟考酮（无封顶效应）奥施康定：2，3阶梯理想的阿片类药物 慢性疼痛的止痛治疗 基础：WHO止痛3阶梯 奥施康定：2，3阶梯理想的阿片类药物 慢性疼痛的止痛治疗 基础：WHO止痛3阶梯 第3步 强阿片 羟考酮 （＋/－）非阿片 吗啡 （＋/－）佐剂 氢化吗啡 第2步 弱阿片 WHO1996 现在 （＋/－）阿片 可待因 羟考酮 （＋/－）佐剂 双氢可待因 曲马多 （＋/－）佐剂 第1步 非阿片 扑热息痛 非甾体抗炎药 WHO癌痛治疗3阶梯原则，1996（第2版） WHO 3阶梯止痛原则改编版也适用于非癌痛治疗羟考酮――奥施康定®用于疼痛治疗羟考酮――奥施康定®用于疼痛治疗 强阿片类药物口服制剂的全新治疗理念 对于很大剂量与疼痛强度范围内都有效 对多种不同病因造成的疼痛都有效，包括癌痛与非癌痛 对刺激性疼痛(nociceptive)和神经病理性疼痛(neuropathic)都可用 民众对它没有象吗啡那样的误解和担忧奥施康定的使用量，按种类划分－总处方量和百分比 美国 MAT2002年9月 2001年10月到2002年9月 奥施康定的使用量，按种类划分－总处方量和百分比 美国 MAT2002年9月 2001年10月到2002年9月 奥施康定的使用量 按种类划分 德国奥施康定的使用量 按种类划分 德国奥施康定®片剂奥施康定®片剂奥施康定®是一种缓释的盐酸羟考酮片剂，其口服的间隔时间可长达12小时，可用于那些需要长期使用（超过数天）阿片类药物的中重度疼痛 单片剂量从5mg到160mg均有售：5，10，20，40，80和160mg（并非所有国家） 由美国普度制药LP开发，斯坦福德，康涅狄格州，美国；该公司是普度萌蒂制药Napp集团的成员，奥施康定®于1995年在美国注册上市 迄今奥施康定®已在全球范围内超过40个国家注册上市为什么要选择羟考酮？为什么要选择羟考酮？ 更高的口服生物利用度vs例如吗啡 较短的清除半衰期vs例如美沙酮 24－36小时的稳定态 纯阿片受体激动剂 止痛封顶效应 持续给药时药物无积累 代谢物无已知的具有临床意义的活性相对药理学强度相对药理学强度阿片 给药途径 等止痛剂量（mg） 吗啡 口服 60 羟考酮 口服 30为什么要选择奥施康定®片为什么要选择奥施康定®片大面积患者人群中持续的，可预期的药理动力学特性 起效快，易滴定 两天内达到稳定的疼痛控制效果 若疼痛继续进展，可增加剂量，因为奥施康定®无剂量封顶效应 有效性不因年龄，性别，种族或疾病状态而有差异 对于青年老年患者，副作用无差异CONTINUS®控释系统 CONTINUS®控释系统 1）胃酸溶解药片表面 2）在小肠内，更高亲脂性的醇类被溶解并释放出纤维素成分 3）纤维素水合物与胃肠液充分接触 4）活性成分扩散出来并通过小肠吸收入血奥施康定®vs即释羟考酮 稳定态奥施康定®vs即释羟考酮 稳定态血浆浓度－时间作图血浆浓度－时间作图与美施康定不同的是：奥施康定®的吸收是双时相的与美施康定不同的是：奥施康定®的吸收是双时相的 两个独立的吸收半衰期 T1/2a 起始相（次要） 0.6h 第二相（主要） 6.2h羟考酮/羟吗啡酮 时间/血浆浓度和有效性羟考酮/羟吗啡酮 时间/血浆浓度和有效性奥施康定® 的其它药理学特性奥施康定® 的其它药理学特性事物对其生物利用度无影响 老年患者的血浆药物水平要高15％ 副作用无年龄差异 与吗啡相比，幻觉的发生率要低得多 与吗啡相比，在等作用强度时，造成的搔痒要轻得多奥施康定®的临床实验奥施康定®的临床实验自1987年以来，有超过180个关于奥施康定®的临床实验在下列国家进行或正在进行： 美国，加拿大 英国，德国，奥地利，瑞典，瑞士，荷兰 日本，中国，韩国 澳大利亚 阿根廷，墨西哥，秘鲁 菲律宾奥施康定®的临床实验 在不同病因造成的疼痛中进行的研究都证明了奥施康定®的有效性奥施康定®的临床实验 在不同病因造成的疼痛中进行的研究都证明了奥施康定®的有效性癌症 骨关节炎和类风湿关节炎（OA/RA） 背部疼痛，治疗后神经痛（PHN） 疼痛性糖尿病神经病变（PDN） 围手术期及手术后疼痛 其它（头痛，多发性硬化症，阿片轮替）奥施康定®的临床实验奥施康定®的临床实验 对特殊患者人群 儿科 老年患者 肝肾功能受损者癌痛癌痛奥施康定®在癌痛治疗中的平均日用量奥施康定®在癌痛治疗中的平均日用量奥施康定®5mg片剂：日本的一项实验 (W. Koizumi 等 2001)奥施康定®5mg片剂：日本的一项实验 (W. Koizumi 等 2001)(ng/mL)(CAT)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Oxycodone plasma concentration (n=22)CAT (n=20)(hrs)奥施康定®－减轻疼痛 在拉丁美洲的情况奥施康定®－减轻疼痛 在拉丁美洲的情况癌症患者 墨西哥N=80 秘鲁N=40 方法：开放标识 3周观察 补救 吗啡15和30mg 需要时口服最大效能最大效能疼痛程度睡眠质量夜间觉醒次数 治疗的可接受度羟考酮控释剂vs羟考酮即释剂 对于慢性癌痛的治疗 WCV Parris et al 1998羟考酮控释剂vs羟考酮即释剂 对于慢性癌痛的治疗 WCV Parris et al 1998多通道，随机，双盲，平行分组研究 111名癌痛患者 6－12片阿片/非阿片复方剂作为实验前用药 每12小时服用30mg控释羟考酮或每6小时服用15mg即释羟考酮，持续5天 两组疼痛都得到了控制（基线水平上） 5天后两组疼痛都得到了控制，控释组和即释组分别为1.4±0.1和1.1±0.1（0－3CAT） 控释和即释没有显著差别，但前者具有每天只服药两次的优势null癌痛患者接受不同日剂量控释羟考酮治疗12周末 患者分布百分数（N=86）奥施康定®用于癌痛治疗 引用 奥施康定®用于癌痛治疗 引用 Maddocks et al(1996)：当患者服用吗啡产生谵妄时，控释羟考酮作为二线阿片类药物缓解疼痛不会产生重叠的神经毒性 Citron et al(1998): 3个月的时间内，有84％的患者需要至少一次增加或减少控释羟考酮剂量 半数的患者每天都需要即释羟考酮治疗突发疼痛 即释羟考酮剂量的中值是1.4 Heiskanen et al（2000） 控释羟考酮与控释吗啡的止痛率相似奥施康定®在混合人群(癌痛和非癌痛患者)中的研究奥施康定®在混合人群(癌痛和非癌痛患者)中的研究大量的上市后监控研究在各国正在进行着，包括癌痛和非癌痛患者 例如 德国 英国 美国 韩国 菲律宾 中国持续释放（SR）羟考酮治疗慢性疼痛 Frank&Radbruch 2002持续释放（SR）羟考酮治疗慢性疼痛 Frank&Radbruch 2002研究 上市后研究 慢性癌痛和非癌痛的成年患者 3667/4196名患者参与实验，评估其最大效能和安全性 最初3－4周从基线开始进行疼痛监控，6月以后进行长期监控疼痛的病因（n=3667）疼痛的病因（n=3667）null平均疼痛强度null整体最大效能/患者耐受率 6个月随访 （肌肉－骨骼疼痛）null生活质量参数 副作用（N＝4196） Frank&Radbruth2002副作用（N＝4196） Frank&Radbruth2002持续释放（SR）羟考酮治疗慢性疼痛 Frank&Radbruch 2002持续释放（SR）羟考酮治疗慢性疼痛 Frank&Radbruch 2002 结论： 平均每日41/48mg用量即可很好地缓解疼痛，无论是作为短期还是长期治疗。 疼痛的缓解伴随着生活质量参数的显著提高 口服持续释放（SR）羟考酮（奥施康定®）对于慢性疼痛的治疗不但有效，而且耐受良好非癌痛非癌痛非癌痛治疗的每日用量非癌痛治疗的每日用量奥施康定®治疗非癌痛的研究奥施康定®治疗非癌痛的研究骨关节炎和类风湿关节炎（OA/RA） 背部疼痛 治疗后神经痛（PHN） 疼痛性糖尿病神经病变（PDN） 围手术期及手术后疼痛 其它（头痛，多发性硬化症，阿片轮替）神经病理性疼痛 分类 神经病理性疼痛 分类 病因 糖尿病，带状疱疹，肿瘤等 机制 触摸导致异常性疼痛，由于A－beta纤维恢复了中枢神经系统的敏感性 C纤维的机械敏感性 交感神经兴奋过度奥施康定®用于治疗神经病理性疼痛奥施康定®用于治疗神经病理性疼痛 研究包括： 治疗后神经痛（PHN）：Watson et al 1998 疼痛性糖尿病神经病变（PDN）: Watson et al 1998治疗神经病理性疼痛研究所需数目比较 Watson et al 1998 DN＝糖尿病神经病变 PHN＝疱疹后神经痛治疗神经病理性疼痛研究所需数目比较 Watson et al 1998 DN＝糖尿病神经病变 PHN＝疱疹后神经痛阿片轮替阿片轮替原因 患者对于不同阿片药物的不同反应（副作用，效能） 理论 阿片活性代谢物的改变 －遗传可变性 －伴随的医学情况 阿片受体 遗传差别 受体亚型的密度改变nullWHO“杂合”阶梯